LUCIANNA PEREIRA DA MOTTA PIRES CORREIA
PROPOFOL E FENTANIL VERSUS MIDAZOLAM E FENTANIL PARA SEDAÇÃO EM PACIENTES CIRRÓTICOS DURANTE A REALIZAÇÃO DE
ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA
São Paulo 2011
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Doutor em Ciências
LUCIANNA PEREIRA DA MOTTA PIRES CORREIA
PROPOFOL E FENTANIL VERSUS MIDAZOLAM E FENTANIL PARA SEDAÇÃO EM PACIENTES CIRRÓTICOS DURANTE A REALIZAÇÃO DE
ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA
Orientador: Prof. Dr. Ermelindo Della Libera Junior Co-orientador: Dra. Maria Rachel S. Rohr
São Paulo 2011
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Doutor em Ciências
Correia, Lucianna Pereira da Motta Pires
Propofol e fentanil versus midazolam e fentanil para sedação em pacientes cirróticos durante a realização de endoscopia
digestiva alta. / Lucianna Pereira da Motta Pires Correia. -- São Paulo,
2011.
xv, 120f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em
Gastroenterologia.
Título em inglês: Propofol and fentanil versus Midazolam and fentanil for sedation in cirrhotic patients during upper gastrointestinal endoscopy.
1. Midazolam 2. Propofol 3. Sedação 4. Endoscopia Digestiva Alta 5. Cirrose hepática
iv
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA – GASTROENTEROLOGIA CLÍNICA
Coordenadora do Curso de Pós-Graduação: Prof. Dra. Maria Lúcia C. Gomes Ferraz
v
LUCIANNA PEREIRA DA MOTTA PIRES CORREIA
PROPOFOL E FENTANIL VERSUS MIDAZOLAM E FENTANIL PARA SEDAÇÃO DURANTE A REALIZAÇÃO DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA
EM PACIENTES CIRRÓTICOS
Presidente da banca:
Prof. Dr. Ermelindo Della Libera Junior
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Adriana Vaz Safatle Ribeiro Prof. Dr. Fauze Maluf Filho
Prof. Dr. Maria Lucia C. Gomes Ferraz Prof. Dr. Gustavo Andrade de Paula
vi Dedicatória
Aos meus pais, Paulo e Matilde, e aos meus irmãos, Paulo Roberto, Lianne e Sérgio, por todo apoio que recebo, sempre.
Ao meu esposo, Carlos Eduardo, pelo amor e paciência a mim dedicados, e por sempre acreditar no meu sucesso.
À minha filha que ainda está para chegar, mas que já me trouxe grandes alegrias...
vii
Agradecimentos
À Deus, por me acompanhar em todos os momentos.
Ao meu orientador, Dr. Ermelindo Della Libera Jr, exemplo de profissional dedicado e competente, pelos conhecimentos compartilhados, pelo apoio e confiança.
À minha co-orientadora, Dra. Maria Rachel Silveira Rohr, e aos amigos, Dr. Frank Shigeo Nakao e Dr. Luciano Lenz, pelas importantes contribuições na minha formação profissional e na elaboração e revisão deste trabalho.
Aos amigos, Danielle Queiroz Bonilha, Gustavo Gomes, Juliana Ramos, Elisângela Marinho e Juliano Almeida, pelo companheirismo e amizade construídos ao longo dessa jornada.
Aos colegas Carolina Pimentel, Jean Tafarel, Lívia Trindade, Patrícia Costa, Rafael Diaz e Rodrigo Rodrigues, pela colaboração na coleta dos dados e nos cuidados com os pacientes.
Aos funcionários do CEDIR, pelo profissionalismo e cooperação, essenciais à realização deste trabalho.
Aos secretários da disciplina de Gastroenterologia, Magali Angélica Romano e Valdir Sophia, pelo auxílio com a burocracia.
