IS SN 0 10 3-33 95 Artigo Original
Efeito a curto prazo do losartan comparado ao enalapril na função ventricular esquerda e na capacidade física de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave oligo ou assintomáticos.
Effect in short term of losartan compared with the enalapril in the left ventricular function and the physical capacity of patients with asymptomatic or minimally symptomatic chronic severe aortic regurgitation
Symone Damasceno COSTA1, Orlando CAMPOS F°2, Valdir A MOISÉS3, Antônio CC CARVALHO4,
Zilda MENEGHELLO5, Antônio S TEBEXRENE6.
RESUMO
Objetivo: analisar o efeito a curto prazo do losartan comparado ao enalapril sobre a função ventricular esquerda em pacientes
com insuficiência valvar aórtica crônica grave, oligo ou assintomáticos, testar a segurança do losartan nessas condições e estudar o impacto destas drogas sobre a capacidade física. Métodos: Dez pacientes com insuficiência valvar aórtica(IAo) crônica grave e com função ventricular esquerda preservada (fração de ejeção > 0,55), foram estudados de forma prospectiva em um estudo de intervenção medicamentosa cross-over, comparando-se duas drogas: losartan e o enalapril, através de avaliação clínico-laboratorial, ecocardiograma de repouso e teste cardiopulmonar em três momentos diferentes: sem medicação, em uso de losartan, em uso de enalapril. Resultados: Foram estudados 7 (70%) homens e 3 (30%) mulheres, com idade entre 15 e 41 anos (média de 26 anos). A dose média diária de enalapril foi de 38mg com tempo médio de 3,9 meses e a de losartan foi de 90mg com tempo médio de três meses. Não houve efeitos adversos graves. Todas as variáveis ecocardiográficas estruturais e funcionais analisadas mantiveram-se inalteradas, sem diferenças estatisticamente significantes nas três fases do estudo. A capacidade física permaneceu estável com ambas as drogas. Todas as demais variáveis ergoespirométricas também se mantiveram estáveis durante o estudo, sem diferenças estatísticas entre as diversas fases do protocolo. Conclusões: Ambas as drogas foram bem toleradas nas doses utilizadas. O losartan pode ser uma alternativa válida e segura para pacientes com IAo grave, oligo ou assintomáticos, com indicação para uso de vasodilatadores.
Descritores: Losartan; Enalapril; Inibidores de enzima conversora da angiotensina; Função ventricular esquerda; Insuficiência
da valva aórtica.
SUMMARY
Objectives: to analyze the effect in short term of losartan compared with the enalapril on the left ventricular function in patients with chronic severe aortic regurgitation, asymptomatic or minimally symptomatic, to test the security of losartan in these conditions and to study the impact of these drugs on the physical capacity. Methods: Ten patients with serious chronic aortic regurgitation and preserved function VE (ejection fraction > 0,55), were prospectively evaluated in a cross-over study, comparing two drugs: losartan and the enalapril, through clinical-laboratorial evaluation, ecocardiograma of rest and cardiopulmonary exercise test in three different moments: without medication, in use of losartan and in use of enalapril. Results: 7 (70%) men and 3 (30%) women had been studied, with age between 15 and 41 years (average of 26 years). The daily average dose of enalapril was of 38mg with average time of 3,9 months and of losartan it was of 90mg with average time of three months. It did not have serious adverse effect. All analyzed the structural and functional echocardiographic variables had been remained unchanged, without statistical significant differences in the three phases of the study. The physical capacity remained steady with both the drugs. All spiroergometric variables remained stable during the study, without statistical differences between the diverse phases of the protocol. Conclusions: Both the drugs well had been tolerated in the used doses. Losartan can be a valid alternative and insurance for patients with serious IAo, oligo or asymptomatic, with indication for use of vasodilators.
Descriptors: Losartan; Enalapril; Angiotensin - converting enzyme inihibitors; Ventricular function left; Aortic valve
insufficiency.
