Profa Silvia Mitiko Nishida Depto de Fisiologia. SINAPSES NERVOSAS Neurotransmissores

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SINAPSES NERVOSAS

Neurotransmissores

Profa Silvia Mitiko Nishida

(2)

1

2 S1

S2

(3)

(4)

Tipos de Sinapse Nervosas

1 e 1’ axo-dendritica 2 axo-axonica

3 dendro-dendrítica 4 axo-somática Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios

(5)

Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurônio 1 Geração de impulso nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo

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MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

1. Chegada do impulso nervoso ao terminal

2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca (2o mensageiro) 4. Exocitose dos NT

5. Interação NT-receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes 6. Os NT são degradados por

enzimas (6)

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html

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NEUROTRANSMISSORES

Aminoácidos

-Acido-gama-amino-butirico (GABA)

-Glutamato (Glu)

-Glicina (Gly)

-Aspartato (Asp)

Aminas

- Acetilcolina (Ach)

- Adrenalina

- Noradrenalina

- Dopamina (DA)

- Serotonina (5-HT)

- Histamina

Purinas

- Adenosina

- Trifosfato de adenosina (ATP)

NEUROMODULADORES

Peptideos

a) gastrinas:

gastrina

colecistocinina

b) Hormônios da neurohipofise:

vasopressina

ocitocina

c) Opioides

d) Secretinas

e) Somatostatinas

f) Taquicininas

g) Insulinas

Gases

NO

CO

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MECANISMOS DE AÇÃO

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1) Receptor Ionotrópico

O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE

Efeito rápido

2) Receptor Metabotrópico

O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE

- freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico

Efeito mais demorado

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Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?

- Amplificação do sinal inicial

- Modulação da excitabilidade neuronal - regulação da atividade intracelular

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Receptores acoplados a Proteína G

A Proteína G

é uma proteína

complexa formada de três

subunidades (



,



e



) e que

funciona como um transdutor

de sinais.

Em repouso, a subunidade



está ligada a uma molécula de

GDP. Quando o NT se liga ao

receptor o GDP é trocada pelo

GTP e a proteína G se torna

ativa.

A proteína G ativada age sobre

uma molécula efetora, neste

caso, um canal iônico, cuja

condutância será indiretamente

modificada.

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PA

Potencial

pós-sinaptico

NT

Por que a sinapse química é o chip do SN?

O NT pode causar na membrana pós:

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO

a) Despolarização

entrada de cátions

POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO

a) Hiperpolarizaçâo

entrada de ânions

saída de cátions

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A) PEPS

O NT é EXCITATÓRIO

Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)

b) PIPS

O NT é INIBITÓRIO

Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

(14)

PEPS

PA

Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA.

Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.

(15)

A amplitude do PEPS é diretamente

proporcional a intensidade do

estimulo e à freqüência dos PA

A quantidade de NT liberado

depende da freqüência do PA

Fadiga sináptica: esgotamento de

NT para serem liberados.

PEPS PA Liberação de NT

(16)

A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS.

O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência.

Para que servem os PEPS E PIPS?

Como um neurônio que recebe milhares de

sinais excitatórios e inibitórios processam

esses sinais antes de gerar PA?

(17)

SOMAÇAO DE PEPS

O mecanismo de combinação (ou

integração) dos sinais elétricos na

membrana pós-sináptica chama-se

SOMAÇÃO.

(18)

Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: inativo

A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação.

Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: ATIVO

A excitação causada pelo neurônio

excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório

(19)

Papel modulador dos Interneurônios

+

PEPS

₊

= potencial pós-sinaptico excitatorio

_{= NT excitatorio}

(20)

-PIPS

= potencial pós-sinaptico inibitório

(21)

+

-

_PEPS

_{+ PIPS}

(22)

-+

Inibição

pré-sináptica

Inibição

pós-sináptica

Estimulação

pós-sináptica

(23)

Neurônio excitatório

Distribuição do sinal

Concentração do sinal

(24)

Neurônio inibitório Neurônio excitatório

Reverberação do sinal

(25)

Neurônio inibitório Neurônio excitatório

Aumento da

descriminação

do estimulo

(26)

Neurônio inibitório Neurônio excitatório Neurônio motor

Músculo

interneurônio inibitório interneurônio inibitório interneurônios excitatórios PEPS PIPS

Liberação ou

facilitação do sinal

Modulação do sinal

(27)

Orla subliminar

Zona de descarga

(28)

CIRCUITOS NEURAIS

Um neurônio sozinho de nada vale.

As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos

motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais.

CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios

funcionalmente relacionados.

Rede monossinaptica

Rede polissinaptica

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Memória, sinapse e NT

Hipocampo: alvo de muito estudo sobre os mecanismos sinapticos,

(30)

Material complementar

(31)

Potenciação de longo prazo

(Long-Term Potentiation) LTP:

fenômeno

onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um

dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada.

1 – Glu ligam-se a receptores NMDA

2 – Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca

2+

_{que se abrem.}

3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca

2+

_.

4- A entrada de Ca

2+

_{ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina}

(CaMKII).

