RELATÓRIO DE ESTÁGIO EM COORDENAÇÃO DE ENSAIOS CLÍNICOS DE ONCOLOGIA
CAROLINA GOMES DA SILVA COELHO
Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica
Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa (Faculdade de Ciências Médicas | NOVA Medical School; Instituto Superior de Estatística e Gestão da Informação/NOVA IMS — Information Management School; Escola Nacional de
Saúde Pública/NOVA National School of Public Health)
setembro, 2022
RELATÓRIO DE ESTÁGIO EM COORDENAÇÃO DE ENSAIOS CLÍNICOS DE ONCOLOGIA
Carolina Gomes da Silva Coelho Orientadora: Prof.ª Doutora Maria Teresa Herdeiro, Professora Auxiliar do
Departamento de Ciências Médicas da Universidade de Aveiro
Relatório de Estágio para obtenção do grau de Mestre em Gestão da Investigação Clínica
Mestrado em associação entre a Universidade de Aveiro e a Universidade NOVA de Lisboa
setembro, 2022
Agradecimentos
Começo por destacar a dedicação e empenho da Prof.ª Doutora Nélia Gouveia e Prof.ª Doutora Maria Teresa Herdeiro na realização do Mestrado em Gestão da Investigação Clínica, formando com qualidade recursos humanos para desempenharem funções em Investigação Clínica.
À orientadora do meu estágio curricular, Prof.ª Doutora Maria Teresa Herdeiro, por toda a disponibilidade, dedicação e pela orientação e revisão científica deste relatório.
Ao Dr. José Dinis, à Dra. Inês Carvalho e a toda a equipa da UIC do IPO- Porto, pelo excelente acolhimento e ambiente, por todo o apoio e disponibilidade prestados neste período e pelos ensinamentos e experiências partilhadas.
À Dra. Ana Finisterra, tutora do estágio, pela amabilidade, receção, acompanhamento, por toda a paciência e disponibilidade para ensinar e esclarecer qualquer questão. Acima de tudo, por todo o apoio durante e após o fim do estágio.
À minha família pelo apoio incondicional, por acreditarem nas minhas capacidades e por quererem o melhor para mim.
Ao Paulo por todo o apoio e carinho prestado, por acreditar no meu valor e incentivar-me a fazer melhor.
Aos meus amigos, que foram e são uma peça fundamental no meu percurso académico, por todo o apoio, incentivo e carinho demonstrado ao longo destes anos.
Resumo
Este relatório foi elaborado no âmbito do estágio curricular em Coordenação de Ensaios Clínicos na Unidade de Investigação Clínica do Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E. P.E, (IPO-Porto) inserido no Mestrado de Gestão da Investigação Clínica, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa em parceria com a Universidade de Aveiro. O estágio decorreu entre setembro de 2021 e fevereiro de 2022. Os principais objetivos do mesmo foram: a aplicação e o aprofundamento dos conhecimentos obtidos durante a formação académica, assim como adquirir novas experiências e aprendizagens na prática de investigação clínica, nomeadamente, em coordenação de ensaios clínicos.
Este documento contempla uma primeira parte de apresentação da instituição de acolhimento e uma revisão bibliográfica do estado da arte da investigação clínica, com destaque da atualidade em Portugal, bem como na área da oncologia, em particular em cancro da mama. Seguidamente, descreve as atividades realizadas em coordenação de ensaios clínicos na Clínica da Mama do IPO-Porto. Estas diversas atividades executadas abrangem: inclusão e randomização de participantes, preparação e condução de visitas do estudo, registo e notificação de dados em sistemas eletrónicos, acompanhamento das visitas de monitorização, participação em visitas de início e de encerramento de ensaios, arquivo de documentos, entre outras. Por fim, termina com uma reflexão crítica sobre o trabalho desenvolvido e com as conclusões do estágio.
Durante este período enriquecedor, foi possível assimilar novas experiências e fundamentos, através do acompanhamento de 25 estudos, tanto observacionais como ensaios clínicos, que permitiram desenvolver capacidades fundamentais para um profissional desta área. Assim como, possibilitou a consolidação e aplicação dos conteúdos lecionados na formação académica.
Em suma, o balanço do estágio foi positivo, adquirindo novas experiências, conhecimentos e competências essenciais para uma futura carreira em investigação clínica, nomeadamente em coordenação de ensaios clínicos.
Palavras-chave: Coordenação de Ensaios Clínicos, Investigação Clínica, Oncologia, Cancro da Mama, IPO-Porto.
Abstract
This report was elaborated in the scope of the curricular internship in Clinical Trial Coordination at the Investigation Unit of the Francisco Gentil Oncology Portuguese Institute (IPO-Porto), as part of the Master of Clinical Investigation Coordination from Lisbon Nova Medical School in partnership with University of Aveiro. The internship took place between September 2021 and February 2022. Its main objectives were the application and deeper understanding of the knowledge acquired during the previously referred Master’s degree, as well as experiencing a real-life context of application of said knowledge in the practical aspects of clinical investigation and, more specific, the coordination of clinical trials.
The first part of this document presents the institution in which the internship took place. It also contemplates a revision of the clinical investigation state of the art with particular relevance to the current situation and practises in Portugal. This revision also focuses the oncology area, in particular breast cancer. After that, in the document are described the activities performed in the context of clinical trial coordination in “Clínica da Mama” (“Breast Clinic”) in IPO- Porto. Among these activities were the inclusion and randomization of participants, preparation and execute study visits, data entry and notifying in electronic systems, accompaniment in monitoring visits, participation in Site Initiation Visit and Close-out Visit, document filing, among others. Finally, it concludes with a critical reflexion of the work done and the conclusions obtained from this internship.
During this period, it was possible to acquire new experiences, knowledge and essential skills for a future career in clinical investigation, focused on clinical trial coordination.