Instituição:
Escola Paulista de Medicina UNIFESP
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - SP Correspondência:
Symône Damasceno Costa
End: Av. Dória, 400, Casa 06, Broklim, São Paulo-SP Tel. (11)5542-9451/9169-8703
Email: symonedc@ajato.com.br
Recebido em: 11/11/2007 - Aceito em: 12/11/2007
1 - Médica, Cardiologista, Ecocardiografista - Aluna do curso de pós-graduação (mestrado) da Univer sidade Federal de São Paulo/UNIFESP
2 - Médico, Cardiologista, Ecocardiografista - Prof. Dr. Do Departamento de Medicina, Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo/ UNIFESP. Chefe do Setor de Ecocardiografia da UNIFESP.
3 - Médico, Cardiologista, Ecocardiografista - Prof. Dr. Do Departamento de Medicina, Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP. Chefe do Ambulatório de Doenças Orovalvares da UNIFESP. Editor da Revista Brasileira de Ecocardiografia.
4 - Médico, Cardiologista - Prof. Dr. Do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP. Chefe da Disciplina de Cardiologia da UNIFESP.
5 - Médica, Cardiologista - Prof. Dra. Do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia/SP. Chefe do Ambulatório de Doenças Orovalvares.
6 - Médico, Cardiologista - Médico do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP.
Introdução
A insuficiência aórtica (IAo) crônica é uma do-ença prevalente em nosso meio acometendo, geral-mente, indivíduos jovens, com predominância de etiologia reumática, de evolução longa e insidiosa, sendo mais comum em homens do que em mulhe-res. Muitos pacientes com insuficiência aórtica sig-nificativa e função sistólica normal podem evoluir assintomáticos ou oligossintomáticos por muitos anos, até o aparecimento de sintomas e de disfun-ção ventricular esquerda progressiva1-5.
Com o intuito de prolongar o período assinto-mático, evitar ou prevenir o início ou progressão da deterioração da função do VE e, eventualmente, pos-tergar a necessidade de tratamento cirúrgico, alguns autores têm proposto o uso de vasodilatadores peri-féricos. Ao longo de décadas, vários trabalhos mos-traram os efeitos benéficos dos vários vasodilatadores no tratamento da insuficiência aórtica6-16 em função da redução da pós-carga, diminuição da pré-carga e redução do volume regurgitante, mas não há relatos sobre o uso de bloqueadores dos receptores da angio-tensina nestas condições em humanos.
O presente estudo foi proposto com os obje-tivos de analisar o efeito a curto prazo do losar-tan (Bloqueador do Receptore de Angiotensina - BRA) comparado ao enalapril (Inibidor da Enzi-ma de Conversão da Angiotensina - IECA) sobre a estrutura e função do ventrículo esquerdo (VE) em um grupo de pacientes com IAo crônica grave, testar a segurança do losartan nestas condições e avaliar o impacto a curto prazo destas drogas sobre a capacidade física.
Métodos
Estudo prospectivo, randomizado, cross-over, de intervenção farmacológica com duas drogas: enalapril (IECA) e losartan (BRA). Os indivíduos foram selecionados do Ambulatório de Doenças Orovalvares da Universidade Federal de São Paulo/ UNIFESP e do Ambulatório de Doenças Oroval-vares do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Todos os participantes concordaram e assinaram o Termo de Consentimento Informado.
Critérios de inclusão: IAo crônica grave iso-lada, idade superior a 14 anos, classe funcional I
ou II (NYHA) sem medicação, diâmetro diastólico do VE ≥ 60mm (ecocardiograma modo-M), FE ≥ 0,55 (ecocardiograma modo-M pelo Método de Teichholz), ∆D% ≥ 30% (ecocardiograma modo-M), ritmo sinusal, capacidade de se exercitar em esteira, janela ecocardiográfica adequada, aceitação dos termos de consentimento esclarecido. O pro-tocolo de estudo está demonstrado na (Figura 1).
