Avaliação ecocardiográfica experimental no coelho e sua aplicação em investigação biomédica

A VALIAÇÃO E COCARDIOGRÁFICA E XPERIMENTAL NO

C OELHO E SUA A PLICAÇÃO EM I NVESTIGAÇÃO

B IOMÉDICA

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: P

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A

F. L

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C

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: P

D

J

C

A

C

M

C

M

2008

Dissertação de candidatura ao grau de Mestre apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Artigo 48, parágrafo 3

“ A Faculdade não responde pelas doutrinas expendidas na dissertação”

(Regulamento da Faculdade de Medicina do Porto, 29 de Janeiro de 1931, Decreto nº 19337)

C

C

F

M

U

P

PROFESSORES JUBILADOSE APOSENTADOS:

DOUTOR ABEL JOSÉ SAMPAIO DA COSTA TAVARES

DOUTOR ALEXANDRE ALBERTO GUERRA SOUSA PINTO

DOUTOR AMÂNDIO GOMES SAMPAIO TAVARES

DOUTOR ANTONIO AUGUSTO LOPES VAZ

DOUTOR ANTÓNIO CARVALHO ALMEIDA COIMBRA

DOUTOR ANTÓNIO FERNANDES DA FONSECA

DOUTOR ANTÓNIO FERNANDES OLIVEIRA BARBOSA RIBEIRO BRAGA

DOUTOR ANTÓNIO GERMANO PINA SILVA LEAL

DOUTOR ANTÓNIO LUÍS TOMÉ DA ROCHA RIBEIRO

DOUTOR ANTÓNIO MANUEL SAMPAIO DE ARAÚJO TEIXEIRA

DOUTOR ARTUR MANUEL GIESTEIRA DE ALMEIDA

DOUTOR CÂNDIDO ALVES HIPÓLITO REIS

DOUTOR CARLOS RODRIGO MAGALHÃES RAMALHÃO

DOUTOR DANIEL SANTOS PINTO SERRÃO

DOUTOR EDUARDO JORGE CUNHA RODRIGUES PEREIRA

DOUTOR FERNANDO DE CARVALHO CERQUEIRA MAGRO FERREIRA

DOUTOR FERNANDO TAVARELA VELOSO

DOUTOR FRANCISCO JOSÉ ZARCO CARNEIRO CHAVES

DOUTOR FRANCISCO DE SOUSA LÉ

DOUTOR HENRIQUE JOSÉ FERREIRA GONÇALVES LECOUR DE MENEZES

DOUTOR JOÃO SILVA CARVALHO

DOUTOR JOAQUIM GERMANO PINTO MACHADO CORREIA DA SILVA

DOUTOR JOAQUIM OLIVEIRA COSTA MAIA

DOUTOR JOSÉ AUGUSTO FLEMING TORRINHA

DOUTOR JOSÉ CARVALHO DE OLIVEIRA

DOUTOR JOSÉ FERNANDO BARROS CASTRO CORREIA

DOUTOR JOSÉ MANUEL COSTA MESQUITA GUIMARÃES

DOUTOR JOSÉ PINTO DE BARROS

DOUTOR LEVI EUGÉNIO RIBEIRO GUERRA

DOUTOR LUÍS ALBERTO MARTINS GOMES DE ALMEIDA

DOUTOR MANUEL AUGUSTO CARDOSO DE OLIVEIRA

DOUTOR MANUEL MACHADO RODRIGUES GOMES

DOUTOR MANUEL TEIXEIRA AMARANTE JÚNIOR

DOUTORA MARIA DA CONCEIÇÃO FERNANDES MARQUES MAGALHÃES

DOUTOR MÁRIO JOSÉ CERQUEIRA GOMES BRAGA

DOUTOR SERAFIM CORREIA PINTO GUIMARÃES

DOUTOR VALDEMAR MIGUEL BOTELHO DOS SANTOS CARDOSO

DOUTOR WALTER FRIEDRICH ALFRED OSSWALD

PROFESSORES CATEDRÁTICOS EFECTIVOS:

DOUTOR MANUEL MARIA PAULA BARBOSA

DOUTOR MANUEL ALBERTO COIMBRA SOBRINHO SIMOES

DOUTOR JORGE MANUEL MERGULHAO CASTRO TAVARES

DOUTORA MARIA ISABEL AMORIM DE AZEVEDO

DOUTORA MARIA AMELIA DUARTE FERREIRA

DOUTOR JOSÉ AGOSTINHO MARQUES LOPES

DOUTOR PATRÍCIO MANUEL VIEIRA ARAÚJO SOARES SILVA

DOUTOR DANIEL FILIPE LIMA MOURA

DOUTOR BELMIRO DOS SANTOS PATRICIO

DOUTOR ALBERTO MANUEL BARROS DA SILVA

DOUTOR JOSE MANUEL LOPES TEIXEIRA AMARANTE

DOUTOR JOSE HENRIQUE DIAS PINTO DE BARROS

DOUTORA MARIA FÁTIMA MACHADO HENRIQUES CARNEIRO

DOUTORA ISABEL MARIA AMORIM PEREIRA RAMOS

DOUTORA DEOLINDA MARIA VALENTE ALVES LIMA TEIXEIRA

DOUTORA MARIA DULCE CORDEIRO MADEIRA

DOUTOR CASSIANO PENA DE ABREU E LIMA

DOUTOR ALTAMIRO MANUEL RODRIGUES COSTA PEREIRA

DOUTOR RUI MANUEL ALMEIDA MOTA CARDOSO

DOUTOR ANTONIO CARLOS FREITAS RIBEIRO SARAIVA

DOUTOR ÁLVARO JERONIMO LEAL MACHADO DE AGUIAR

DOUTOR ANTÓNIO JOSÉ PACHECO PALHA

DOUTOR JOSE LUÍS MEDINA VIEIRA

DOUTOR JOSE CARLOS NEVES DA CUNHA AREIAS

DOUTOR MANUEL JESUS FALCAO PESTANA VASCONCELOS

DOUTOR JOÃO FRANCISCO MONTENEGRO ANDRADE LIMA BERNARDES

DOUTORA MARIA LEONOR MARTINS SOARES DAVID

DOUTOR FERNANDO MANUEL MENDES FALCÃO DOS REIS

DEDICATÓRIAS

Aos meus pais

Pelo inabalável apoio que sempre demonstraram e Porque a eles devo tudo o que hoje sou.

Ao Filipe

Por todo o amor, apoio e incentivo.

À Carolina

Que todos os dias me ensina a ser feliz.

AGRADECIMENTOS

Ao Professor Doutor José Carlos Areias

Por todas as palavras de incentivo, apoio e excepcional disponibilidade que sempre demonstrou ao longo da minha formação clínica e académica.

Ao Professor Doutor Adelino Leite-Moreira

Por todo apoio, empenho, rigor e generosa disponibilidade que sempre demonstrou na qualidade de orientador desta Tese de Mestrado.

À Dra. Ana Patrícia Fontes-Sousa e À Professora Doutora Carmen Brás-Silva por toda a amizade, disponibilidade; e porque sem a sua colaboração este trabalho não seria possível.

A todos os meus colegas e colaboradores do Serviço de Fisiologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, que directa ou indirectamente contribuíram para a concretização deste trabalho.