Aos pacientes e seus familiares, pelos ensinamentos que me proporcionam a cada contato e pela confiança que em mim depositam.
viii Sumário
Dedicatória ... vi
Agradecimentos ... vii
Lista de figuras ... xi
Lista de tabelas ... xii
Lista de abreviaturas ... xiii
RESUMO ... xv
1 – INTRODUÇÃO ... 1
1.1. RACIONALIDADE DO ESTUDO ... 3
2 - OBJETIVOS ... 5
3 – REVISÃO DA LITERATURA ... 7
3.1. A SEDAÇÃO E A ENDOSCOPIA DIGESTIVA ... 8
3.1.1. Importância da sedação para o procedimento endoscópico ... 8
a. A preparação para a sedação ... 12
b. A monitorização durante a sedação ... 13
3.1.2. As drogas ... 17 a. Benzodiazepínicos ... 17 a.1. Midazolam ... 19 a.2. Diazepam ... 20 b. Opióides ... 21 b.1.Fentanil ... 22 b.2. Meperidina ... 25 c. Propofol ... 25 d. Antagonistas ... 32 d.1. Flumazenil ... 32 d.2. Naloxone ... 33
3.2. A SEDAÇÃO EM PACIENTES CIRRÓTICOS ... 34
3.2.1. O metabolismo hepático das drogas ... 34 3.2.2. Estudos sobre a sedação durante endoscopia digestiva em 35
ix cirróticos ... 4 – PACIENTES E MÉTODO ... 38 4.1. PACIENTES ... 39 4.1.1. Critérios de inclusão ... 39 4.1.2. Critérios de exclusão ... 40 4.2. MÉTODO ... 41
4.2.1. Diagnóstico da cirrose hepática ... 42
4.2.2. O procedimento de endoscopia digestiva ... 42
4.2.3. A randomização ... 44
4.2.4. Variáveis estudadas ... 45
4.2.5. Desfechos considerados no estudo ... 47
4.2.6. Critérios para interrupção do estudo ... 48
4.2.7. Termo de consentimento livre e esclarecido ... 48
4.2.8. Análise estatística ... 48
5 – RESULTADOS ... 50
5.1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS GRUPOS ... 51
5.2. EFICÁCIA ... 56 5.3. SEGURANÇA ... 58 5.4. TEMPO DE RECUPERAÇÃO ... 65 6 – DISCUSSÃO ... 66 7 – CONCLUSÕES ... 82 8 – ANEXOS ... 84
8.1. ANEXO 1 – Classificação ASA ... 85
8.2. ANEXO 2 – Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ... 86
8.3. ANEXO 3 – Classificação de Child-Pugh ... 89
8.4. ANEXO 4 – Classificação OAA/S ... 90
8.5. ANEXO 5 – Termo de consentimento livre e esclarecido ... 91
x
8.7. ANEXO 7 – Quadros com os dados coletados ... 98 9 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 110 ABSTRACT ... 120
xi
Lista de figuras
xii
Lista de tabelas
Tabela 1. Características demográficas dos grupos ... 52 Tabela 2. Procedimentos endoscópicos realizados e tempo de duração dos procedimentos ... 54 Tabela 3. Doses de midazolam e propofol administradas nos respectivos grupos ... 55 Tabela 4. Características demográficas dos pacientes do Grupo Midazolam comparando-se aqueles que apresentaram sedação eficaz versus pacientes que apresentaram sedação ineficaz ... 57 Tabela 5. Procedimentos endoscópicos realizados, tempo médio dos procedimentos realizados e doses utilizadas de midazolam por procedimento comparando-se subgrupo com sedação eficaz versus subgrupo com sedação ineficaz dentro do Grupo Midazolam ... 59 Tabela 6. Complicações registradas nos dois grupos ... 61 Tabela 7. Comparação entre o subgrupo que apresentou complicação
versus subgrupo que não apresentou complicação no Grupo Midazolam ... 62 Tabela 8. Comparação entre o subgrupo que apresentou complicação
versus subgrupo que não apresentou complicação no Grupo Propofol ... 64
xiii
Lista de abreviaturas e símbolos
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
ACG American College of Gastroenterology
ACLS Advanced Cardiac Life Support
AGA American Gastroenterology Association
ASA American Society of Anesthesiologists
ASGE American Society for Gastrointestinal Endoscopy
BIS Bispectral Index
BLS Basic Life Support
BPS Balanced or Combinated Propofol Sedation
CEDIR Centro de Endoscopia Digestiva e Respiratória
CH Cirrose hepática
CPRE Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
DP Desvio padrão
ECG Eletrocardiograma
EDA Endoscopia digestiva alta EPM Escola Paulista de Medicina GABA Ácido gama-aminobutírico HDA Hemorragia digestiva alta
HP Hipertensão portal
HSP Hospital São Paulo
MAC Monitored Anesthesia Care
MÍN - MÁX Mínimo – Máximo
NAPS Nurse-administered Propofol Sedation
OAA/S Observer’s Assessment of Alertness/ Sedation Scale SNC Sistema nervoso central
xiv UTI Unidade de Terapia Intensiva
xv Resumo
Introdução: Pacientes cirróticos frequentemente são submetidos a procedimentos de endoscopia digestiva alta diagnóstica ou terapêutica. A cirrose hepática pode prejudicar o metabolismo das drogas utilizadas para sedação devido às alterações de função hepática, com possíveis consequências para a eficácia e a segurança durante os procedimentos. Idealizamos um estudo comparando dois esquemas para sedação durante endoscopia digestiva neste grupo de pacientes: propofol associado a fentanil e midazolam associado a fentanil.