Todos foram submetidos a exame clínico ini-cial composto de anamnese, exame físico, exames laboratoriais (hemograma, uréia, creatinina, glice-mia, sódio, potássio, TGO, TGP e urina I), eco-cardiograma de repouso e teste cardiopulmonar. Nesta fase (Fase I), toda e qualquer medicação que o indivíduo usasse, era suspensa pelo menos sete dias antes da realização dos exames.
Medicações
Duas drogas foram utilizadas: o enalapril e o losartan. Após o término da Fase I, o indivíduo era randomizado para iniciar uma das drogas que seria usada por período mínimo de um mês e má-ximo de seis meses, quando novamente era sub-metido a novo ecocardiograma de repouso e novo teste cardiopulmonar (Fase II). Após seu término, a medicação era suspensa e seguia-se um período de “wash-out” de 15 a 30 dias, quando, então, era iniciada a segunda droga, que foi utilizada por um período semelhante à primeira e seguida de nova avaliação através de ecocardiograma de re-pouso e teste cardiopulmonar (Fase III). As doses das medicações eram aumentadas a cada sete dias até a dose máxima tolerada. Após o encerramento do protocolo, todos os pacientes seguiam usando enalapril.
Ecocardiograma
Todos os exames ecocardiográficos foram pre-viamente agendados e realizados no Setor de Eco-cardiografia da Universidade Federal de São Paulo/ UNIFESP, utilizando aparelhos da marca Phillips-ATL, modelos HDI 5000 e 3500. Foram realizados na admissão (Fase I) e repetidos ao final das Fases II e III, no mesmo dia e antes da realização do tes-te cardiopulmonar. Quando o indivíduo não podia fazê-lo no mesmo dia, o ecocardiograma era reali-Rev Bras Ecocardiogr 21 (1): 15 - 21, 2008. COSTA S D et al. Efeito a curto prazo do losartan comparado ao enalapril na função ventricular esquerda e na capacidade física de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave oligo ou assintomáticos
zado nos dias anteriores ou subseqüentes, com uma diferença máxima de 15 dias entre os exames. Teste cardiopulmonar
Os exames ergoespirométricos foram realiza-dos no Setor de Medicina Desportiva/CEMAFE da Universidade Federal de São Paulo/UNIFESP, utilizando esteira ergométrica e o programa VISA Turbofit versão 4. Um protocolo de rampa foi apli-cado com duração máxima de 15 minutos, dividi-do em sete estágios, sendividi-do o primeiro de três e os demais de dois minutos.
Análise estatística
No início, todas as variáveis foram analisadas descritivamente. Para as variáveis quantitativas, esta análise foi feita por meio da observação dos valores mínimos e máximos e do cálculo de mé-dias, desvios-padrão e medianas. Para as variáveis qualitativas, calcularam-se as freqüências absolutas e relativas.
Para a análise da hipótese de igualdade entre os três momentos (sem droga, losartan e enalapril) uti-lizou-se o teste não-paramétrico de Friedman, pois a suposição de normalidade dos dados foi rejeitada.
O nível de significância utilizado para os testes foi de 5% (p < 0,05).
Resultados
O estudo foi iniciado em outubro de 2002 e en-cerrado em junho de 2006. Durante esse período 18 pacientes preencheram os critérios de inclusão,
Figura 1 – Protocolo de estudo
Legenda: exame; ECG: eletrocardiograma; ECO: ecocardiograma; Ex. clínico: exame clínico; T. cardiopulm: teste cardiopulmonar; m: meses; d: dias
mas oito foram excluídos (um por gravidez, um por doença arterial coronariana, um por necessida-de necessida-de cirurgia, três por não concordarem em par-ticipar do estudo, um por descontinuidade na rea-lização dos exames e um por não adesão ao uso da medicação). Somente dez pacientes completaram todas as fases do protocolo e suas características clínicas estão apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1 - Características clínicas dos pacientes.