RESUMO

INTRODUÇÃO: A ecocardiografia é actualmente uma técnica de diagnóstico indispensável na abordagem do doente com suspeita de doença cardíaca, em qualquer grupo etário. Tradicionalmente a avaliação da função diastólica do VE é efectuada com

base no padrão de fluxo através da válvula mitral. Contudo, este estudo apresenta limitações relacionadas com a dependência de volume, dependência da idade, localização anatómica da amostra de volume do Doppler, ritmo e frequência cardíaca.

Mais recentemente a imagem por Doppler tecidular (IDT) veio melhorar significativamente a avaliação não invasiva da função diastólica e sistólica ventricular.

O índice de Tei (IT) é um parâmetro ecocardiográfico que tem sido alvo de uma aplicação crescente na avaliação da função sistólica e diastólica no humano com doença cardíaca congénita ou adquirida. A principal vantagem deste índice prende-se com o facto de não ser dependente da idade ou da frequência cardíaca, bem como da geometria ventricular.

OBJECTIVOS: Primeiramente, com os dois trabalhos iniciais, pretendeu-se determinar os valores ecocardiográficos de referência, por modo-M (MM), Doppler pulsado (DP) e IDT, para o coelho branco neo-zelandês (Oryctolagus cuniculus) (estudos nº1 e nº2).

Posteriormente foi avaliada a concordância absoluta entre a avaliação do IT efectuada por três técnicas ecocardiográficas diferentes (estudo nº 3). Numa última fase, foi nosso objectivo avaliar as alterações ecocardiográficas observadas num modelo experimental na insuficiência cardíaca (IC) induzida pela doxorrubicina (DOX) (estudos nº 4 e nº 5).

MÉTODOS: Os animais foram sujeitos a uma anestesia ligeira recorrendo a dois protocolos diferentes: cetamina e medetomidina (estudos nº 1, nº4 e nº5) e cetamina e midazolam (estudos nº 2 e nº3). O modelo experimental de toxicidade da DOX foi utilizado para a indução de IC. Todos os animais foram submetidos a ecocardiografia transtorácica standard em modo bidimensional, MM, DP e Doppler codificado em cor.

Adicionalmente foi efectuada uma avaliação por IDT do anel mitral, nos animais que integram os trabalhos nº 2 e 3. Os estudos foram efectuados a partir das projecções paraesternal direita e esquerda e apical de quatro e cinco câmaras, utilizando um ecocardiógrafo Aloka Color Doppler SSD-2200 (Aloka Co, Japão), GE Vivid 3 (GE VingMed, GE, Portugal) ou GE Vivid 7 (GE VingMed, GE, Portugal) equipado com uma sonda sectorial de frequência variável (3,5-7,5 MHz). Todas as medições foram realizadas em simultâneo com monitorização electrocardiográfica com sweep speed de 100 e 200 mm/seg e gravadas em software próprio para análise posterior. Para cada parâmetro foram efectuadas três medições e a respectiva média.

RESULTADOS: Os autores documentaram os valores ecocardiográficos de referência no coelho branco neo-zelandês saudável, anestesiado com a combinação cetamina e medetomidina. Esta combinação permitiu uma boa imobilização do animal e a aquisição

de imagem ecocardiográfica com qualidade. Por outro lado, o tempo de recuperação foi curto uma vez que os efeitos da medetomidina podem ser revertidos com atipamezol.

Posteriormente, e sob anestesia com a associação cetamina e midazolam, a avaliação ecocardiográfica basal foi complementada com dados referentes a IDT. Verificámos que os nossos resultados estavam em concordância com estudos previamente efectuados nesta espécie animal, e que verificaram um aumento da frequência cardíaca associada a esta combinação anestésica. O valor do IT do ventrículo esquerdo (ITVE) calculado pelas técnicas MM, DP e IDT septal e parede lateral do VE, expresso em média ± desvio-padrão, foi respectivamente 0,27 ± 0,15; 0,59 ± 0,10; 0,67 ± 0,23 e 0,64 ± 0,14.

Relativamente ao componente a do ITVE obtido pelas três técnicas ecocardiográficas (MM, DP, IDT septal e lateral), os coeficientes de correlação de Pearson foram elevados (0,7) e estatisticamente significativos. Contudo, apenas a IDT septal e a IDT lateral apresentaram uma boa concordância (CIC=0,86). No que respeita ao valor do componente b obtido pelas três técnicas ecocardiográficas as correlações foram globalmente baixas, com excepção para a observada entre a IDT septal e lateral. De forma semelhante ao observado para o valor de a, apenas as técnicas de IDT apresentaram uma boa concordância entre si (CIC=0,77). Para o ITVE apenas as técnicas de IDT mostraram uma correlação positiva significativa. Todas as outras correlações foram próximas de zero com uma correlação negativa moderada e paradoxal entre as técnicas ITVE-DP e ITVE-IDT lateral. Para o ITVE a concordância absoluta foi fraca para todas as técnicas. Os trabalhos nº 4 e 5 pretenderam avaliar as alterações ecocardiográficas observadas num modelo experimental na IC induzida pela DOX. No primeiro destes estudos verificámos, no grupo de animais com IC induzida pela DOX, um aumento progressivo do diâmetro telediastólico (14,3  0,8 mm para 15,6  0,4 mm) e do diâmetro telessistólico (10,4  0,3 mm para 11,7  0,4 mm). Adicionalmente foi observada uma redução da fracção de ejecção (FEj) (61,1  1% para 52  2%) e da fracção de encurtamento (FE) do VE (30  1% para 24  1%). De forma semelhante, no segundo trabalho deste grupo, constatámos um aumento progressivo do diâmetro telediastólico (14,2  0,3 mm para 15,2  0,3 mm) e do diâmetro telessistólico (9,9  0,2 mm para 11,1  0,3 mm), bem como uma redução da FEj (64  1% para 56  2%) e da FE do VE (32  1% para 26  1%) nos animais com IC induzida pela DOX. De uma forma consistente estes resultados ecocardiográficos estavam concordantes com a existência de cardiomiopatia dilatada.