Keywords: Clinical trials Coordination, Clinical Research, Oncology, Breast Cancer, IPO-Porto
Índice
Lista de Figuras ... i
Lista de Tabelas ... ii
Lista de Abreviaturas ... iii
1. Introdução ... 1
1.1. Instituição de Acolhimento - Instituto Português de Oncologia do Porto ... 2
1.2. Unidade de Investigação Clínica do Instituto Português de Oncologia do Porto ... 5
1.2.1. História ... 5
1.2.2. Estrutura e Organização ... 6
1.3. Clínica da Mama ... 9
1.3.1. Sobre e História ... 10
1.3.2. Estrutura e organização ... 11
2. Estado da Arte ... 13
2.1. Investigação Clínica ... 13
2.2. Processo de Investigação e Desenvolvimento farmacêutico ... 16
2.3. Investigação Clínica em Portugal ... 21
2.4. Investigação Clínica em Oncologia ... 24
2.4.1. Caraterísticas da Investigação Clínica em Oncologia ... 26
2.5. Investigação Clínica em Cancro da Mama ... 34
2.5.1. Cancro da Mama em homens ... 38
3. Objetivos do Estágio ... 45
3.1. Objetivos gerais ... 45
3.2. Objetivos específicos ... 46
4. Atividades Realizadas ... 47
4.1. Formação e Treino em atividades genéricas ... 47
4.1.1. Assuntos Regulamentares ... 47
4.1.2. Sistemas de Classificação ... 51
4.1.3. Electronic Case Report Forms ... 55
4.2. Formação e Treino em atividades específicas ... 56
4.2.1. Coordenação de Ensaios Clínicos ... 56
4.2.2. Atividades de Início de um Ensaio Clínico ... 60
4.2.3. Condução de um Ensaio Clínico no papel de um Coordenador de Estudos ... 64
4.2.4. Atividades de Encerramento de um Ensaio Clínico ... 78
5. Discussão ... 80
5.1. Análise SWOT ... 86
6. Conclusão ... 87
7. Referências ... 89
8. Anexos ... 99
Anexo A – Certificado de Boas Práticas Clínicas ... 99
Lista de Figuras
Figura 1 – Organograma do Centro de Investigação do Instituto Português de Oncologia do Porto………...4 Figura 2 – Síntese de marcos históricos do Instituto Português de Oncologia do Porto……….12 Figura 3 – Diferentes tipos de Investigação Clínica………...15 Figura 4 – Fases do processo de Investigação e Desenvolvimento Farmacêutico………..20 Figura 5 – Evolução do número de pedidos de autorização de ensaios clínicos em Portugal entre os anos 2006 e 2021………..23 Figura 6 – Percentagem e número de pedidos de autorização de ensaios clínicos submetidos por fases de desenvolvimento clínico entre os anos 2006 e 2021……….23 Figura 7 – Percentagem de ensaios clínicos submetidos em Portugal em 2021 por classificação Anatomical Therapeutic Chemical dos medicamentos experimentais……….25 Figura 8 – Ilustração dos vários endpoints numa escala temporal com possíveis eventos………....31 Figura 9 – Taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, em 2020, mundialmente, ambos os sexos, todas as idades………...35 Figura 10 – Circuito dos participantes em ensaios clínicos no Instituto Português de Oncologia do Porto………...73 Figura 11 – Análise SWOT do estágio no Instituto Português de Oncologia do Porto………....86
Lista de Tabelas
Tabela 1 - Endpoints Primários e Secundários mais frequentemente utilizados nos Ensaios Clínicos Oncológicos ... 30 Tabela 2 - Classificação TNM ... 52 Tabela 3 – Escala Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ... 53 Tabela 4 - Descrição dos graus dos Eventos Adversos ... 54 Tabela 5a - Atividades de Coordenação de estudos realizadas nos diferentes ensaios clínicos ... 58 Tabela 5b - Continuação das Atividades de Coordenação de estudos realizadas nos diferentes ensaios clínicos ... 59
Lista de Abreviaturas
AEs – Eventos adversos (Adverse Events)
AICIB – Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica ASR – Taxa padronizada por idade (age-standardised rate)
ATC – Químico TerapêuticoAnatómico (Anatomical Therapeutic Chemical) BPC – Boas Práticas Clínicas
CEIC – Comissão de Ética para a Investigação Clínica CI-IPOP – Centro de Investigação do IPO-Porto
CM – Cancro de mama
COV – Visita de encerramento (Close-Out Visit)
CRO – Organizações de Serviços Contratados (Contract Research Organizations)
CTA – Assistente de Ensaios Clínicos (Clinical Trial Assistant)
CTCAE – Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
CV – Curriculum Vitae
DFS – Sobrevivência livre de doença (Disease Free Survival) EC – Ensaios Clínicos
ECOG - Escala de Performance (Eastern Cooperative Oncology Group)
e-CRF – Cadernos Eletrónicos de Recolha de Dados (Electronic Case Report Forms)
EORTC – Organização Europeia para a Investigação e Tratamento de Cancro FD – Declaração de ausência de conflitos de interesse (financial disclosure)
FDA – Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drug Administration)
HER2 – Recetor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (Human Epidermal growth factor Receptor Type 2)
HR – Recetores hormonais
I&D – Investigação e Desenvolvimento IC – Investigação Clínica
ICF – Formulários de Consentimentos Informados (Informed Consent Form) ICH – Conferência Internacional para Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P.
IPO-Porto – Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P.E ISF – Dossiê do Investigador (Investigator Site File)
IVRS – Sistema de Resposta Interativa de Voz (Interactive Voice Response System)
IWRS – Sistema de Resposta Interativa à Web (Interactive Web Response System)
MEGIC – Mestrado em Gestão da Investigação Clínica OMS – Organização Mundial da Saúde
ORR – Taxa objetiva de resposta tumoral (Objective Response Rate) OS – Sobrevivência global (overall survival)
PFS – Sobrevivência livre de progressão (Progression Free Survival)
PI – Investigador Principal (Principal Investigator) PIB – Produto Interno Bruto
QoL – Qualidade de vida (Quality of Life)
RCT – Ensaio Clínico Randomizado (Randomized clinical trial)
RECIST – Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
RON – Registo Oncológico Nacional
SAE – Evento adverso grave (Serious Adverse Event) SIV – Visita de Início (Site Initiation Visit)
SNS – Serviço Nacional de Saúde
TAC – Tomografias axiais computorizadas UE – União Europeia
UIC – Unidade de Investigação Clínica
1. Introdução
Este relatório foi elaborado no âmbito do estágio curricular que integra o Mestrado em Gestão da Investigação Clínica (MEGIC) da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa, em parceria com a Universidade de Aveiro. O estágio em coordenação de ensaios clínicos ocorreu na Unidade de Investigação Clínica (UIC) do Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E. P.E, no período entre setembro de 2021 e fevereiro 2022.
Este relatório está dividido em quatro principais partes. Na primeira parte é dado a conhecer a instituição de acolhimento, a UIC e a Clínica da mama, mencionando a sua história, estrutura e organização. Na segunda parte, de uma forma geral, aborda-se o processo de Investigação e Desenvolvimento Farmacêutico, bem como o tema da Investigação Clínica, tanto em Portugal como na área da oncologia e, nomeadamente, em cancro da mama, visto que foi a área em que o meu estágio esteve inserido. Na terceira parte são explicitados os objetivos de estágio. Por último, na quarta parte, são descritas as atividades realizadas durante o estágio, divididas em formação e treino em atividades genéricas e formação e treino em atividades específicas. O primeiro consistiu na aquisição de conhecimento geral, transversal e essencial a qualquer atividade de coordenação. O segundo carateriza-se pelas atividades específicas executadas no âmbito de coordenação de ensaios clínicos.
Por fim, este relatório encerra com uma discussão, onde se realiza uma reflexão crítica sobre a experiência adquirida durante o estágio, terminando com as conclusões finais.
1.1. Instituição de Acolhimento - Instituto Português de Oncologia do Porto
O Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E. P.E (IPO- Porto) é uma Entidade Pública Empresarial, focada nas doenças oncológicas.
Esta instituição hospitalar portuguesa foi fundada em 1974 pelo Professor Francisco Gentil, especialista de renome em oncologia, que impulsionou Portugal a organizar-se na luta contra o cancro (1).
O IPO-Porto tem como missão a prestação de cuidados de saúde focados no doente, assim como investir na prevenção, investigação, formação e ensino na área da oncologia, de forma a garantir elevados níveis de qualidade, humanismo e eficiência. Além disso, ambiciona minimizar os tempos de tratamento, maximizar as taxas de cura e fazer com que a sociedade encare um doente oncológico como um doente crónico, com qualidade de vida e sem estigmas (2).
Como já foi referido, a investigação tem um carater de extrema importância para o IPO-Porto, tendo sido inaugurado em 2003 o Centro de Investigação do IPO-Porto (CI-IPOP). Este foi reconhecido pela Fundação para a Ciência e Tecnologia e acreditado pela Health Quality Service, em 2004, como uma unidade de investigação e desenvolvimento. Encontra-se organizado em 5 equipas de investigação translacional (grupo de física médica, radiobiologia e proteção radiológica; grupo de patologia e terapêutica experimental; grupo de oncologia molecular e patologia viral; grupo de epigenética e biologia do cancro;
grupo de oncogenética), acrescenta-se o grupo de epidemiologia do cancro, o grupo de investigação em gestão, resultados e economia em cuidados de saúde e a Unidade de Investigação Clínica, onde foi inserido o estágio (1) (3). A figura 1 (adaptada de (4)) ilustra a organização do CI-IPOP e, em maior detalhe, a da UIC.