As variáveis estão expressas na forma de média, desvio padrão e intervalo com valores mínimo e máximo entre parênteses;
Legenda: Masc: masculino; Fem: feminino; SC: superfície corporal; FR: doença reumática; EI: endocardite infecciosa; Ect AA: ectasia ânu-lo-aórtica, Cong: congênita; Indeterm: indeterminada; CF: classe fun-cional: DDVE: diâmetro diastólico do VE; FE: fração de ejeção; ∆D%: fração de encurtamento.
Rev Bras Ecocardiogr 21 (1): 15 - 21, 2008. Symône D COSTA, et al. Efeito a curto prazo do losartan comparado ao enalapril na função ventricular esquerda e na capacidade física de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave oligo ou assintomáticos
N Idade(anos) Sexo Masc Fem SC (m2) Etiologia FR
EI, Ect, AA, Cong., Indeterm. CF (NYHA) I II DDVE (mm) FE (Teichholz) ∆D% 10 26 ± 8 (15 - 41) 7 3 1,80 ± 0,22 (1,53 - 2,7) 6 4 6 4 67 ± 5 (60 - 75) 0,64 ± 0,03 (0,59 - 0,71) 36 ± 3 (32 -42)
Houve boa tolerância com ambas as drogas pelos pacientes, nas doses máximas administra-das, sem efeitos adversos maiores. Embora o lo-sartan e o enalapril nas doses máximas tenham apresentado um perfil de segurança semelhante, sem impacto hemodinâmico deletério em repou-so ou ao exercício, o losartan não caurepou-sou nenhum efeito colateral que resultasse em interrupção do tratamento, como poderia acontecer como tosse persistente relacionada ao enalapril ou qualquer outro IECA. A dose média diária de enalapril foi de 38mg/dia (20 – 40mg) e de losartan de 90mg/dia (50 – 150mg), divididos em uma ou duas tomadas diárias. Em relação à duração do tratamento, o tempo médio de uso do enalapril foi de 3,9 meses (um e seis meses) e do losartan foi de 3,0 meses (um e seis meses).
Após a conclusão do estudo, todos os pacientes foram mantidos em uso de enalapril na máxima dose tolerada, exceto uma paciente que apresen-tou tosse, que seguiu usando losartan. Os dados ecocardiográficos das condições basais (sem dro-ga), em uso do losartan e em uso de enalapril estão dispostos na Tabela 2.
A ausência de redução das dimensões cavitárias ou da massa miocárdica do VE nesses pacientes, significa que ambas as drogas aparentemente não induziram efeito significante de volume regurgi-tante aórtico e no remodelamento de VE, na ava-liação a curto prazo.
Assim como esperado, o losartan e o enalapril não produziram nenhuma mudança significativa
nos índices sistólicos ou diastólicos de função VE nesta série.
O índice de desempenho miocárdico, como elemento de análise da função global de VE pela integração de suas funções sistólica e diastólica, também não foi modificado pela ação do losartan ou do enalapril nas fases deste estudo.
Os dados do teste cardiopulmonar nas diver-sas fases do estudo estão descritos nos dados da
Tabela 3. Nas condições basais, sem medicação, os
pacientes apresentavam freqüência cardíaca nos li-mites normais, com pressão diferencial alargada. A freqüência cardíaca no pico do esforço máximo, bem como os valores alcançados de VO2 máximo, limiar anaeróbico, tempo de endurance e METs desenvolvidos foram compatíveis com a capacida-de funcional normal, bom capacida-desempenho do VE e reserva funcional adequada. Em geral, as variáveis hemodinâmicas ao esforço, bem como as variáveis ergoespirométricas que caracterizam a capacidade física, não mostraram diferenças significativas nas três fases do estudo.
Discussão
Ao contrário de muitas classes de vasodilatado-res, os BRA nunca haviam sido utilizados para tra-tamento a curto ou longo prazos de pacientes com IAo crônica grave, assintomáticos ou oligossinto-máticos, apesar dos dados experimentais favoráveis ao uso do losartan17, 18.