DISCUSSÃO E CONCLUSÕES: Em conjunto, as várias técnicas ecocardiogáficas complementam-se e estabelecem a ecocardiografia como um meio de diagnóstico, não invasivo, seguro e extremamente útil na avaliação da (dis)função cardíaca. O coelho neo-zelandês constitui um modelo experimental de grande importância em investigação cardiovascular. Uma vez constatada a inexistência, na literatura, de valores ecocardiográficos de referência para esta espécie animal, os dois primeiros trabalhos consistiram na aquisição e caracterização destes mesmos valores. Na prática clínica é importante definir (dis)função cardíaca por metodologias técnicamente simples mas igualmente fidedignas. É igualmente indispensável definir se é indiferente calcular o ITVE por técnicas ecocardiográficas distintas. Dado que a análise do ITVE é morosa, na prática diária não é possível nem exequível o cálculo deste índice de performance miocárdica por todas as metodologias ecocardiográficas. Perante a inexistência de informação relativa a uma avaliação estatística que estabeleça de uma forma mais precisa a relação e a concordância entre diferentes metodologias ecocardiográficas, foi nosso objectivo a avaliação da concordância entre diferentes técnicas ecocardiográficas para cálculo do ITVE. Os nossos resultados evidenciaram que para o ITVE apenas as técnicas IDT apresentaram uma correlação significativamente positiva. Todas as outras correlações foram próximas de zero com uma correlação negativa moderada e paradoxal entre as técnicas ITVE-DP e ITVE-IDT lateral. Para o ITVE a concordância absoluta foi fraca para todas as técnicas. As diferenças observadas nos valores do ITVE, calculado mediante técnicas ecocardiográficas diferentes, são provavelmente atribuídas a diversos potenciais factores de erro cumulativos e que poderão assim explicar a má concordância absoluta observada entre as técnicas. Deste modo, a comparação dos valores do ITVE obtidos por técnicas ecocardiográficas diferentes deverá ser interpretada de forma cautelosa. De todas as técnicas ecocardiográficas, o cálculo do ITVE por IDT será provavelmente o mais preciso, uma vez que ambos os componentes da fórmula são avaliados necessariamente no mesmo ciclo cardíaco. Os trabalhos nº 4 e 5 preconizaram avaliar as alterações ecocardiográficas observadas num modelo experimental na IC induzida pela doxorrubicina. Estas avaliações inseriram-se num estudo que estava a ser desenvolvido pelo nosso grupo relacionado com a modulação da função miocárdica pela ET-1, tendo sido nossa função a avaliação ecocardiográfica sequencial dos animais nos quais foi induzida a IC. Pudemos verificar um aumento progressivo dos diâmetros telediastólico e telessistólico, bem como uma redução da FEj e FE do VE. Estes resultados ecocardiográficos estão de acordo com os resultados de trabalhos

experimentais e clínicos, no contexto da cardiomiopatia dilatada. A ecocardiografia constitui uma técnica preciosa na monitorização não invasiva de alterações morfológicas e funcionais associadas à progressão para a disfunção cardíaca.

ABSTRACT

INTRODUCTION: Nowadays echocardiography is a necessary technique in the management of the patient with suspected heart disease. Traditional echocardiography assessment of left ventricle (LV) diastolic function relied on Doppler patterns of mitral inflow. Nevertheless this approach present some limitations related with volume and age dependency, anatomical positioning of the Doppler sample, cardiac rhythm and heart rate. Recently pulsed tissue Doppler imaging (TDI) derived from Doppler echocardiography improved the non-invasive evaluation of the ventricular systolic and diastolic function. The Tei index (TI) has become a widely used echocardiography parameter for the assessment of global systolic and diastolic function in human with congenital and acquired cardiac disease. The major advantage of this index is that it is not age or heart rate dependent and does not depend on any geometric assumption.

AIMS: The objective of two initial studies was to determine M-mode (MME), pulsed Doppler (PWD) and tissue Doppler imaging (TDI) echocardiography reference values in healthy New Zealand white rabbits (studies 1 and 2). Furthermore the authors evaluated the agreement for the left ventricle (LV) TI measured by TDI, PWD and MME (study 3). Finally the echocardiography findings associated to experimental heart failure induced by doxorubicin (DOX) were characterized (studies 4 and 5).

METHODS: The animals were anaesthetised with the combination ketamine and medetomidine (studies 1, 4 and 5) or ketamine and midazolam (studies 2 and 3). The experimental model of cardiotoxicity induced by DOX was applied to obtain heart failure. A standard transthoracic MME, PWD and color Doppler echocardiography was performed in all animals. Additionally the TDI of the mitral annulus was also included in the echocardiography evaluation performed in studies 2 and 3. The exam was performed from right and left parasternal locations and from the left parasternal apical 4 and 5-chamber view, using an ultrasound Aloka Color Doppler SSD-2200 (Aloka Co, Japan), GE Vivid 3 system (GE VingMed, GE, Portugal) or GE Vivid 7 system (GE VingMed, GE, Portugal) equipped with a variable-frequency (3.5-7.5 MHZ) phased-

array transducer. All measurements were recorded with simultaneous electrocardiography at a sweep speed of 100 and 200 mm/sec for off-line analysis.

Three representative cycles were measured and averaged for each rabbit. All images were stored in the system for off-line analysis.

RESULTS: The authors documented echocardiographic reference values in healthy New Zealand white rabbits anaesthetized with ketamine and medetomidine. This anaesthetic combination yielded good immobilization and allowed the ultrasonographer to obtain adequate 2-dimensional and M-mode images for the measurements. Use of this anaesthetic combination resulted in short recovery times because of the ability to reverse the effects of medetomidine with atipamezole. Later on the echocardiography data were complemented with TDI data using an anaesthetic combination of ketamine and midazolam. Our results were in accordance with a previous study using rabbits, which found that ketamine and midazolam produced the highest heart rate compared with other anaesthetic combinations. LVTI normal values for MME, PWD and LV septal and lateral wall TDI echocardiography methods expressed as mean ± SD, were respectively 0.27  0.15, 0.59  0.10, 0.67  0.23 and 0.64  0.14. For the a value, obtained by the three different echocardiography techniques: MME, PWD and TDI (LV septal and lateral acquisitions), the Pearson correlation coefficients between the techniques were all high (0.7) and statistically significant. However, only the septal TDI and the lateral TDI had a good agreement (ICC=0.86). Concerning the b value obtained by three echocardiography methods the correlations were generally low with exception of the one between the septal and the lateral TDI. Similarly to the parameter a, the TDI techniques were the only ones having a good agreement between each other (ICC=0.77). For the LVTI only the TDI techniques presented a significantly positive correlation. All the other correlations were close to zero with a paradoxal moderate negative correlation between the LVTI-PWD and the LVTI-lateral TDI. For the LVTI the absolute agreement was poor for all the techniques. The aim of the fourth and fifth studies was to determine the echocardiography data observed in the experimental heart failure induced by DOX. In the DOX group, the echocardiographic evaluation demonstrated a progressive increase of end-diastolic (from 14.3 ± 0.8 mm to 15.6 ± 0.4 mm) and end-systolic (from 10.4 ± 0.3 mm to 11.7 ± 0.4 mm) short-axis diameters and a reduction in fractional shortening (from 30% ± 1% to 24% ± 1%) and ejection fraction (from 61% ± 1% to 52% ± 2%) of the left ventricle, consistent with the presence of dilated cardiomyopathy and heart failure.

Similarly the echocardiographic evaluation of the DOX group, performed in the last study, demonstrated a progressive increase of the end-diastolic (from 14.2 ± 0.3 to 15.2

± 0.3 mm) and end-systolic (from 9.9 ± 0.2 to 11.1 ± 0.3 mm) short-axis diameters and a reduction in fractional shortening (from 32 ± 1 to 26 ± 1 %) and ejection fraction (from 64 ± 1 to 56 ± 2 %) of the left ventricle.

DISCUSSION AND CONCLUSIONS: The several echocardiography methods provide a complete diagnostic tool for the evaluation of the cardiac (dys)function.