Neste Instituto encontram-se 11 clínicas de patologia, que são estruturas de atendimento ao doente no ambulatório, constituídas por equipas
multidisciplinares envolvidas no tratamento de uma área de patologia, num espaço próprio. São exemplos disto: Clínica de Mama, Clínica de Onco- Hematologia, Clínica de Pediatria, Clínica de Pulmão, Clínica de Cabeça e Pescoço (5) (6).
1.2. Unidade de Investigação Clínica do Instituto Português de Oncologia do Porto
A UIC do IPO-Porto foi o local de estágio e será apresentada a sua história, estrutura e organização.
1.2.1. História
A Unidade de Investigação Clínica foi inaugurada em 2006 e é, atualmente, coordenada pelo Dr. José Dinis. Tem como principais objetivos:
captar os melhores ensaios clínicos (EC) internacionais para o instituto; apoiar a condução dos mesmos; assegurar o cumprimento dos respetivos protocolos e procedimentos, fomentando o envolvimento do maior número possível de profissionais do IPO-Porto e testar novos métodos e medicamentos anticancerígenos (7).
Ao longo do tempo, a UIC evoluiu ao nível das instalações, recursos humanos, número de ensaios clínicos e doentes recrutados, devido ao enorme empenho e esforço diário de uma equipa altamente qualificada e motivada. Por estas razões, o IPO-Porto é um centro de referência para os EC, em Portugal, nas diversas patologias oncológicas e espera-se um crescimento contínuo no futuro (7).
A UIC é parte integrante do CI-IPOP e apresenta uma organização bem desenvolvida, por outras palavras, existe uma hierarquia bem estruturada e cada elemento desta unidade tem as suas responsabilidades e funções bem definidas.
No início, esta era constituída por apenas 2 coordenadoras, contudo, houve um aumento do número de EC e, consequentemente, a necessidade de contratar mais recursos humanos. Em 2013, criou-se o cargo de Assistente de Ensaios Clínicos (Clinical Trial Assistant – CTA), proporcionando uma melhor distribuição das tarefas, conduzindo a processos mais eficientes. Mais recentemente, em 2019, foi criada a Unidade de Ensaios de Fase Precoce. Deste modo o IPO- Porto já está capacitado para receber ensaios desde a fase I até à fase III, tornando um centro bastante competitivo a nível internacional.
1.2.2. Estrutura e Organização
Como ilustrado em supra, na Figura 1, a UIC é composta por diferentes elementos com funções diversificadas. Porém, para a realização de um EC é necessário a participação de uma equipa de investigação mais completa e especializada a diferentes níveis.
Seguidamente, vão ser enumerados os vários intervenientes na condução de um EC no IPO-Porto. Serão ainda detalhadas as respetivas funções de cada interveniente, de acordo com o Regulamento Interno da Unidade de Investigação Clínica.(4)
Equipa de Investigação:
▪ Investigador Principal (Principal Investigator - PI) – emite um parecer sobre o ensaio clínico proposto; define a equipa do estudo e delega as funções de cada um dos membros da equipa; auxilia no processo de avaliação e revisão do Protocolo Financeiro do ensaio, assim como no processo de submissão e aprovação do EC; conduz o estudo segundo os requisitos protocolares e regulamentares; efetua o processo de obtenção do consentimento informado dos participantes; regista e notifica Eventos Adversos (Adverse Events – AEs) e Eventos Adversos Graves (Serious Adverse Events – SAEs) ao promotor; atualiza os processos clínicos dos participantes; garante a confidencialidade e a assistência médica dos participantes durante e após a conclusão do EC. Em última análise, é o responsável por tudo o que acontece no estudo.
▪ Co-Investigador – desempenha as mesmas funções que o PI relativamente à condução de ensaios clínicos; informa o PI e/ou coordenador do estudo, caso exista algum incumprimento do protocolo.
▪ Enfermeiro do Estudo – executa todos os procedimentos de enfermagem requeridos no protocolo do estudo; prepara e administra a medicação do estudo; informa o PI ou o coordenador de situações de não conformidade;
recolhe, processa e envia amostras biológicas segundo o protocolo; verifica se os questionários estão completos.
▪ Farmacêutico – efetua todos os procedimentos farmacêuticos pertencentes ao protocolo do estudo; prepara a medicação do estudo;
instrui o participante sobre a medicação; gere a receção, contabilização e a devolução da medicação do estudo.
Unidade de Investigação Clínica:
▪ Responsável da UIC – representa externamente o IPO-Porto perante promotores e outras entidades; coordena a UIC e expõe o Plano de Atividades da unidade e respetivo relatório ao Conselho de Administração;
garante uma boa sinergia da unidade com os restantes serviços e departamentos do IPO-Porto envolvidos nos estudos; aprova as propostas financeira e avalia as necessidades pedagógicas dos membros da UIC.
▪ Gestor de Boas Práticas Clínicas e da Qualidade – propõe, desenvolve e mantem o Sistema de Boas Práticas Clínicas; recebe e remete os questionários de exequibilidade do centro; sugere o Plano de Atividades anual ao Conselho de Administração; realiza auditorias internas aos EC;
assiste as inspeções e auditorias externas executadas; preserva os registos de qualidade necessários à concretização dos EC, articulando com os diversos departamentos e serviços do IPO-Porto envolvidos nos ensaios; revê os procedimentos dos ensaios e comunica com o Assessor Financeiro, possibilitando a faturação dos mesmos ao promotor.
▪ Gestor Operacional da UIC – responsável pela gestão das atividades diárias da UIC e coordena as atividades de cada elemento da mesma;
participa na avaliação de desempenho dos membros da unidade.
▪ Assistente Operacional – efetua o transporte e distribuição dos processos clínicos dos participantes da UIC para os outros serviços do IPO-Porto e vice-versa; localiza estes processos; garante a existência do material necessário ao funcionamento da UIC; prepara as salas de monitorização para cada visita com o respetivo material.
▪ Coordenador de Ensaio Clínico – coordena os EC, apoiando a equipa de investigação em todas as atividades relacionadas com a preparação e organização dos procedimentos e documentos; prepara as visitas dos participantes; participa nas reuniões de investigadores, assim como nas Visitas de Início e Encerramento; agenda, prepara e acompanha as visitas de monitorização; garante que a equipa do estudo atua em conformidade com as Boas Práticas Clínicas e o protocolo do estudo; prepara e auxilia a equipa na execução de auditorias internas, externas e inspeções; comunica desvios ao protocolo ao Gestor Operacional; regista as informações dos participantes nas respetivas plataformas eletrónicas; apoia os investigadores na notificação de eventos adversos graves ao promotor;
notifica o estado do estudo ao promotor e internamente.
▪ Assistente de Ensaios Clínicos (Clinical Trials Assistant – CTA) – dá assistência ao coordenador do estudo nas suas atividades, principalmente no agendamento de transporte, visitas e exames dos participantes; no arquivo e atualização de documentos; organiza as despesas dos participantes e prepara o seu reembolso; acompanha as Visitas de Início e auxilia no preenchimento dos questionários por parte do participante.
▪ Gestor Financeiro – este cargo é integrante de todo o centro de investigação e não exclusivamente da UIC. Tem como responsabilidades:
avaliar, rever e emitir um parecer financeiro relativos aos Protocolos Financeiros dos EC; preparar a proposta de distribuição das compensações financeiras; efetua as compensações das despesas dos participantes, de acordo com o Protocolo Financeiro.
