QUÍMICA FARMACÊUTICA. Veni Maria Andres Felli FCF / USP 2007

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ANTI

-

HELMÍNTICOS

QUÍMICA FARMACÊUTICA

FCF / USP

2007 Veni Maria Andres Felli

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HELMINTOS PATOGÊNICOS

Nematódeos Nematódeos Ascaris lumbricoides Ancylostoma duodenalis Necatur americanus Enterobius vermiculares Trichuris trichiura Strongyloides stercoralis Cestódeos Cestódeos Hymenolepis nana Taenia saginata Taenia solium Trematódeos Trematódeos Schistosoma mansoni Schistosoma haematobium Schistosoma japonicum

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NÚMERO MUNDIAL DE PACIENTES INFESTADOS

PELAS PRINCIPAIS HELMINTÍASES

HELMINTÍASES HELMINTÍASES Ascaridíase

Larva migrans cutânea Dracunculiase Enterobíase Fasciolíase Filaríase Tênias Oncocercose Esquistossomíase Estrongiloidíase Triquiníase Tricuríase NÚMERO DE INFESTADOS NÚMERO DE INFESTADOS 1.000.000.000 10.000.000 100.000.000 285.000.000 50.000.000 300.000.000 800.000.000 50.000.000 250.000.000 80.000.000 50.000.000 500.000.000

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HELMINTÍASES

Modo de infecção

Ingestão de ovos, penetração da larva na pele Ingestão de carne de boi, porco ou peixe infectada.

Principais sintomas

Dor abdominal, obstrução intestinal, depleção de

carboidratos (ascaris), anemia, mal nutrição, fraqueza, diarréia, anorexia, prurido.

Distribuição geográfica

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CONTROLE DAS HELMINTÍASES CONTROLE DAS HELMINTÍASES

MORBIDADE TRANSMISSÃO DIAGNÓSTICO TRATAMENTO EDUCAÇÃO SANITÁRIA Consciência do problema Modificação do comportamento ENGENHARIA SANITÁRIA

Eliminação correta de dejetos Suprimentos seguros de água

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TRATAMENTO DAS HELMINTÍASES

Medicação

Onde o saneamento básico é muito precário, a conduta é tratar toda a população a cada 6 meses pela administração de um anti-helmíntico polivalente.

Fatores a considerar a)natureza do helminto b)ciclo de vida do parasito c)hospedeiro reservatório

d) vetor do hospedeiro animal intermediário e) local da infestação humana

f)hospedeiro definitivo g)fármacos a serem administrados

Ao lado destas medidas, devem ser adotadas várias normas de higiene.

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FÁRMACOS ANTI

-

HELMÍNTICOS

Parasitose Ancilostomíase Necatoríase Ascaridíse Enterobíase Estrongiloidíase Tricuríase Himenolepíase Teníase Helminto Ancylostoma duodenalis Necatur americanus Ascaris lumbricoides Enterobius vermiculares Strongyloides stercoralis Trichuris trichiura Hymenolepis nana Taenia saginata Taenia solium 1a _escolha mebendazol albendazol mebendazol albendazol mebendazol albendazol mebendazol albendazol benzimidazóis mebendazol albendazol praziquantel praziquantel albendazol Secundários piperazina piperazina pamoato de pirvínio piperazina pamoato de piran tel, piperazina Ivermectina pamoato de pirantel é ineficaz niclosamida niclosamida praziquantel

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BENZIMIDAZÓIS

Amplo espectro ou polivalente

Ativos na ascaridíase, ancilostomíase, necatoríase e teníase

Vermicida, ovicida, larvicida

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

R1 = essencial H bom para atividade , CH₃ diminui atividade

R2 = NH - COOCH₃ essencial nos carbamatos, menos tóxicos aromáticos e heteroaromáticos, mais tóxicos

R3 = impedem metabolismo

grupo volumoso, maior atividade lipossolubilidade, modula atividade

N N R₃ R₂ R₁ 1

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BENZIMIDAZÓIS

FARMACOCINÉTICA

Diferente solubilidade - absorção diferente Diferença estrutural - metabolismo diferente

N N S N N N (CH₃)₂CHCONH S N N N CH₃CH₂CH₂S NHCOOCH₃ N N C6H5CO NHCOOCH₃ tiabendazol albendazol cambendazol mebendazol H H H H

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TOXICIDADE

- anorexia, náusea, vômito - dor abdominal, diarréia - alucinações, convulsões - embriotoxicidade, teratogenicidade MECANISMO DE AÇÃO