O uso de losartan a curto prazo, nas doses máxi-mas toleradas, não alterou as dimensões cardíacas,
Tabela 2 - Comparação dos dados ecocardiográficos dos pacientes com IAo crônica grave, oligo ou assintomáticos, em uso de Losartan ou Enalapril
As variáveis estão expressas na forma de média, desvio padrão e valores mínimos e máximos entre parênteses.
Legenda: P = nível descritivo de probabilidade do teste não-paramétrico de Friedman; DDVE = diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE = diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; IVDVE = índice de volume diastólico do ventrículo esquerdo; IVSVE = índice de volume sistólico do ventrículo esquerdo; IMVE = índice de massa do ventrículo esquerdo; FE = fração de ejeção; IPM = índice de desempenho miocárdico.
Rev Bras Ecocardiogr 21 (1): 15 - 21, 2008. COSTA S D et al. Efeito a curto prazo do losartan comparado ao enalapril na função ventricular esquerda e na capacidade física de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave oligo ou assintomáticos
massa miocárdica, funções sistólica, diastólica ou global do VE, assim como não interferiu na tole-rância ao exercício nesses pacientes, à semelhança do que foi observado com o enalapril. Resultados similares com respeito ao enalapril já haviam sido relatados em um estudo com sete anos de acompa-nhamento19. De forma contrária, em um trabalho anteriormente publicado, foi demonstrada redução significante dos volumes e massa miocárdica de VE com uma dose média de 31mg/dia de enalapril, após 12 meses de tratamento. Além disso, obser-varam supressão do sistema renina-angiotensina, o que não ocorreu com a hidralazina7. Em outro estudo em que foi utilizado ressonância nuclear magnética, os autores descreveram diminuição da fração regurgitante com aumento correspondente do volume sistólico anterógrado após três meses do uso de 30mg/dia de enalapril em nove pacientes com IAo crônica grave15. Aqueles que utilizaram outro IECA, como o captropril6, 16, 21 ou quinala-pril8, relataram efeitos discordantes nos volumes e massa VE sob efeito destas drogas, provavelmen-te, relacionados ao pequeno número de pacientes, técnicas diagnósticas diversas, variações nas doses, duração do tratamento e ausência de grupo con-trole. Particularmente em relação ao losartan, não se sabe se maiores doses do que aquelas utilizadas neste estudo poderiam levar a diferentes resultados nas dimensões e na massa do VE do que os obser-vados por nós.
Assim como esperado, o losartan e o enalapril não produziram nenhuma mudança nos índices sistólicos ou diastólicos de função do VE nesta série. Estes dados foram confirmados por estudos
com maior tempo de uso do enalapril7, 19. Velocida-des sistólicas longitudinais do anel mitral ao nível da parede lateral do VE > 9cm/s em pacientes com IAo crônica, assim como observadas na maioria dos pacientes da presente série foram relacionadas a menor pressão de enchimento do VE e menor estresse diastólico de parede, sugerindo que estes dados exprimam uma função sistólica subnormal em repouso22.
O índice de desempenho miocárdico, como ele-mento de análise da função global de VE pela in-tegração de suas funções sistólica e diastólica, tam-bém não foi modificado pela ação do losartan ou do enalapril nas fases deste estudo. Os valores do índice de desempenho miocárdico calculados por meio do Doppler tecidual guardam boa correlação com aqueles obtidos pelo Doppler pulsátil23.
O teste cardiopulmonar parece ser um indica-dor objetivo da capacidade funcional e da reserva cardíaca em pacientes com IAo crônica66-69. Con-forme estes autores, valores de consumo máximo de oxigênio ≥ 25 ml/kg/min, assim como aqueles nas condições iniciais do presente estudo (fase I) associam-se com classe funcional ≤ II da NYHA, com maior fração de ejeção e menor pressão capi-lar pulmonar durante exercício24.