A UIC do IPO-Porto é composta por seis coordenadores de estudos, quatro CTAs, dois assistentes operacionais, um gestor de boas práticas clínicas e da qualidade, um gestor financeiro, um gestor operacional e um responsável da UIC.
Cada coordenador é responsável por determinadas clínicas de patologia, isto quer dizer, que cada coordenador conduz os ensaios com indicação para a
patologia da sua clínica. Atualmente, as clínicas encontram-se distribuídas da seguinte forma:
▪ Clínica da Mama: dois coordenadores e um CTA;
▪ Clínica da Onco-Hematologia, Pediatria e Transplantes: um coordenador e um CTA;
▪ Clínicas dos Digestivos, Cabeça e Pescoço e Pele: um coordenador e um CTA;
▪ Clínicas do Pulmão, Urologia, Gastroenterologia e Ginecologia: um coordenador e um CTA.
A UIC é constituída por dez gabinetes, seis salas de monitorização e uma sala de reuniões.
Por razões de segurança, o acesso à UIC é controlado através de um sistema de acesso por cartão. De forma a assegurar a proteção e confidencialidade dos dados inerentes aos EC, apenas os elementos pertencentes a esta unidade têm completo acesso. Enquanto, os restantes constituintes das equipas de investigação e intervenientes externos ao centro, como monitores de ensaio, têm apenas acesso temporário a esta unidade.
As salas de monitorização encontram-se à parte da UIC e são utilizadas pelos monitores, durante as visitas de monitorização. Além disso, estes possuem os seus próprios acessos aos processos clínicos eletrónicos dos doentes, que são individuais e intransmissíveis. Desta forma, é possível tornar esta etapa da monitorização mais eficiente, mais sustentável, existindo uma elevada poupança de recursos.
1.3. Clínica da Mama
Nesta secção será exposta informação sobre a Clínica da Mama como a sua história, missão, estrutura e organização, visto que as atividades de coordenação realizadas foram no âmbito de estudos pertencentes a esta clínica.
1.3.1. Sobre e História
A Clínica de Mama é uma unidade multidisciplinar, que presta cuidados de saúde especializados e de elevada qualidade. Possui os devidos recursos técnicos e humanos para uma abordagem integral de doentes com cancro da mama, desde o diagnóstico precoce até ao tratamento da doença avançada, com a máxima eficiência e equidade (8).
A Clínica de Mama do IPO-Porto foi inaugurada a 23 de outubro de 2007.
Isto foi fortemente motivado pela maior procura de cuidados de saúde, pela adaptação aos avanços no conhecimento e incorporação de novas tecnologias, pela necessidade de otimizar a circulação e fluxo de doentes, assim como a disponibilidade de recursos técnicos e humanos (8).
Esta clínica tem como objetivo a prestação de um serviço de elevada qualidade, definindo padrões de qualidade no diagnóstico e tratamento e, por último, uma estrutura de registo e auditoria, de forma a permitir o seu reconhecimento e acreditação externa (8).
A sua missão passa por proporcionar o tratamento clínico mais adequado a cada doente, maximizando a sua sobrevivência e qualidade de vida, visando sempre as suas necessidades e o respeito pela sua dignidade (8).
Por ano, o IPO-Porto trata cerca de dez mil doentes oncológicos. Destes, cerca de 1000 (10%) correspondem a doentes com cancro da mama. Deste modo, esta é a unidade que trata o maior número de doentes com esta patologia em Portugal e uma das maiores da Europa (8).
Desde 2017, que esta unidade faz parte da Breast Centres Network, a primeira rede internacional de centros clínicos, exclusivamente, dedicados ao diagnóstico e tratamento de cancro da mama. Esta rede visa promover e melhorar os cuidados em cancro da mama, na Europa e no mundo (9).
1.3.2. Estrutura e organização
Como o cancro é uma patologia complexa é fundamental existir uma abordagem multidisciplinar integrada, proporcionando cuidados mais eficazes e melhores taxas de sobrevivência.
A equipa nuclear, da clínica da mama do IPO-Porto, é constituída pelas especialidades de Oncologia Cirúrgica, Oncologia Médica, Radioterapia, Imagiologia, Anatomia Patológica e Enfermagem. As especialidades não nucleares incluem a Cirurgia Plástica, a Psico-oncologia, a Medicina Física e Reabilitação, a Genética, a Neurocirurgia, a Ortopedia e os Cuidados Paliativos.
A equipa de suporte é constituída pela Assistente Social, o Voluntariado, o Secretariado e o Pessoal Auxiliar (8).
Esta unidade é composta por 13 gabinetes médicos; 2 salas de enfermagem; uma sala de ecografia, que possibilita a execução de biópsias guiadas por imagem; um espaço específico para a Anatomia Patológica, com laboratório para diagnóstico citológico; e uma sala de reuniões, onde se realiza as consultas de grupo, que consiste na discussão de casos clínicos de interesse, com o objetivo de discutir qual a melhor abordagem clínica, para aquele doente, sendo muitas vezes nestas consultas, que se encontram potenciais participantes para os EC a decorrer, caso seja a melhor opção para o doente. Salienta-se, que esta sala de reuniões contém equipamento de videoconferência, o que permite consultas de grupo com outras unidades hospitalares (8).
De forma a resumir as datas mais relevantes elaborou-se a figura 2 (adaptada de (1)).
Figura 2 - Síntese de marcos históricos do Instituto Português de Oncologia do Porto
2. Estado da Arte
Nesta secção é abordado, de uma forma geral, o que é a investigação clínica (IC), o processo de investigação e desenvolvimento farmacêutico, assim como a investigação clínica em Portugal e na oncologia e, mais especificamente, em cancro da mama, visto que foi a área em que o estágio esteve inserido.
2.1. Investigação Clínica
A biologia, a vida, é dinâmica, pelo que está em constante transformação e evolução. Devido ao aparecimento de novas patologias, a mudança de estilo de vida, a evolução social, a complexidade da tecnologia, entre outros fatores, a investigação de novas soluções terapêuticas é uma necessidade constante (10).
A lei n.º 21/2014, de 16 de abril, com as seguintes alterações Lei nº 73/2015, de 27 de julho e Lei nº 49/2018, de 14 de agosto (11), também conhecida como lei da investigação clínica, tem por base regular esta atividade.
De acordo com esta lei, investigação clínica é “considerada como todo o estudo sistemático destinado a descobrir ou a verificar a distribuição ou o efeito de fatores de saúde, de estados ou resultados em saúde, de processos de saúde ou de doença, do desempenho e, ou, segurança de intervenções ou da prestação de cuidados de saúde.”Acrescenta-se que a Agência de Investigação Clínica e Inovação Biomédica (AICIB), define IC como “toda a investigação que é desenvolvida em humanos (saudáveis ou doentes). Tem como foco a melhoria do conhecimento das doenças, o desenvolvimento de novas metodologias de diagnóstico e tratamento ou dispositivos médicos que permitam um melhor cuidado dos doentes.” Esta área é altamente legislada, é necessário seguir os protocolos de estudo, e apenas pode ser realizada sob determinadas condições, principalmente (12):
▪ Contribuir para o avanço do conhecimento médico;
▪ Participação de profissionais competentes nesta área;
▪ Salvaguardar sempre a segurança e o bem-estar dos participantes dos estudos;
▪ Obter aprovações regulatórias e cumprir todos os requisitos ético-legais necessários;
▪ Recolher o consentimento dos participantes envolvidos na investigação.