Echocardiography is now indispensable and allows a non-invasive assessment of the patient with heart disease. Male New Zealand white rabbit are a good experimental model for cardiovascular research. Echocardiography reference values in rabbit were not previously reported. So, in the first two studies, it was our aim to establish the reference values for this animal species. In the routine patient evaluation it is important to define cardiac (dys)function by accurate but also technically simple methodology. It is also important to define if it is indifferent to perform the LVTI by different echocardiography techniques. Once these techniques are significant time-consuming, in the daily practice it is not usual or feasible to perform all of them. Accurate relation and agreement between different echocardiography techniques was not previously established in the literature. Therefore it was our purpose to define the agreement between echocardiography methods. Our results showed that for the LVTI only the TDI techniques presented a significantly positive correlation. All the other correlations were close to zero with a paradoxal moderate negative correlation between the LVTI-PWD and the LVTI-lateral TDI. For the LVTI the absolute agreement was poor for all the techniques. The differences among the various techniques in the LVTI data observed in the present study are presumably due to the several potential error factors and can therefore explain the poor absolute agreement between techniques for LVTI.

Comparison of LVTI values obtained by different echocardiographic techniques must therefore be interpreted with caution. Of the various echocardiography techniques, LVTI-TDI is probably the most precise one, as the a and b components are, necessarily, measured in the same cardiac cycle. The purpose of the works nº 4 and 5 was to characterize the echocardiography findings observed in an experimental model of cardiac failure induced by the doxorubicin. These evaluations were inserted in a study that was being developed by our group connected with the modulation of the myocardial function by endothelin-1. In this setting it was our function to perform sequentially the echocardiography evaluation in those animals in which cardiac failure

was induced. In the doxorubicin-induced heart failure we could observe a progressive increase of end-diastolic and end-systolic short-axis diameters and a reduction in fractional shortening and ejection fraction of the LV. These results were in agreeing with the results of experimental and clinical works and were consistent with the presence of dilated cardiomyopathy and heart failure. The progression of cardiac dysfunction can be monitored echocardiographically to estimate non-invasive morphologic and functional alterations during the development of cardiac failure.

ÍNDICE

I – Introdução 17

Propriedades Diastólicas do Ventrículo Esquerdo 18 Propriedades Sistólicas do Ventrículo Esquerdo 23

Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca 24

Avaliação Ecocardiográfica por Doppler da Função Diastólica 28

Influxo da Válvula Mitral 28

Fluxo Venoso Pulmonar 30

Tempo de Relaxamento Isovolumétrico 32

Avaliação Ecocardiográfica da Função Sistólica 32

Fracção de Encurtamento 34

Fracção de Ejecção 34

Velocidade de Encurtamento Circunferencial das Fibras 35

Intervalos de Tempo Sistólicos 35

Imagem por Doppler Tecidular 36

Avaliação da função diastólica por Imagem por Doppler Tecidular 39 Avaliação da função sistólica por Imagem por Doppler Tecidular 40

Índice de Tei 41

Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos e de Prognóstico na Miocardiopatia 43 Dilatada Induzida pela Doxorrubicina

Modelo Animal de Doença – Miocardiopatia Dilatada Induzida pela 45 Doxorrubicina

II – Objectivos 47

III – Metodologia 49

Modelo Experimental 50

Avaliação Ecocardiográfica 50

IV – Determinação dos Valores Ecocardiográficos de Referência 53 no Coelho Adulto Neo-zelandês

V – Avaliação da Concordância entre Técnicas Ecocardiográficas 65 no Cálculo do Índice de Tei no Ventrículo Esquerdo

VI – Avaliação Ecocardiográfica da Disfunção Cardíaca 91 Induzida pela Doxorrubicina

VII – Discussão 108

VIII – Conclusões 119

IX – Perspectivas Futuras 122

X – Referências 124

I – INTRODUÇÃO

PROPRIEDADES DIASTÓLICAS DO VENTRÍCULO ESQUERDO

Os conceitos de sístole e de diástole têm sofrido algumas modificações ao longo do tempo. No entanto, só com a divisão de Wiggers do ciclo cardíaco se assitiu a uma certa unanimidade quanto ao significado destes termos ((Wiggers, 1921 a; Wiggers, 1921 b). A variante mais utilizada é a chamada divisão clínica, que se baseia na concepção do coração como bomba e utiliza o encerramento das válvulas mitral e aórtica para delimitar a sístole e a diástole (Fuster e col., 2000; Guyton e Hall, 2000;

Braunwald e col., 2001; Berne e col., 2004).

Um dos maiores críticos da divisão clínica foi Brutsaert (Brutsaert e Sys, 1989) que defendia a definição de sístole e diástole com base nos conceitos de contracção e relaxamento derivados da fisiologia muscular. Para este autor, a sístole deveria englobar a contracção e o relaxamento (processos activos), ficando a diástole restrita à separação passiva entre duas sístoles. Ao demonstrar que o relaxamento miocárdico pode não estar completo quando a contracção seguinte se inicia, mesmo na presença de frequência cardíaca normal, Leite-Moreira e col. (Leite-Moreira e col., 1999a) colocaram em causa a validade fisiológica e o interesse clínico da divisão de Brutsaert. Ainda segundo estes autores a divisão clínica do ciclo cardíaco em sístole e diástole deve ser independente da divisão em contracção e relaxamento, devendo ficar esta última reservada para caracterizar a actividade muscular do coração (Gillebert e col., 2000).

Independentemente da controvérsia em torno dos conceitos de sístole e diástole, é consensual que a expressão “função sistólica” deve ser utilizada para traduzir a capacidade do coração se contrair e esvaziar e a expressão “função diastólica” para traduzir a sua capacidade de se relaxar e encher (Applegate e Little, 1991; Opie, 2001), o que está igualmente mais de acordo com a divisão clínica do que com a divisão de Brutsaert.

A função diastólica tem vários determinantes, que incluem factores intrínsecos e extrínsecos ao ventrículo. Entre os primeiros contam-se o relaxamento miocárdico, a espessura da parede ventricular, as propriedades físicas do miocárdio e a configuração do ventrículo. Por seu turno, os factores extrínsecos incluem as estruturas que rodeiam o ventrículo (pericárdio, pulmões e restantes câmaras cardíacas), bem como a estrutura e função da aurícula esquerda, as veias pulmonares e a válvula mitral (Paulus e col., 1998;

Mandinov e col., 2000; Opie, 2001).

Outro conceito relacionado com a diástole é o de “disfunção diastólica”, que pode ser definida como uma condição que resulta de um aumento da resistência ao enchimento ventricular e se manifesta por uma elevação da relação pressão-volume telediastólica. Quando a disfunção diastólica se acompanha de sintomas de congestão, estamos perante uma insuficiência cardíaca (IC) diastólica (Paulus e col., 1998; Vasan e Levy, 2000).

O relaxamento miocárdico é o processo pelo qual o músculo cardíaco retorna, após a contracção, ao seu comprimento e tensão iniciais (Hill, 1949). À semelhança do que se passa no músculo cardíaco isolado (Brutsaert e Sys, 1989), a modulação do relaxamento ventricular (Leite-Moreira, 1997) resulta da interacção da carga (Leite- Moreira e Gillebert, 1994) e da não-uniformidade (Leite-Moreira e Gillebert, 1996) com os mecanismos subjacentes à inactivação miocárdica (Leite-Moreira e col., 1999b), que são responsáveis pela remoção do cálcio do sarcoplasma e pela dissociação das pontes cruzadas de actina e de miosina. A modulação do relaxamento ventricular tem de ser estudada a variados níveis de pós-carga para que se possa concluir acerca das propriedades intrínsecas do miocárdio (Leite-Moreira e Gillebert, 1994). Para o efeito, a variação da pós-carga deverá ser transitória e o mais súbita possível de forma a evitar ou pelo menos minimizar a variação da pré-carga e a activação dos reflexos neuro- humorais (Blaustein e Gaasch, 1983; Kass e col., 1986). A oclusão abrupta, ciclo a ciclo, da aorta ascendente constitui até à data o melhor modelo para este tipo de estudos (Leite-Moreira e Gillebert, 1994; Gillebert e col., 1997).