1 -Inibem captação de glicose produzindo redução na formação de ATP, necessário para sobrevivência e reprodução. Ocorre paralisia e morte do verme

2 - Inibição da polimerização dos microtúbulos, ligando-se as beta-tubulinas dos parasitas

BENZIMIDAZÓIS

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PIPERAZINA E DERIVADOS

N N R₁ R₂ H N N H piperazina N N CH₃ C N O CH₂CH₃ CH₂CH₃ dietilcarbmazina

Anel piperazínico ⇒⇒ _essencial

R₁ = H, CH3 não é importante R₂ = H piperazina

CO-N(CH₂CH₃)₂

na série carbetoxi ⇒⇒ ↑↑ _{cadeia ⇒}⇒↑↑_{toxicidade, ↓}↓_atividade

C₄H₉ sem atividade citrato ⇒⇒ _{solúvel em água}

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PIPERAZINA E DERIVADOS

MECANISMO DE AÇÃO

Agonista do GABA ⇒⇒ _{hiperpolarização da placa mioneural} Produzem paralisia da musculatura do verme que é expulso pelo peristaltismo em um a três dias.

EFEITOS ADVERSOS

- Náusea, vômito, caimbra abdominal, diarréia

- Dor de cabeça, vertigem, ocasionalmente tremor e letargia ALCALINIZAÇÃO DA URINA ⇒⇒ ↑↑ _{T 1/2 ⇒}⇒ ↑↑ _atividade

↑

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DERIVADOS VINILPIRIMIDÍNICOS

Ar X N R N (CH2)n _S N N CH₃ HO N N CH₃ pirantel oxantel Amplo espectro 2a ⇒⇒ _{ancilostomíase, ascaridíase,} enterobíase, necatoráse

Ar ⇒⇒ _{2-tienil > 3-tienil > fenil > 2-furil} grupos em orto ⇒⇒ _{não alteram}

atividade

n = 3 ⇒⇒ _{atividade máxima}

X = -CH = CH - ⇒⇒ _trans _{> cis}

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DERIVADOS VINILPIRIMIDÍNICOS

¾Agem como bloqueadores neuromuscular

despolarizante, provocando assim contração súbita,

seguida por paralisia dos helmintos.

¾Atua também como inibidor da colinesterase e

estimulante ganglionar. Os helmintos são incapazes

de se manter no intestino e são expelidos do corpo

pelas fezes por peristaltismo.

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IMIDAZOTIAZOLIDINAS

N N S * ( ±± )tetramisol ( - ) levamisol PROFARGIL ASCAROLEX ASCAROVERM ASCARIDIL

Potentes inibidores estereo específicos da fumarato redutase ou succinato desidrogenase

↓

↓ _{suprimento de energia}

contração, paralisia tônica e eliminação

⇒

Ativos contra nematódeos

Como imunoestimulante, influencia as defesas do hospedeiro, restaura as funções deprimidas das células T

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CORANTES CINANÍNICOS

N+ C(- C C)n N N C( C C)n N+ N N N + CH₂ C OH OH C O O O O -pamoato de pirvínio PYR-PAM VERMIZOL 2a enterobíase Age no metabolismo da glicose

Potente inibidor estereoespecífico da fumarato desidrogenase. Produz contração, seguida de paralisia tônica e eliminação dos vermes.

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IVERMECTINA

O O O O O H₃C H₃C HO H₃C H O H₃C OH O CH₃ HO H O CH₃ C H H CH₂CH₃ Amplo espectro em nematódeos e artrópodos Mecanismo de ação:

-Imobiliza o parasita através de paralisia tônica • Estudos iniciais: modulação do GABA

• Recentes: Paralisia se deve a potenciação, ativação direta, ou ambos, dos canais de cloreto do sítio do glutamato

Efeitos adversos:

- poucos devido à baixa afinidade pelo SNC

- em altas doses: letargia, ataxia, midríase, tremores e eventualmente morte

Ação lenta, com lenta duração de ação

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DERIVADOS FENÓLICOS

X OH

R

X = para-halogenação>> orto-halogenado

R = grupos alquílicos ou aromáticos ⇒

⇒↑↑ _{potência dos halofenóis}

alquílicos lineares > cadeias ramificadas

orto-alquil-para-halofenóis > para -alquil-ortofenóis

Aumento no P.M. ⇒⇒ _{em alguns ↓}↓ _atividade

em outros rápido ↑↑ _atividade

N O Cl NO2 OH Cl H niclosamida 1a himenolepíase 2a teníase

2

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DERIVADOS FENÓLICOS

Mecanismo de ação

Inibem fosforilação oxidativa nas mitocôndrias dos

cestódeos, promovendo a morte do escólex e segmentos que se desprendem da parede intestinal e são digeridos, sendo eliminados pelas fezes sem que seja possível

identificá-los

Restos do parasita vulneráveis à enzimas proteolíticas. Não é ovicida, podendo expor a cisticercose (ovos viáveis são liberados no lúmen intestinal)

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ESQUISTOSSOMÍASE ESQUISTOSSOMÍASE

Prevalência:

No mundo - > 200 milhões

No Brasil - > 6 milhões (10% autóctone, outros importados)

Agente etiológico:

Schistosoma haematobium - infestação urinária Schistosoma japonicum infestação intestinal Schistosoma mansoni - infestação intestinal

Hospedeiros:

Definitivo - homem Intermediário - Biomphalaria glabrata

Molusco, caramujo de água doce

Biomphalaria straminea Biomphalaria tenagophila

Ciclo evolutivo: 2 fases

- no interior do caramujo - no organismo do homem

3

(21)

(22)

(23)

ESQUISTOSSOMÍASE

FORMAS DA DOENÇA

- Intestinal- diarréia

- Hepática - vermes vivos - sem lesões

- vermes mortos - lesões graves (antígenos excretados) - ovos - lesões granulomatosas (depósitos em vasos finos) - Pulmonar, Ectópica e Mistas

(24)

DISTRIBUIÇÃO MUNDIAL DA ESQUISTOSSOMÍASE DISTRIBUIÇÃO MUNDIAL DA ESQUISTOSSOMÍASE

Fonte: WHO,2001 Fonte: WHO,2001

(25)

ESQ

UIS

TO

SSO

MÍA

SE

MÍA

_SSO

_TO

_UIS

_ESQ

SE

(26)

(27)

Oxamniquina

N H N H O₂N H O C H₃ C H₃ 1 2 3 4 5 6 7 8

1 - Exerce efeitos anticolinérgicos

2 - Mecanismo de ação principal parece resultar de ativação

enzimática do fármaco, dependente de ATP, para um éster fosfato instável que se dissocia para formar um carbocátion quimicamente reativo (em esquistossoma sensível)

3 - Deslocamento dos vermes das veias mesentéricas para o fígado onde são destruídos (machos)

Efeitos adversos

– reações alérgicas, rachaduras da pele, febre, infiltração pulmonar - distúrbios neuropsiquiátricos e convulsões (raros)

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MECANISMO DE AÇÃO DA OXAMNIQUINA N HO O₂N N N O2N O E N N N O₂N O + CH₂ H H H H H H enzima do esquistossomo N CH₂ O₂N N H H + N DNA N O2N H H Inibição irreversível da síntese de ácidos nucléicos

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Metrifonato

P OH Cl Cl O O O Cl

Schistosoma haematobium ( in vitro e in vivo)

- Alternativo ao praziquantel

- Eficácia se deve a localização do verme no plexo vesical

- Organofosforado, convertido a metabólito ativo diclorvos, que age inibindo a acetil colinesterase causando paralisia no verme

Efeitos adversos: náusea, vertigem e caimbras abdominais

CH C Cl Cl O P O CH₃O OCH₃

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(

-

)

Praziquantel

N N O O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11a *₁₁_b

Schistosoma- ativo contra as três espécies Taenia solium

Taenia saginata Himenolepis nana

Cisticercus cellulosae

REA Pos. 2 e 3 críticas

Pos. 4 inativo sem oxo 11b quiral (-) ativo

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MECANISMO DE AÇÃO DO PRAZIQUANTEL

Ainda não totalmente explicado

¾Provavelmente pela inibição da bomba Na+_{, K}+ _dos esquistossomos.

¾Ocasiona um aumento na permeabilidade da membrana do

helminto a certos cátions mono e divalentes, principalmente Ca 2+ _{(que participa da contração muscular dos}

esquistossomos), levando a intensificação da atividade muscular, seguida por contração e paralisia espástica.

¾Com isso os helmíntos se separam dos tecidos do hospedeiro

e são rapidamente deslocados das veias mesentéricas para o fígado, ao passo que os helmintos intestinais são expelidos.