A investigação clínica divide-se em intervencional e não-intervencional (observacional). Por sua vez, dentro da IC intervencional estão os ensaios clínicos, que podem ser da iniciativa da indústria farmacêutica (comerciais) ou da iniciativa do investigador (não comerciais) (13) (14). (fig.3; adaptado (13) (14)) O estágio desenvolveu-se sobretudo na área dos ensaios clínicos, cuja definição de acordo com a Lei da investigação clínica (11) na sua atual redação é: “Ensaio clínico ou ensaio, qualquer investigação conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou a verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos experimentais, ou a identificar os efeitos indesejáveis de um ou mais medicamentos experimentais, ou a analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação de um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respetiva segurança ou eficácia.”
Figura 3 - Diferentes tipos de investigação clínica
2.2. Processo de Investigação e Desenvolvimento farmacêutico
O processo de Investigação e Desenvolvimento (I&D) farmacêutico compreende todas as atividades desde a descoberta de novas moléculas, desenvolvimento e comercialização do composto em estudo. Acrescenta-se que é um processo demoroso, longo e difícil. Além disto, é ainda burocrático e bastante dispendioso (15) (16).
Desde a fase de descoberta da molécula até à comercialização do medicamento, normalmente, dura entre 10 e 15 anos de investigação. Durante este processo vão se excluindo várias moléculas nas diferentes fases de estudo (ocorre principalmente nas fases iniciais), por serem consideradas inviáveis. Por outras palavras, de dezenas de milhar de moléculas que são testadas no início, somente uma se converterá num medicamento, comprometendo todo o investimento efetuado até ao momento (17).
O custo médio do processo de I&D de cada medicamento bem-sucedido é estimado em 2,6 mil milhões de dólares (15). Este valor contabiliza os custos dos milhares de moléculas que foram avaliadas inicialmente, mas que não foram aprovadas. A probabilidade de um medicamento que entra na fase de estudos clínicos ser aprovado é inferior a 12% (15) (18).
O processo de I&D farmacêutico começa pela descoberta de um novo composto ativo (ou um já existente, mas aprovado para outro fim), passando por várias fases até se tornar num medicamento seguro e eficaz, pronto a ser aprovado e comercializado. Em seguida, irá ser exposto em maior detalhe as várias fases que constituem este processo (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21):
▪ Descoberta e desenvolvimento: esta etapa consiste, primeiramente, em compreender a patologia ou condição de interesse. De seguida é feita a identificação de moléculas alvo no organismo humano e sua validação, e, por último, é encontrada uma molécula promissora, que se possa tornar o novo medicamento.
▪ Investigação e desenvolvimento pré-clínico: nesta etapa, as moléculas selecionadas como mais promissoras na fase anterior, vão ser testadas in vitro e in vivo. Os testes in vitro são experiências conduzidas em laboratório, em culturas de tecidos e células, e os estudos in vivo são realizados em modelos animais. Os principais objetivos são avaliar a segurança e eficácia, compreendendo como a molécula funciona e quais os potenciais efeitos adversos em humanos – efeitos fisiológicos e toxicológicos. Esta fase deve gerar informação robusta e suficiente para dar suporte em relação às doses iniciais humanas e duração da exposição ao fármaco.
▪ Fase Clínica: esta é a fase em que os estudos são realizados no Homem – Ensaios Clínicos – encontram-se subdivididos em 4 fases.
o Fase I – esta é a primeira fase, em que o medicamento em estudo vai ser testado em pessoas, pela primeira vez. Nesta fase os estudos de farmacologia humana são os mais caraterísticos e os principais objetivos são avaliar a segurança, tolerância, farmacodinâmica (interação do fármaco com o corpo humano; avaliar possíveis efeitos adversos) e farmacocinética (forma como a molécula é absorvida, metabolizada, distribuída e excretada do organismo) do medicamento, em humanos.
Estes ensaios são conduzidos num número reduzido de voluntários saudáveis (20-80). Contudo, existem algumas exceções, como é o caso dos ensaios oncológicos. Nestes ensaios, a fase I é realizada com doentes voluntários, devido à toxicidade associada aos fármacos oncológicos. No final desta etapa, é importante obter um intervalo de valores para a dose segura.
o Fase II – nesta fase é importante determinar a segurança e eficácia do novo medicamento. Estes estudos são conduzidos em pequenos grupos de doentes voluntários (100-500) com a patologia ou condição em
estudo. Os investigadores analisam a posologia ideal do fármaco, os efeitos adversos de curto-prazo e os riscos associados ao medicamento.
Nesta etapa são caraterísticos os estudos de terapêutica exploratória.
Muitos destes estudos tem grupos de participantes (braços) que tomam substâncias diferentes por forma a comparar para determinar a eficácia.
Por exemplo, um grupo toma o medicamento em estudo e outro grupo pode tomar uma substância inerte (placebo) ou pode tomar o medicamento já aprovado e comercializado para a doença ou condição em estudo (standard of care). Os estudos de fase II podem ser divididos em fase IIa e fase IIb. Os estudos de fase IIa, também denominados estudo-piloto, são conduzidos normalmente para demonstrar eficácia clínica num pequeno número de doentes. Caso se verifique que é eficaz, avança-se para estudos de fase IIb nos quais se pretende averiguar a melhor dose a ser utilizada na fase III, a segurança e eficácia num maior número de doentes, quando comparado com a fase IIa (22).
o Fase III – o novo medicamento é estudado em grupos grandes de pessoas (1000 – 5000) para confirmar a eficácia, monitorizar efeitos adversos, comparar o medicamento com o standard of care ou tratamentos semelhantes, e obter informações que permitirão o uso seguro do novo medicamento - estudos de terapêutica confirmatória – o mais predominante desta etapa. Os ensaios fase III costumam ser os mais caros e os mais longos, geralmente abrangem centenas de locais de estudo em hospitais e centros por todo o mundo. Por último, esta fase gera informação robusta sobre a segurança, eficácia e a relação risco- benefício do medicamento em estudo.
o Fase IV – após a aprovação do medicamento em estudo pela autoridade regulamentar, este será comercializado e estará disponível para o público. A partir deste momento, todos os estudos realizados correspondem a esta fase, a maioria são de uso terapêutico. É
importante estes estudos serem realizados na população em geral, em um ambiente não controlado, de modo a monitorizar a segurança, assim como a eficácia do fármaco de um modo mais real (podem surgir eventos adversos não esperados e interações medicamentosas) e recolher mais informações sobre o medicamento e as condições ideias do seu uso (por exemplo, utilização para outras indicações terapêuticas e em conjunto com outros medicamentos).
Figura 4 adaptada de (15) (23)
Figura 4 - Fases do processo de Investigação e Desenvolvimento Farmacêutico
2.3. Investigação Clínica em Portugal
A investigação clínica é um setor que tem vindo a crescer muito em Portugal. Neste país, os principais parceiros (stakeholders) envolvidos nos EC são os doentes, os promotores, as entidades reguladoras (Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC); comissões de ética para a saúde, nas instituições; o governo, através da política para o setor e quadro regulamentar;
e, a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. – INFARMED), as administrações hospitalares, os centros de ensaio, as equipas de investigação e Organizações de Serviços Contratados (Contract Research Organizations - CROs) (24).
Uma das fundamentais áreas estratégicas de desenvolvimento da saúde, em Portugal, são os estudos clínicos. O Governo português visiona colocar Portugal entre os países mais atrativos da União Europeia, para a realização de estudos clínicos. De forma a aumentar o valor criado para os doentes, para o sistema de saúde, para a academia e para a sociedade (25) (26). Em 2020, Portugal investiu cerca de 1,6% do Produto Interno Bruto (PIB) em investigação e desenvolvimento e ambiciona, em 2030, atingir os 3% do PIB (27) (28).