A transição entre a contracção e o relaxamento está relacionada com a cinética do cálcio, é antecipada pela cafeína (Leite-Moreira e col., 1999b) e varia de espécie para espécie. No coração normal, esta transição ocorre a uma carga relativa de 81-84% no cão (Leite-Moreira e Gillebert, 1994; Leite-Moreira e Gillebert, 1996), de 73-76% no coelho (Leite-Moreira e col., 1999a) e de 97-100% no rato (Correia-Pinto e col., 2002).

Isto significa que no coração normal de rato e humano, mesmo quando a pós-carga é máxima, quase não existe resposta descompensadora, uma vez que aquela transição ocorre perto da carga relativa de 100%. Este facto, bem como a semelhança na resposta à pós-carga entre o coração humano e de rato, torna esta espécie animal particularmente interessante para o estudo da função diastólica na insuficiência cardíaca. As diferenças observadas entre as várias espécies animais são provavelmente devidas ao facto destas terem transientes de cálcio distintos (Leite-Moreira e col., 1999a; Correia-Pinto e col., 2002).

A relação relaxamento-pressão sistólica foi descrita com base na correlação estreita entre os efeitos da carga sobre a velocidade de relaxamento e a função cardíaca sistólica (Leite-Moreira e Gillebert, 1994; Leite-Moreira e Gillebert, 1996). Uma vez que esta relação fornece informações sobre a contracção e o relaxamento ventriculares foi proposta a sua utilização para avaliar a função cardíaca e a contractilidade de uma forma independente da carga (Gillebert e col., 1997; Gillebert e col., 2000). Esta relação, ao contrário do que acontece com a relação pressão-volume telessistólica (Little, 2001) tem a vantagem de não requerer o registo do volume ventricular. O declive da relação relaxamento-pressão sistólica não é afectada pela lesão associada à isquemia-reperfusão (Leite-Moreira e Gillebert, 1996), nem pela administração de propranolol ou CaCl2 (Leite-Moreira e Gillebert, 1994), o que significa que o emparelhamento contracção-relaxamento se encontra preservado nestas condições experimentais. A relação relaxamento-pressão sistólica continua a ser válida, mas o seu declive é modificado quando a inactivação miocárdica é alterada pela administração de cafeína ou quando a cinética do cálcio é diferente (Leite-Moreira e col., 1999b), como acontece quando se comparam espécies animais distintas (Leite-Moreira e col., 1999a).

Além do relaxamento, múltiplos outros factores influenciam as propriedades da parede ventricular e, consequentemente, o enchimento diastólico. Estes factores incluem as propriedades físicas do miocárdio, a espessura da parede ventricular e a configuração do ventrículo (Grossman e McLaurin, 1976; Little e Downes, 1990; Brutsaert e col., 1993; Opie, 2001). O efeito combinado destes factores pode ser avaliado pela relação pressão-volume telediastólica (Little, 2001). A morfologia e a posição da relação pressão-volume telediastólica reflectem as condições em que se processa o enchimento ventricular e permitem a determinação da complacência e da rigidez ventricular (Grossman, 1988). Quando esta relação se encontra elevada considera-se, por definição, que existe disfunção diastólica, uma vez que, qualquer que seja o volume considerado o ventrículo vai necessitar de pressões mais elevadas para o atingir (Brutsaert e col., 1993;

Little, 2001). Em estudos recentes foi, contudo, possível demonstrar que, mesmo no coração normal, a relação pressão-volume telediastólica pode ser modulada de forma aguda pela pós-carga (Leite-Moreira e col., 1999a), pela pré-carga (Leite-Moreira e Correia-Pinto, 2001) e por agentes neurohumorais, nomeadamente o óxido nítrico (NO) (Paulus e col., 1995; Paulus e Shah, 1999) e a endotelina-1 (ET-1) (Leite-Moreira e col., 2001).

Os efeitos da carga sobre a relação pressão-volume telediastólica foram relacionados com a velocidade de relaxamento (Leite-Moreira e col., 1999a), com o tempo disponível para o ventrículo relaxar e com o tono diastólico (Leite-Moreira e Correia-Pinto, 2001). Mais concretamente, um aumento da pós-carga induz uma elevação da relação pressão-volume telediastólica quando o ventrículo excede a sua reserva de pós-carga, ou seja, ultrapassa a transição entre a contracção e o relaxamento, induzindo uma diminuição da velocidade deste e reduzindo o tempo disponível para relaxar (Leite-Moreira e col., 1999a).

Por seu turno, um aumento da pré-carga exacerba os efeitos da pós-carga fundamentalmente por reduzir o tempo disponível para relaxar e aumentar o tono diastólico (Leite-Moreira e Correia-Pinto, 2001). Estes resultados terminaram assim com o conceito clássico de que o relaxamento miocárdico só poderia influenciar o enchimento ventricular precoce, mas nunca o tardio (Shintani e Glantz, 1994).

Independentemente do relaxamento miocárdico, a relação pressão-volume telediastólica pode igualmente ser modulada por factores neurohumorais como o NO (Paulus e col., 1995; Paulus e Shah, 1999) e a ET-1 (Leite-Moreira e col., 2001). Além de poderem influenciar alguns dos factores extrínsecos, é particularmente interessante a sua acção directa sobre as propriedades intrínsecas da parede ventricular, que se traduz por um aumento da distensibilidade miocárdica. Em relação à ET-1, este efeito, observado no miocárdio de coelho e humano, é mediado pela activação dos receptores ET-A e depende do normal funcionamento do trocador Na⁺/H⁺ (Leite-Moreira e col., 2001).

Além do relaxamento e das propriedades da parede ventricular, outros factores podem influenciar a função cardíaca diastólica. Estes incluem a constrição do ventrículo pelas estruturas que o rodeiam, as características da aurícula esquerda, veias pulmonares e válvula mitral, bem como a frequência cardíaca (Brutsaert e col., 1993; Paulus e col., 1998; Mandinov e col., 2000; Opie, 2001).

A constrição do ventrículo pelo pericárdio, restantes câmaras cardíacas e pulmões pode limitar o seu enchimento e provocar uma elevação da relação pressão-volume telediastólica (Brutsaert e col., 1993; Shintani e Glantz, 1994). O pericárdio modula o enchimento ventricular por dois mecanismos distintos. Por um lado, pressiona directamente a parede livre do ventrículo, por outro, aumenta a interacção entre as quatro câmaras cardíacas, uma vez que envolve todo o coração e é mais rígido que o miocárdio (Santamore e col., 1990a; Santamore e col., 1990b). A

interacção do ventrículo direito com o esquerdo é bastante mais importante do que a interacção destes com as aurículas, uma vez que eles partilham uma parede comum, o septo interventricular (Bove e Santamore, 1981). Esta interacção observa-se mesmo quando o pericárdio está aberto (Shintani e Glantz, 1994; Fragata e Areias, 1996b). O facto do coração e o pericárdio serem rodeados pelos pulmões explica que alterações da pressão e volume pulmonares possam afectar a função diastólica (Santamore e col., 1984; Robotham e col., 1985).