Embora o uso a longo prazo do enalapril possa aumentar a tolerância ao exercício7, não há dados publicados sobre o impacto do losartan na tolerân-cia ao esforço em pacientes com IAo crônica grave.
O losartan, como um BRA, determina teorica-mente um bloqueio completo e mais efetivo do sis-tema renina-angiotensina quando comparado ao enalapril, em razão das vias enzimáticas
alternati-Tabela 3 - Comparação dos dados do teste cardiopulmonar dos pacientes com IAo crônica grave, oligo ou assintomáticos, em uso de Losartan ou Enalapril
As variáveis estão expressas na forma de média, desvio padrão e valores mínimos e máximos entre parênteses.
Legenda: P = nível descritivo de probabilidade do teste não-paramétrico de Friedman; FC = freqüência cardíaca; PAS = pressão arterial sistólica; PAD = pressão arterial diastólica; VO2 = consumo de oxigênio; VO2 limiar = limiar anaeróbico; METs = múltiplos da taxa metabólica em repouso
Rev Bras Ecocardiogr 21 (1): 15 - 21, 2008. COSTA S D et al. Efeito a curto prazo do losartan comparado ao enalapril na função ventricular esquerda e na capacidade física de pacientes com insuficiência aórtica crônica grave oligo ou assintomáticos
vas, não mediadas pela IECA20, 26. Além de reduzir a pré e pós-carga na IAo crônica, o losartan pode agir sobretudo por um mecanismo que inclui ação antiproliferativa no miocárdio hipertrofiado17, 18. Este efeito local constitui outra vantagem poten-cial do BRA sobre o IECA, que é independente da ação periférica e das condições de carga17. Entre-tanto, a despeito desse perfil medicamentoso fa-vorável do losartan, o papel do BRA na atenuação do processo de remodelação do VE com proteção efetiva da função do VE ainda necessita ser defini-do em ensaios clínicos com humanos portadefini-dores de IAo crônica grave, assintomáticos e com função do VE normal.
A amostra pequena é uma limitação do presen-te estudo, isto reflepresen-te a dificuldade na seleção de pacientes assintomáticos com IAo crônica grave e função do VE preservada.
A indicação de vasodilatadores na IAo crônica em pacientes assintomáticos ainda permanece um assunto em debate.
Diretrizes recém-editadas determinam que o uso de vasodilatadores na IAo crônica grave deve se re-servar àqueles sintomáticos e/ou com disfunção VE não candidatos à cirurgia por fatores cardíacos asso-ciados ou co-morbidades (classe I). Recomendações com menor grau de evidência estariam reservadas para uso curto prazo na tentativa de melhorar o perfil hemodinâmico de pacientes com insuficiên-cia cardíaca avançada e grave disfunção do VE, tal como preparo para cirurgia (classe IIa). Em pacien-tes assintomáticos, na fase compensada, com dilata-ção do VE e fundilata-ção preservada, como nos pacientes da presente série, o grau de recomendação para uso de vasodilatadores é menor (classe IIb)6.
Entretanto, deve ficar claro que a terapia vaso-dilatadora crônica não é substituta da cirurgia, que os benefícios em longo prazo ainda são incertos e seu uso definitivo ainda não está estabelecido27.
Conclusões
O losartan, assim como o enalapril, nas doses máximas administradas curto prazo, não produ-ziram modificações significativas da estrutura ou função ventricular esquerda avaliadas ao ecocar-diograma de pacientes com IAo crônica grave,
oli-go ou assintomáticos e com função do VE preser-vada. Ambas as drogas foram bem toleradas e não houve eventos adversos maiores com o uso dessas drogas nesta situação. A capacidade física ao es-forço máximo nestes pacientes avaliados pelo teste cardiopulmonar não se alterou com o uso a curto prazo do losartan ou do enalapril. O losartan pode ser uma alternativa válida e segura para pacien-tes com IAo grave, oligo ou assintomáticos, com indicação para uso de vasodilatadores, sobretudo naqueles que não toleram o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
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