Os EC oferecem vários benefícios, diretos e indiretos, para o progresso social e económico do país. Seguidamente, será apresentado o contributo destes ensaios em três áreas: doentes, economia e comunidade científica (24).
Para os doentes:
▪ Os EC possibilitam, aos seus participantes, o acesso precoce e gratuito a novos medicamentos promissores que, de outra forma, não teriam acesso.
▪ Permitem o avanço do conhecimento levando ao desenvolvimento de novos tratamentos que poderão beneficiar futuros doentes.
▪ Os EC estão sujeitos a elevados padrões de rigor e qualidade, pelo que existe uma melhoria nos cuidados assistenciais, prestados nas unidades de saúde.
▪ Potencial para aumentar qualidade e/ou tempo de vida do doente.
Para a economia:
▪ Diminuição da despesa pública e contribuição para a sustentabilidade do Serviço Nacional de Saúde (SNS). As despesas dos doentes são suportadas pelo SNS, porém quando os doentes participam em EC os encargos são financiados pelo promotor.
▪ Fomentam a criação de valor para outras indústrias, através da obtenção de bens e serviços (ex: construção e manutenção de infraestruturas, aquisição de equipamento, consumíveis e serviços externos).
▪ Criação de emprego qualificado para as atividades de investigação e de outros postos indiretos.
▪ Atração de investimento.
Para a comunidade científica:
▪ Criação e inovação do conhecimento científico do país.
▪ Formação de redes de investigação, nacionais e internacionais.
▪ Desenvolvimento científico dos profissionais de saúde e criação de centros de excelência.
▪ Retenção de talento.
Nos últimos anos, houve um crescimento considerável em número e dimensão de ensaios clínicos em Portugal, em diferentes áreas terapêuticas e Centros de Investigação Clínica (26).
Segundo as estatísticas do INFARMED (29), em 2021 foram submetidos 175 pedidos de aprovação de ensaios clínicos, dos quais 144 foram autorizados pelas entidades reguladoras, como demonstrado na figura 5 (adaptada de (29)).
O número de ensaios clínicos autorizados em Portugal registou uma ligeira descida de 7% comparativamente a 2020. Ao longo dos anos, a fase III dos EC é a fase com maior expressão em Portugal, representando 57% do número total de EC submetidos em 2021 (fig. 6). Em comparação com dados de 2010, existiu
um crescimento significativo do número de EC da fase I, que cresceram de 2%
em 2010 para 22% em 2021 (29) (30). (fig. 6 adaptada de (29)).
Relativamente à autoria dos ensaios propostos e autorizados, a indústria farmacêutica mantém-se como o grande promotor da realização de investigação clínica em Portugal. Em 2021, 95% dos ensaios submetidos foram por iniciativa da indústria (29) (30).
No que diz respeito às áreas terapêuticas, não se constata alterações significativas entre 2010 e 2021, predominando os EC com antineoplásicos, imunomoduladores, gastrointestinais, metabólicos, assim como medicamentos destinados ao sistema nervoso central e ao sistema cardiovascular (29) (30).
Figura 5 - Evolução do número de pedidos de autorização de ensaios clínicos em Portugal entre os anos 2006 e 2021
Figura 6 - Percentagem e número de pedidos de autorização de ensaios clínicos submetidos por fases de desenvolvimento clínico entre os anos 2006 e 2021
2.4. Investigação Clínica em Oncologia
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cancro é um vasto grupo de doenças que pode começar, praticamente, em qualquer órgão ou tecido do corpo. Quando células anormais se multiplicam descontroladamente, ultrapassam os seus limites normais, de forma a invadir partes do corpo adjacentes e/ou espalharem-se para outros órgãos. Este último processo é denominado de metastização e é uma das principais causas de morte por cancro. Neoplasia e tumor maligno são outras designações comuns para cancro (31).
A segunda causa de morte do mundo é o cancro, estima-se 10,08 milhões de mortes, em 2019 (32). Os tumores malignos mais frequentes em homens são:
pulmão, próstata, colorretal, estômago e fígado; e os mais frequentes em mulheres são: mama, colorretal, pulmão, tiroide e colo do útero (31).
Os encargos com as neoplasias continuam a aumentar globalmente, exercendo uma enorme pressão física, emocional e financeira nos indivíduos, famílias, comunidades e sistemas de saúde. Em países com baixo ou médio rendimento, os seus sistemas de saúde têm menor capacidade de gerir estes encargos, e, globalmente, muitos doentes não têm acesso a diagnóstico e tratamentos em tempo útil. Nos países onde os sistemas de saúde são robustos, as taxas de sobrevivência de muitos tipos de cancro estão a melhorar, devido a uma deteção precoce, tratamento de qualidade e cuidados de sobrevivência (31).
O cancro é uma das áreas da saúde humana na qual mais se faz investigação básica e clínica. Milhares de hospitais e centros de investigação, por todo o mundo, dedicam-se ao estudo em torno desta patologia com o objetivo de melhorar os resultados dos tratamentos e como atuar na prevenção desta doença (33).
Em 2020, Portugal registou cerca de 28 mil óbitos devido a tumores malignos (34). O investimento em investigação oncológica tem vindo a aumentar,
sendo o número de pedidos de autorização de EC oncológicos cada vez maior, ao longo dos anos. Como já foi referido, em 2021 foram submetidos para aprovação 175 ensaios em Portugal, dos quais 73 eram referentes a medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores (42%), esta categoria de fármacos têm sido a prevalente ao longo dos anos (29) (fig.7).
No sistema de classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), as substâncias ativas são divididas em grupos consoante o órgão ou sistema em que atuam e conforme as propriedades terapêuticas, farmacológicas e químicas (35). A figura 7 (adaptada de (29)) ilustra os EC submetidos em Portugal, em 2021, divididos por medicamentos experimentais de acordo com a classificação ATC.
Figura 7 - Percentagem de ensaios clínicos submetidos em Portugal em 2021 por classificação Anatomical Therapeutic Chemical dos medicamentos
experimentais
Em Portugal, a Lei nº 53/2017 (36) cria e regula o Registo Oncológico Nacional (RON), publicada no Diário da República em julho de 2017 e entrou em vigor a 1 de janeiro de 2018. Segundo a Assembleia da República, o RON “é um registo centralizado assente numa plataforma única eletrónica, que tem por finalidade a recolha e a análise de dados de todos os doentes oncológicos diagnosticados e ou tratados em Portugal Continental e nas regiões autónomas, permitindo a monitorização da atividade realizada pelas instituições, da efetividade dos rastreios organizados e da efetividade terapêutica, a vigilância epidemiológica, a investigação e, em articulação com o INFARMED, a monitorização da efetividade de medicamentos e dispositivos médicos”.
Acrescenta-se que é obrigatório o registo e atualização de todos os novos casos de diagnóstico de cancro, na plataforma eletrónica do RON (36).
A entidade responsável pela gestão do RON é o conselho de direção do Grupo Hospitalar Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil (36).
2.4.1. Caraterísticas da Investigação Clínica em Oncologia
O cancro é uma doença multifatorial (37) e bastante complicada, assim como os ensaios clínicos na área da oncologia são caraterizados pela sua elevada complexidade e particularidades, quando comparados com as restantes áreas terapêuticas. Estes ensaios têm como objetivos desenvolver novas formas de tratamento, diagnóstico, prevenção e controlo de sintomas do cancro, assim como avaliar os eventos adversos provenientes dos tratamentos administrados (38).