Uma vez que o sangue chega ao ventrículo esquerdo a partir da aurícula esquerda e veias pulmonares através da válvula mitral, é natural que estas estruturas possam influenciar o seu enchimento (Paulus e col., 1998). Em situações normais a válvula mitral não constitui um obstáculo ao enchimento ventricular. Pode, no entanto, passar a sê-lo se estiver estenosada. Nestas circunstâncias, o enchimento ventricular precoce está muito comprometido e a diástase desaparece uma vez que as pressões auricular e ventricular não chegam a equilibrar-se (Sabbah e col., 1980).

As propriedades passivas da aurícula esquerda e das veias pulmonares, bem como a pressão auricular esquerda no momento da abertura da válvula mitral influenciam o desenvolvimento de um gradiente de pressão aurículo-ventricular, que é responsável pela primeira fase do enchimento rápido (Ishida e col., 1986; Choong e col., 1988; Smiseth e col., 1998; Smiseth e col., 1999). Durante a diástase, as pressões auricular e ventricular estão praticamente equilibradas, sendo o enchimento ventricular determinado principalmente pela velocidade do fluxo de sangue nas veias pulmonares (Hellevik e col., 1999; Smiseth e col., 1999). A contracção auricular, por seu turno, é o principal determinante do enchimento ventricular tardio, podendo ser fundamental na presença de uma sobrecarga de volume (Fragata e Areias, 1996a) e nas situações em que o enchimento ventricular precoce está comprometido, como acontece quando o relaxamento miocárdico é muito lento (Leite-Moreira e col., 1999a; Leite-Moreira e Correia-Pinto, 2001) ou a frequência cardíaca é muito elevada (Shintani e Glantz, 1994).

PROPRIEDADES SISTÓLICAS DO VENTRÍCULO ESQUERDO

A performance sistólica ventricular é classicamente caracterizada em termos de condições de carga (pré-carga e pós-carga) e contractilidade.

A pré-carga corresponde à carga presente antes da contracção cardíaca e é proveniente do retorno venoso que preenche a AE que posteriormente se esvazia no VE durante a diástole. Durante a sístole o VE contrai-se contra a pós-carga. Quando a pré- carga aumenta, o VE sofre uma distensão e o volume de ejecção ventricular aumenta (Opie, 2004).

Teoricamente o aumento da pós-carga estimula os receptores de estiramento do sarcolema de modo a permitir um aumento dos níveis do cálcio citosólico. Na prática clínica, a pressão arterial permite estimar a pós-carga na ausência de estenose aórtica significativa, hipertrofia e/ ou dilatação ventricular. O aumento da pós-carga aumenta a pressão intraventricular que é necessária para a abertura da válvula aórtica e a pressão contra a qual o miocárdio se contrai na ejecção ventricular. A complacência aórtica corresponde à capacidade da aorta ceder durante a sístole ventricular, e constitui um componente importante da pós-carga (Opie, 2004).

Geralmente a pré-carga está relacionada com o grau de estiramento das fibras miocárdicas no final da diástole, enquanto a pós-carga se correlaciona com o stress de parede gerado pelas fibras miocárdicas durante a sístole.

Na prática clínica existe uma multiplicidade de estados patológicos que traduzem a adaptação destes factores. Na insuficiência cardíaca (IC) com depressão da função contráctil o aumento da resistência vascular periférica constitui um importante mecanismo compensatório, em resposta ao aumento do tonus simpático. Nesta situação a função miocárdica está deprimida e não consegue opor-se adequadamente à pós-carga.

O volume de ejecção em cada contracção cardíaca sofre uma redução progressiva com maior acumulação de sangue no VE, e existe uma estabilização a uma pré-carga mais elevada. Qualquer terapêutica que actue a nível da redução da pós-carga vai melhorar a performance miocárdica ao permitir um melhor esvaziamento ventricular, uma redução do volume diastólico final e da pré-carga.

O aumento da contractilidade ou do estado inotrópico resulta numa maior velocidade de contracção, a qual atinge uma força ou tensão máxima quando outros factores (como a frequência cardíaca, pré-carga e pós-carga) se mantêm constantes.

A contractilidade constitui um importante regulador do consumo miocárdico de oxigénio. Num sistema fechado, a modificação da contractilidade altera a tensão desenvolvida e a ejecção ventricular, resultando em alteração da pré-carga e da pós- carga. Esta variação simultânea torna difícil na prática estabelecer uma diferenciação entre performance miocárdica, estado inotrópico e contractilidade. Existem numerosos factores que aumentam a contractilidade como a estimulação adrenérgica, digitálicos e outros agentes inotrópicos.

Na presença de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) a diferenciação entre carga e contractilidade é particularmente relevante quando se pretende identificar as múltiplas alterações hemodinâmicas observadas. Se a diminuição da contractilidade constitui a alteração primária, verifica-se um aumento na pré-carga, na pós-carga e na frequência cardíaca, predispondo globalmente a um maior compromisso da performance cardíaca.

FISIOPATOLOGIADA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

Em resposta a uma alteração primária da contractilidade cardíaca ou a um excesso da carga são desencadeados mecanismos adaptativos, que permitem manter o desempenho cardíaco. Esta capacidade compensatória não é, no entanto, infinita culminando nos estados crónicos de doença em respostas que perpetuam e agravam a insuficiência cardíaca.

A resposta adaptativa desenvolve-se em três planos principais: 1) reacção hemodinâmica de defesa, 2) resposta inflamatória, e 3) remodelagem miocárdica.

Os principais mecanismos neuro-humorais que actuam na IC dividem-se em reguladores e contra-reguladores. Os mecanismos reguladores predominantemente vasoconstritores e antinatriuréticos são o sistema nervoso simpático (SNS), o sistema renina-angiotensina-aldosterona, a arginina-vasopressina e a ET. A excessiva actividade simpática é um dos principais determinantes do mau prognóstico associado à IC (Francis e col., 1993). Os receptores β1 são o subtipo de receptores β mais importante a nível cardíaco (70-80%) e a sua actividade é responsável pela estimulação cardíaca inotrópica, cronotrópica e lusitrópica. A angiotensina II (AII) provoca uma estimulação cardíaca predominantemente através do SNS, uma vasoconstrição das arteríolas glomerulares aferentes com retenção renal de sódio, hipertrofia cardíaca e fibrose. A

enzima de conversão da angiotensina (ECA) aumenta a síntese de AII, e por outro lado, hidrolisa e inactiva a bradicinina que é um peptídeo contra-regulador com efeito vasodilatador. A retenção hidrosalina, a alcalose e a hipocalcemia são responsáves pelo hiperaldosteronismo secundário que frequentemente se observa na IC não tratada. A arginina-vasopressina é um potente vasoconstritor e a sua libertação é particularmente estimulada pela redução do enchimento arterial (Francis, 1990). A ET-1 é o agente vasoconstritor mais potente do organismo. Os níveis séricos elevados de ET-1 correlacionam-se positivamente com a classe funcional de IC (NYHA) e têm valor prognóstico, sendo tanto mais grave e pior o prognóstico da IC quanto mais elevados são os níveis circulantes deste peptídeo. Os mecanismos contra-reguladores predominantemente vasodilatadores e natriuréticos incluem os peptídeos natriuréticos, o NO, a bradicinina, as prostaglandinas vasodilatadoras, o sistema dopaminérgico, e a adrenomedulina. Os peptídeos natriuréticos (ANP, BNP e CNP) são os principais agentes contra-reguladores da IC, e a sua elevação é proporcional ao grau de descompensação cardíaca. A função sistólica ventricular pode ser modificada por acção do NO. Concentrações baixas de NO podem provocar um estado inotrópico positivo e concentrações elevadas de NO têm um efeito inotrópico negativo (Kirstein e col., 1995;