5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na

+

6- a membrana fica desporalizada e mais sesnivel

7 – A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores

AMPA na sinapse

SAIBA MAIS:

http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/

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Os gliocitos removem os NT

(33)

Glutamato: principal NT excitatório do SNC

Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos

Três variantes IONOTRÓPICAS

NMDA

AMPA

KAINATO

RECEPTOR IONOTRÓPICO

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Glutamato: principal NT excitatório do SNC

Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos

RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu)

Divididos três grupos

I- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular

II e III- negativamente acoplados AC

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(36)

Acetil CoA Transportador de colina

AChE

Colina + Acetato

Colina

ACh

Transportador de ACh

Etapas da biossíntese e degradação

enzimática do NT

Liberação do NT

Sítios receptores pré e pós-sinápticos

Onde as drogas

podem agir?

Receptor pós-sinaptico

(37)

Classificação das drogas

Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:

Modos de ação

AGONISTAS

: mimetizam o efeito do NT

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Neurotransmissor

Receptores

Agonistas

Antagonistas

Acetilcolina

Muscarínico

Nicotínico

Muscarina

Nicotina

Atropina

Curare

Receptor Nicotínico

Ionotrópico

Fibras musculares esqueléticas

Abertura de canais de Na (despolarização)

Receptor Muscarínico

Metabotrópico

Fibras musculares cardíacas

- abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)

(39)

Ach

O canal foi diretamente aberto pela Ach

Receptor nicotínico e ionotrópico

O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico

(40)

Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de

relaxante muscular.

Curare

: Bloqueia os

receptores nicotínicos

(41)

Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela

bactéria Clostridium botulinum.

Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico

causando bloqueio da neurotransmissao.

(42)

IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS

Venenos de Cobra

(alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam

bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada

respiratória).

Curare

: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente

como relaxante muscular.

Toxina botulínica

: 220g mata todos os seres vivos do planeta!!

compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas.

Miastenia grave

: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos

contra os receptores de Ach.

Paralisia muscular

Doença de Alzheimer

: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC

(encéfalo)

(43)

da contração

SNA PS

SNMS

Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores

Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Esquelético Receptor nicotínico da Contração da contração da contração

SNA PS

Músculo Liso Receptor muscarínico

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AMINAS BIOGÊNICAS

Noradrenalina

(Nor)

Adrenalina

(Adr)

Dopamina

(DA)

Serotonina (5-HT)

Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese

que começa com a tirosina.

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Neurotransmissor

Receptores

Agonistas

Antagonistas

Noradrenalina

Receptor



Receptor



Isoproterenol

Fenilefrina

Fenoxibenzoamina

Propanolol

Receptores METABOTRÓPICOS Receptores



Excitatório (abre canais de Ca++₎

Receptores



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Neurotransmissor

Receptores

Agonistas

Antagonistas

Dopamina

D1, D2...D5

Doença de Parkinson

: degeneração dos neurônios dopaminergicos

Tremores e paralisia espástica.

Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos.

Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em

cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de

dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras

alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e

ao transtorno bipolar.

Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo

aumento de cAMP causa PEPS

(47)

Neurotransmissor

Receptores

Serotonina

5 HT

_1A

, 5 HT

_1B

, 5 HT

_1C

, 5 HT

_1D,

5HT

₂

, 5HT

₃

e 5HT

₄

A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção

sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor

Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT

(48)

Positron emission tomography (PET) scan

Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma

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Neurotransmissor Receptores

Agonistas

Antagonistas

Glutamato

AMPA

NMDA

Kainato

AMPA

NMDA

CNQX

_AP5

IONOTRÓPICO

Receptores AMPA (não-NMDA)

Excitatório (rápido) Abrem canais de Na

Receptores NMDA

Excitatório (lento)

Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRÓPICO Receptores Kainato

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Neurotransmissor Receptores

Agonistas

Antagonistas

GABA

_A

Barbitúricos

Benzodiazepínicos

Bicuculina

GABA

_B

GABA_A: Ionotópicos; abrem canais de Cl-_e

hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).

GABA_B:Metabotrópicos; estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os íons K+_,

(51)

Neurotransmissor Receptores

Agonistas

Antagonistas

NO

-O N-O é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares;

Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado.

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Substância Química

Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista

Ach Colinergico a) Nicotinico b) muscarinico RCl RPG m. Esquel.; g. autonom. e SNC m. liso, cardíaco, glândulas e SNC Nicotina Muscarina Curare Atropina Noradrenalina Adrenérgico a) Alfa b) Beta RPG

m. liso, cardíaco, glândulas e SNC

-Ergotamina Propanolol

Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos

Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD

Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina

Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iGluR)

a) AMPA

b) NMDA

Glutaminérgico ionotropico (mGluR)

RC RC RPG SNC SNC SNC -Quiscalato

-Gaba GABA RC SNC Álcool,

barbituricos

Picrotoxina

Glicina Glicina RC SNC - Strcnina

Adenosina Purina (P) RPG SNC -

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-As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.

SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR NT Vários excitatórios e _inibitórios Ùnico excitatório (acetilcolina), No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas

PPS 0,1mV 50mV

Excitabilidade É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações

Um único PA causa a resposta motora

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Esquelética

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