De modo a facilitar o diagnóstico das neoplasias e a uniformizar o registo das mesmas, criou-se uma classificação para tumores malignos. Ao classificar o estadio do cancro depreende-se qual a extensão e tamanho do tumor, o médico oncologista poderá perceber a gravidade do tumor, a probabilidade de sobrevivência e, se necessário, ajustar o tratamento. Este sistema internacional de classificação, conhecido como TNM – em que T se refere ao tamanho do
tumor primário, N relativo ao envolvimento dos gânglios linfáticos próximos do local originário do tumor, M presença ou não de metástases em locais distantes do primário – é utilizado para tumores sólidos (39). No caso dos linfomas Hodgkin e não-Hodgkin é utilizado o estadiamento Ann Arbor. O sistema divide-se em quatro estadios, de I a IV, e a classificação depende da localização do linfoma, da quantidade de grupos de gânglios linfáticos afetados e da sua extensão para outras zonas do organismo (40) (41).
Atualmente, as classes farmacológicas mais utilizadas de medicamentos anticancerígenos são os citotóxicos (induzem lesões letais irreversíveis ao interferirem com a replicação do ADN), as terapias dirigidas e os imunomodeladores (42) (43).
Os ensaios oncológicos que experienciam fármacos com algum dos seguintes mecanismos de ação: citotóxicos, elevado poder de imunossupressão ou imunogénico, frequentemente são incluídos doentes com cancros avançados, irresecáveis, sem terapêutica com intenção curativa e depois dos tratamentos padrão (standard-of-care) a doença progrediu (44).
Nos EC, nomeadamente nos da área do cancro, é fundamental estabelecer um perfil de segurança correto e apropriado, dado que existe um determinado nível de toxicidade aceitável devido ao uso de medicamentos destas classes farmacológicas (43).Os perfis de segurança dos medicamentos em estudo podem ser de difícil interpretação, pois, muitas vezes, os sintomas da doença oncológica são confundíveis com os eventos adversos relacionados com o fármaco experimental, e vice-versa. Assim, há uma incerteza em relação à causalidade entre o AE e o medicamento. Contudo, é fundamental compreender esta toxicidade e avaliá-la recorrendo aos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE). O CTCAE é uma ferramenta que descreve as terminologias unificadas para reportar um evento adverso, fornecendo uma escala de classificação da severidade para cada um, facilitando a tomada de decisão clínica (45).
De forma a avaliar a eficácia e segurança de uma terapêutica, deve-se ter como base estudos experimentais com metodologias rigorosas, estabelecendo uma associação causal entre exposição e resultado, definida por medidas de associação específicas. Neste contexto, o desenho de estudo mais apropriado é o ensaio clínico aleatorizado e controlado (Randomized Clinical Trial – RCT), que ao longo do tempo têm aumentado a sua complexidade metodológica, nomeadamente na área da oncologia (46).
Os RCT frequentemente comparam duas populações de doentes, uma recebe o fármaco em estudo e a outa população não, assim é possível avaliar os riscos e benefícios de uma terapia em comparação com outra (47). Esta comparação é realizada através de indicadores (endpoints) clínicos, que são considerados uma ferramenta objetiva para medir os benefícios de determinada intervenção médica para o bem-estar, funcionamento e sobrevivência do doente.
Os endpoints clínicos são utilizados em ensaios clínicos para avaliar a validade e generalização dos dados do estudo, e a evidência que é gerada é importante para os médicos e doentes (48).
A classificação dos endpoints clínicos depende dos objetivos e da fase dos ensaios. Geralmente são classificados em primários, secundários ou terciários dependendo da sua relevância para a questão de investigação principal. Enquanto os endpoints primários são medidas de eficácia que respondem à questão diretamente, os endpoints secundários e terciários podem ser utilizados para demonstrar efeitos adicionais da terapia, apoiar o mecanismo de ação, ou explorar resultados (outcomes) menos frequentes. Por exemplo, em EC oncológicos o endpoint primário considerado como “gold standard” é a sobrevivência global (overall survival – OS), definida como o tempo entre a inclusão/registo no estudo e a morte (por qualquer causa), observamos que é um resultado mensurável direto com base nos efeitos esperados do medicamento. Um endpoint secundário, tal como a qualidade de vida, pode ser escolhido para explorar benefícios adicionais que o participante pode adquirir,
incluindo o estado funcional e emocional. Os outros endpoints exploratórios seriam classificados como terciários (48).
Os endpoints devem ser clinicamente relevantes, mensuráveis, específicos, reproduzíveis, baratos e sensíveis (48) (49).Na altura de escolher os endpoints a serem usados no ensaio, é necessário ter em conta vários fatores, como por exemplo, o tipo de cancro em estudo, a fase do ensaio, o objetivo do tratamento, esperança de vida, a toxicidade relativa da patologia e as terapias disponíveis subsequentemente (43) (49). A seleção inadequada dos indicadores pode levar a interpretações enviesadas, inconsistentes e incorretas, colocando em causa a validade do estudo (46).Os endpoints mais utilizados nos EC de oncologia – sobrevivência global, sobrevivência livre de doença (Disease Free Survival – DFS), sobrevivência livre de progressão (Progression Free Survival – PFS), taxa objetiva de resposta tumoral (Objective Response Rate – ORR) e qualidade de vida (Quality of Life – QoL) – apresentam-se na Tabela 1 (adaptada de (46) (49)), assim como as suas respetivas caraterísticas.
Tabela 1 - Endpoints Primários e Secundários mais frequentemente utilizados nos Ensaios Clínicos Oncológicos
De seguida, a figura 8 (adaptada de (48)) representa os diversos endpoints e os respetivos intervalos de tempo em que podem ser avaliados, consoante os vários eventos que podem ocorrer.
Além destes endpoints mencionados, existem os “marcadores substitutivos” (surrogate endpoints), que são um indicador ou sinal usado no lugar dum endpoint clínico. Assim, podem ser utilizados ao invés de indicadores robustos, como sobrevivências longas ou melhorias da qualidade de vida, para os resultados do estudo serem analisados precocemente, e, desse modo determinados fármacos (anticancerígenos) podem ser aprovados, também, mais cedo (48) (50).
Os surrogate endpoints podem ser biomarcadores, caso estes tenham uma relação com o resultado clínico em estudo (48). Biomarcadores são moléculas biológicas encontradas no sangue, outros fluídos corporais ou em tecidos que seja representativo de um processo normal ou anormal, ou de uma Figura 8 - Ilustração dos vários endpoints numa escala temporal com possíveis
eventos
condição ou patologia. Um biomarcador pode ser usado para avaliar a resposta do organismo a um tratamento para uma doença ou condição (51).
Na última década, tem-se observado uma alteração do paradigma da IC, nomeadamente na oncologia, a qual passou a estar mais focada em alvos terapêuticos específicos (muitas vezes determinados por caraterísticas genéticas, e não tanto nas caraterísticas fenotípicas dos doentes) (46).
A medicina personalizada integra a caraterização fenotípica e genotípica do indivíduo (ou seja, inclui dados sociodemográficos, ambientais e de estilos de vida, informação clínica e de imagem médica e perfis genéticos e moleculares) com o intuito de calcular a predisposição individual para uma doença e encontrar soluções preventivas e terapêuticas para cada indivíduo. Este modelo de prática médica tem um grande potencial, fundamentalmente na área do cancro, procura assegurar a otimização do tratamento, passando por administrar o medicamento ou recorrer a outros meios apropriados num determinado contexto, na dose e no tempo certos, consoante as alterações genéticas diagnosticadas e/ou a deteção de células tumorais em circulação (52).Resumindo, o objetivo da medicina de precisão é desenvolver tratamentos com base em biomarcadores e personalizados ao doente, obtendo uma maior probabilidade do tratamento ser mais eficaz com menos toxicidade (53).