Mohan e col., 1996; Cotton e col., 2001). O NO promove o início precoce do relaxamento miocárdico e aumenta a distensibilidade diastólica (Paulus e Bronzwaer, 2002). O estiramento do VE pode condicionar uma maior libertação intracardíaca de NO, o que aumenta a distensibilidade diastólica, melhora o enchimento ventricular e, portanto, aumenta o débito cardíaco (Paulus e Shah, 1999). O NO pode ter efeitos benéficos em doentes com IC mais dependentes do mecanismo de Frank-Starling através da optimização da função sistólica e diastólica. Os principais efeitos cardiovasculares da bradicinina advêm da sua ligação ao receptor B2 das cininas.

A resposta inflamatória traduz-se por um componente sistémico onde se inclui a caquexia de doentes com IC avançada (Levine e col., 1990) e a miopatia dos músculos esqueléticos (Simonini e col., 1996), e por um componente local com particular relevância para o papel das citocinas e do stress oxidativo. As citocinas são produtos orgânicos onde se destacam o factor de necrose tumoral α (TNF-α), a interleucina 6 (IL6), outras interleucinas, os interferons e a eritropoietina.

A primeira evidência de que as citocinas poderiam estar envolvidas na fisiopatologia da IC resultou da observação de valores aumentados de TNF-α e IL6 em doentes com IC, bem como da constatação que esse aumento se correlacionava

positivamente com a gravidade da IC (Seta e col., 1996; Torre-Amione e col., 1996;

Tsutamoto e col., 1998).

Vários estudos demonstraram que a administração de uma única dose de TNF-α em modelos experimentais de doença resultava numa depressão da função sistólica do VE e que a administração crónica de TNF-α provocava uma acentuada depressão da função sistólica do VE e dilatação ventricular esquerda (Yokoyama e col., 1993; Kubota e col., 1997; Yokoyama e col., 1997; Bozkurt e col., 1998; Kubota e col., 2000).

As citocinas induzem a expressão da síntase indutiva do NO que leva à produção de grandes quantidades de NO com efeito miocardiodepressor (Habib e col., 1996;

Haywood e col., 1996; Lewis e col., 1996; Birks e Yacoub, 1997). Adicionalmente as citocinas promovem a dessensibilização dos receptores β adrenérgicos, induzem o aumento das cadeias pesadas β da miosina e a redução das cadeias α, reduzem a expressão da SERCA e promovem a apoptose (Kubota e col., 2000; Birks e col., 2001;

Dalla Libera e col., 2001).

Em doentes com IC existe um aumento do stress oxidativo local, a nível miocárdico, e sistémico (Keith e col., 1998; Mallat e col., 1998). Pensa-se que este facto esteja relacionado com a diminuição da capacidade anti-oxidante ou com o aumento da produção de radicais livres. Os radicais livres induzem hipertrofia miocitária, re- expressão de programas génicos fetais e apoptose (Dhalla e col., 1996).

A remodelagem ventricular e a hipertrofia constituem a tentativa de adaptação compensatória à estimulação dos mecanismos neurohumorais que se encontram activados na IC. No entanto esta resposta adaptativa contribui de forma inexorável para a perpetuação e agravamento da IC. A IC sistólica acompanha-se frequentemente de alterações estruturais macroscópicas e microscópicas que resultam da activação de vários mecanismos celulares, sub-celulares e bioquímicos. É a combinação de todas as alterações observadas na remodelagem ventricular que melhor explica o agravamento progressivo e irreversível da IC. As alterações estruturais celulares verificam-se quer a nível do cardiomiócito quer a nível da matriz extracelular. A perda de cardiomiócitos pode ocorrer por necrose ou por apoptose (Mann e col., 1992; Tsutsui e col., 1994;

Narula e col., 1996; Communal e col., 1998). A expressão dos genes fetais das cadeias pesadas da miosina, a perda progressiva dos filamentos do cardiomiócito, a dessensibilização da sinalização β-adrenérgica e as alterações na expressão e actividade das proteínas reguladoras da cinética do cálcio correspondem às alterações mais importantes na biologia do cardiomiócito. As alterações na geometria da câmara

ventricular são o aspecto mais divulgado da remodelagem ventricular. A dilatação do VE e a aquisição de forma esférica contribuem para o aumento do volume ventricular esquerdo e para o stress de parede (Linzbach, 1960).

A Sociedade Europeia de Cardiologia propõe a existência em simultâneo de três critérios para o diagnóstico de IC diastólica: 1- a presença de sinais ou sintomas de ICC, 2- uma função sistólica do VE normal ou ligeiramente deprimida, e 3- a evidência de alterações no relaxamento, no enchimento ou na distensibilidade diastólica do VE ou rigidez diastólica do VE (Paulus e col., 2007). Desde logo foram apontadas algumas críticas aos critérios seleccionados. Por um lado, a referência à necessidade de estarem presentes sinais ou sintomas de ICC, e não sinais e sintomas de ICC. Por outro lado, o valor de cut off de 45% para a FEj do VE. Levando em consideração a dificuldade inerente à avaliação das propriedades diastólicas do coração, foi proposta uma hipótese que estabelecia a avaliação do relaxamento do VE e da rigidez passiva como sendo não necessárias para o diagnóstico de IC diastólica (Zile e col., 2001). Estes autores demonstraram que doentes com IC, diagnosticados de acordo com os critérios de Framingham e FEj de VE > 50%, submetidos a estudo hemodinâmico ou a ecocardiografia com Doppler, apresentavam em 100% dos casos pelo menos uma alteração diastólica.