O Programa de Oncologia de Precisão do IPO-Porto visa a instituição de processos de diagnóstico molecular (por exemplo, a análise genómica compreensiva) para caraterização de biomarcadores em doentes oncológicos, que posteriormente são analisados e há uma integração dessa informação no contexto clínico do doente, tanto em população adulta como pediátrica. Este Programa tem como objetivos: identificar doentes que possam beneficiar de terapias-alvo quando esgotadas as opções de tratamento padrão, favorecendo o seu acesso a ensaios clínicos dirigidos por biomarcadores; determinar o padrão de alterações moleculares na população elegível; e, construir evidência que suporte a recomendação de tratamentos dirigidos por biomarcadores. A determinação de biomarcadores genómicos é prática clínica em áreas como o
carcinoma de pulmão de não pequenas células, porém noutros tipos de neoplasias é limitado fora do contexto de investigação clínica. Deste modo, o IPO-Porto está a desenvolver estratégias de medicina personalizada, tentando oferecer terapias dirigidas por biomarcadores a doentes com cancros raros ou com tumores refratários aos tratamentos padrão (54).
2.5. Investigação Clínica em Cancro da Mama
O cancro de mama (CM) é uma doença na qual as células da mama crescem descontroladamente. Existem diferentes tipos de CM, dependendo de quais as células da mama se tornam cancerígenas. A mama é uma glândula sudorípara modificada, composta por três partes principais: lóbulos (glândulas produtoras de leite), ductos (pequenos tubos que transportam o leite dos lóbulos ao mamilo) e estroma (tecido adiposo e tecido conjuntivo que envolve os ductos e lóbulos, além de vasos sanguíneos e vasos linfáticos). A maioria dos CM têm origem nos ductos ou lóbulos, as células tumorais podem disseminar para outros órgãos, através dos vasos sanguíneos e linfáticos – metástases (55) (56).
Os tipos de CM mais comuns são (55) (56):
▪ Carcinoma ductal invasivo – as células neoplásicas têm origem nos ductos, crescem invadindo outras partes da mama, podendo ocorrer metastização para outros órgãos.
▪ Carcinoma lobular invasivo – as células tumorais têm origem nos lóbulos, posteriormente espalham-se para as regiões adjacentes do tecido mamário, podendo, por fim, metastizar.
O carcinoma ductal in situ é um grupo heterogéneo de lesões, que têm em comum a proliferação de células neoplásicas confinadas ao sistema ducto- lobular, sem invasão da membrana basal e do estroma. Esta patologia pode evoluir para um carcinoma invasor da mama (55) (56).
Existem outros tipos de CM mais raros como é o caso de doença de Paget, cancro de mama inflamatório, carcinoma mucinoso e carcinoma medular (55) (56).
De acordo com o Observatório Global de Cancro da OMS (57), em 2020, o cancro da mama é a doença oncológica mais incidente, com uma taxa mundial de 47.8 por cada 100000 cidadãos de todas as idades e de ambos os sexos (figura 9 adaptada de (57)). É também uma doença mais incidente no sexo
feminino do que no masculino (58). Em 2020, houve mais 2.26 milhões de novos casos de CM diagnosticados e cerca de 685000 doentes com CM faleceram, em todo o mundo (57). Posto isto, estima-se que estes números venham a aumentar a cada ano, devido ao envelhecimento da população, e ao aumento do uso de testes de rastreio (58).
Na figura 9 (adaptada de (57)) estão representadas as taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, dados mundiais relativos a 2020, em ambos os sexos e em todas as idades.
ASR- taxa padronizada por idade (age-standardised rate).
Figura 9 - Taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, em 2020, mundialmente, ambos os sexos,
todas as idades
Figura 1 - Taxas de incidência e mortalidade dos vários tipos de cancro padronizadas por idade estimada, em 2020, mundialmente,
ambos os sexos, todas as idades
Em Portugal, com uma população feminina de 5 milhões, em 2020, foram diagnosticados cerca de 7.000 novos casos de CM e 1.808 pessoas morreram com esta doença, dos quais 23 eram homens (34) (59).
Alguns fatores de risco que aumentam a probabilidade de ter CM são:
envelhecimento, raça, menarca precoce (<12 anos), menopausa tardia (>55 anos), primeiro parto após os 30 anos, caraterísticas da mama (maior densidade), utilização de hormonas (por exemplo a terapêutica de reposição hormonal), consumo de álcool e/ou tabaco, hábitos alimentares e sedentarismo.
Salienta-se que mutações nos genes supressores de tumores BRCA1 e BRCA2 estão significativamente associadas com o desenvolvimento de cancro de mama e de ovário (56) (60).
Existe um mito que os EC são só para doentes terminais, com cancros avançados e que não estão a responder ao tratamento. Porém isto não é verdade, existem ensaios clínicos para todos os estadios de cancro, tanto em fases iniciais como avançadas com metástases (38). Os EC de CM incluem desde estudos para prevenir a doença a estudos para tratá-la. Os tipos de estudo são (61):
▪ Ensaios clínicos de Tratamento – testa novos fármacos ou novas combinações de tratamentos. Estes estudos podem investigar métodos para: melhorar a eficácia de medicamentos aprovados; gestão de sintomas do tratamento, eventos adversos e dose efetiva; ou aumentar a eficácia da radioterapia ou cirurgia.
▪ Ensaios clínicos de prevenção – testar intervenções comportamentais (por exemplo, hábitos alimentares ou exercício físico), ferramentas de avaliação de risco, ou medicamentos para avaliar se diminuem o risco de CM.
▪ Ensaios Clínicos de Rastreio – investigar novas técnicas de imagem ou métodos para melhorar a interpretação de técnicas já existentes. Além
disso, podem perceber qual a melhor altura para realizar um rastreio genético e analisar métodos de avaliação de risco de CM.
▪ Ensaios Clínicos de sobrevivência – analisar métodos para melhorar a qualidade de vida, tanto durante o tratamento como depois do mesmo, pela diminuição do risco de eventos adversos para o doente ou melhorar a gestão de eventos adversos após o tratamento.
▪ Ensaios clínicos epidemiológicos – estudam tendências no risco de CM através do recrutamento e do seguimento de um grande número de participantes, ao longo de muitos anos. Estes estudos examinam que genes ou fatores ambientais são fatores de risco.
Muitos EC exploram os tratamentos para o CM, os tratamentos mais comuns são cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapêutica hormonal e terapêuticas dirigidas (exemplo, anticorpo monoclonal específico que se liga as células cancerígenas com sobreexpressão do recetor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano – HER2 Human Epidermal growth factor Receptor Type 2) (62).
Além disto, podemos classificas os tratamentos como adjuvantes ou neoadjuvantes. Os tratamentos neoadjuvantes são realizados antes da cirurgia, com o intuito de reduzir o tamanho do tumor ou para eliminar células neoplásicas que se disseminaram. Os tratamentos adjuvantes são efetuados após a cirurgia para destruir células tumorais remanescentes (63).
Os EC são muito dispendiosos para quem financia, contudo houve um EC em cancro de mama que poupou ao sistema nacional de Saúde cerca de 333 mil euros. Este estudou envolveu 11 doentes em Portugal e 10 doentes eram seguidos no IPO-Porto, foram randomizados entre novembro de 2009 e agosto de 2011. O ensaio em causa assumiu os custos incorridos relativos não só a medicação administrada, como também a realização de 17 consultas por doente no período do estudo e a realização de tomografias axiais computorizadas (TAC) a cada 6 semanas (64).