A disfunção diastólica do VE também se verifica em doentes com IC sistólica do VE (Skaluba e Litwin, 2004; Hadano e col., 2006). Assim sendo, a distinção entre IC diastólica e IC sistólica constitui um desafio. O conceito de IC como correspondendo a um síndrome único é caracterizado pelo declíneo progressivo da performance sistólica, avaliado preferencialmente pela velocidade de Doppler tecidular do que pela FEj do VE (Burkhoff e col., 2003; Sanderson, 2003). De acordo com esta hipótese de síndrome único, a disfunção diastólica do VE é similar em todos os doentes com IC, consiste primariamente na deposição na deposição intersticial aumentada de colagénio e na modificação das proteínas da matriz celular (Burlew e Weber, 2002; Schellings e col., 2004). Na ausência de uma comprovação específica da disfunção diastólica do VE, os doentes que apresentem IC sem redução da FEj do VE são mais bem caracterizados pelo termo “IC com FEj do VE normal” (Sanderson, 2007) ou pelo termo “IC com FEj do VE preservada” (Yusuf e col., 2003) em detrimento da designação IC diastólica. A principal diferença entre as duas extremidades do espectro da IC (IC com FEj do VE normal e IC com redução da FEj do VE) baseia-se no grau de dilatação e de alteração da forma ventricular ou na remodelagem do VE (Sanderson, 2007).

AVALIAÇÃO ECOCARDIOGÁFICA POR DOPPLER DA FUNÇÃO DIASTÓLICA

Tradicionalmente a avaliação da função diastólica do VE é efectuada com base no padrão de fluxo através da válvula mitral. Contudo, este estudo apresenta limitações relacionadas com a dependência de volume, dependência da idade, localização anatómica da amostra de volume do Doppler, ritmo e frequência cardíaca (Nishimura e col., 1990; Hurrell e col., 1997).

INFLUXO DA VÁLVULA MITRAL

O padrão de enchimento do VE pode ser avaliado através do registo da velocidade do fluxo mitral por ecocardiografia com Doppler pulsado (DP) (Kitabatake e col., 1982). O influxo da válvula mitral caracteriza-se por quatro variáveis principais: a) o pico diastólico precoce da velocidade de fluxo transmitral (onda E), b) o pico diastólico tardio da velocidade de fluxo transmitral (onda A), c) tempo de desaceleração (TD) da onda E e d) a duração da onda A (dA) (figura 2) (O'Leary e col., 1998; Khouri e col., 2004). A curva normal de velocidade do fluxo mitral sofre variação em função das condições de carga, do grupo etário e da frequência cardíaca.

Figura 2: Diagrama do traçado do fluxo por Doppler normal da válvula mitral. A: onda de preenchimento auricular; dA: duração da onda de preenchimento auricular; TD: tempo de desaceleração da onda E; E: onda de preenchimento diastólico precoce; ECG: electrocardiograma; VM: válvula mitral.

Adaptado de (O'Leary e col., 1998)

O fluxo transmitral é avaliado em projecção apical de duas ou quatro cavidades, e a amostra de Doppler deve ser posicionada no orifício da válvula mitral, num ângulo o mais paralelo possível ao fluxo. A amostra de Doppler deve ser ajustada de modo a registar a velocidade máxima através da válvula mitral, a qual habitualmente é encontrada numa posição distal ao anel valvular, próxima à extremidade livre dos folhetos valvulares (Snider e Bengur, 1995).

O fluxo mitral tem início no fim do período de relaxamento isovolumétrico com a fase rápida e precoce de enchimento ventricular, designada onda E. Na fase inicial da diástole a pressão no VE desce para valores inferiores aos observados na AE, originando um aumento na velocidade devido ao influxo rápido através da válvula mitral. No período intermédio da diástole as pressões ficam equilibradas e verifica-se uma desaceleração do fluxo sanguíneo. A contração da AE, na fase final da diástole, reestabelece a existência de um gradiente, que embora mais reduzido origina um segundo componente do fluxo anterógrado mitral, designado onda A. Tipicamente a fase de aceleração da onda E é rápida e a fase de desaceleração é mais lenta. A fase de aceleração e desaceleração da onda A é habitualmente simétrica. A relação entre as velocidades de pico da onda E e A (rácio E/A) pode ser utilizada para caracterizar o padrão de enchimento diastólico do VE.

O traçado de Doppler da válvula mitral apresenta uma variabilidade com a respiração menos acentuada do que a observada na válvula tricúspide. Na criança sem patologia cardíaca, durante a inspiração, verifica-se uma redução da velocidade de pico da onda E de cerca de 8%, mantendo-se a velocidade de pico da onda A inalterada, pelo que o rácio E/ A diminui 14% (Snider e Bengur, 1995).

Em circunstâncias normais existe uma diminuição progressiva do relaxamento do VE, que se traduz numa redução da onda E e num aumento da onda A, de tal modo que na sexta década de vida a amplitude das ondas A e E é aproximadamente igual. A relação E/A varia normalmente entre 0,75 e 1,5 (Garcia e col., 1998). O TD da onda E reflecte a complacência do VE na fase diastólica precoce e tem uma duração habitualmente inferior a 220 mseg.

A velocidade do fluxo sanguíneo transmitral reflecte o gradiente de pressão entre o VE e a AE. Está directamente relacionada com a pré-carga (pressão na AE) e inversamente relacionada com o relaxamento ventricular (Ho e Solomon, 2006). O padrão de fluxo mitral é extremamente sensível à pré-carga e pode variar de forma

importante durante a progressão da disfunção diastólica. Estas evidências constituem uma limitação à aplicação do padrão de influxo mitral na avaliação da função diastólica.

A disfunção diastólica pode apresentar três padrões diferentes de enchimento ventricular (Nishimura e col., 1989; Klein e col., 1994). A disfunção diastólica ligeira apresenta um compromisso primário no relaxamento ventricular, que se traduz por um aumento compensatório da velocidade do fluxo proveniente da contracção auricular.

Verifica-se, portanto, uma redução da amplitude da onda E e um aumento da amplitude da onda A, e que resulta numa relação E/A inferior a 0,75. O TD da onda E está prolongado e é geralmente superior a 220 mseg. Na disfunção diastólica moderada (padrão pseudonormal), a complacência do VE está diminuída. A pressão auricular esquerda aumenta de forma a compensar a diminuição do relaxamento do VE e assim manter adequado o débito cardíaco. A relação E/A mantém-se normal e há uma ligeira diminuição do TD da onda E. Por seu turno, a disfunção diastólica grave (padrão restrictivo) surge no contexto de agravamento e progressão da IC, e caracteriza-se por uma redução grave da complacência ventricular e consequente aumento da pressão na AE. A onda E aumenta de forma considerável e a onda A diminui, resultando numa relação E/A superior a 1,5. O TD da onda E apresenta uma diminuição para valores inferiores a 150 mseg.

FLUXO VENOSO PULMONAR

O fluxo venoso pulmonar pode ser adquirido posicionando a amostra de Doppler no interior da veia pulmonar paraseptal direita em projecção apical de quatro cavidades.

A avaliação ecocardiográfica do fluxo venoso pulmonar permite a quantificação de quatro variáveis principais: a) velocidade de pico sistólica (onda S), b) velocidade de pico diastólica (onda D), c) velocidade de fluxo auricular retrógrado (onda AR), e d) duração da onda AR (figura 3). A passagem de sangue das veias pulmonares para a AE decorre em três fases: fase sistólica (onda S), fase diastólica precoce (onda D) e fase diastólica tardia apresentando um fluxo retrógrado em resultado da contracção auricular (Khouri e col., 2004). Em aproximadamente 30% dos exames transtorácicos é possível observar a existência de uma onda de fluxo sistólico venoso pulmonar precoce que ocorre imediatamente antes da onda S (Jensen e col., 1997). Esta deflexão é provocada