Objetivos: comparar os dois esquemas de sedação propostos quanto à eficácia (proporção de exames completos realizados com o esquema inicialmente proposto), segurança (ocorrência de complicações relacionadas à sedação) e tempo de recuperação (definido como tempo entre o término do exame endoscópico e a alta ambulatorial).
Pacientes e método: realizamos estudo prospectivo aleatorizado no período de fevereiro de 2008 a fevereiro de 2009. Foram incluídos para análise 210 pacientes cirróticos ambulatoriais, distribuídos em dois grupos: Grupo Midazolam (110 pacientes) e Grupo Propofol (100 pacientes). A dose inicialmente proposta de sedação foi, para o grupo Midazolam, 0,05 mg/kg associado a fentanil, 50 μg, por via intravenosa; e para o grupo Propofol, 0,5mg/kg associado a fentanil, 50 μg, por via intravenosa.
Resultados: Não houve diferença entre os grupos quando comparados em relação à idade, sexo, peso, etiologia da cirrose, classificação de Child-Pugh ou ASA, bem como em relação ao tipo de procedimento endoscópico realizado (exame diagnóstico, ligadura elástica ou escleroterapia de varizes). A sedação com propofol e fentanil mostrou-se mais eficaz (100% vs. 88.2% - p <0,001) e com menor tempo de recuperação que a sedação com midazolam associado a fentanil (16,23 DP 6,84 min vs. 27,40 DP 17,19 min, respectivamente - p < 0,001). A ocorrência de complicações foi semelhante nos dois grupos (14% vs. 7,3% - p = 0,172).
Conclusão: Ambos os esquemas mostraram-se seguros. A sedação com propofol e fentanil foi mais eficaz e apresentou tempo de recuperação mais curto quando comparado ao midazolam associado ao fentanil. Propofol deve ser considerado como alternativa para sedação durante endoscopia digestiva alta em pacientes cirróticos ambulatoriais.
1
2 1 - INTRODUÇÃO
A cirrose hepática (CH) é resultado da fibrose que se instala em resposta a uma agressão crônica e persistente ao fígado. (1-3) Caracteriza-se pela perda da arquitetura normal do órgão e formação de nódulos de regeneração, o que ocorre devido à substituição do parênquima hepático normal por tecido fibrótico. Estas alterações têm como consequências a hipertensão portal (HP), pelo aumento na resistência ao influxo portal, e a perda progressiva da função hepática. (3) A HP pode levar ao desenvolvimento de ascite, de encefalopatia hepática e à formação de varizes gástricas e esofágicas. (4, 5)
Cerca de 90% dos portadores de CH irão desenvolver varizes de esôfago em algum momento de sua evolução. (6-8) No momento do diagnóstico, cerca de 30 a 40% dos cirróticos com doença compensada e 60% dos pacientes que se apresentam descompensados já possuem varizes de esôfago. (9-11)
A hemorragia digestiva alta (HDA) por varizes de esôfago é uma das complicações mais graves relacionadas à HP. Sua incidência pode variar entre 24 a 33% em dois anos de acompanhamento. (9, 12) O sangramento é interrompido espontaneamente em até 50% dos casos, porém o ressangramento precoce é visto em 30 a 40% dos pacientes. (4) A mortalidade é em torno de 20% nas primeiras seis semanas após o sangramento. (5, 8, 13)
A endoscopia digestiva alta (EDA) é o melhor método para diagnóstico e tratamento das varizes de esôfago (14) e é essencial para a estratificação do risco para sangramento varicoso. (15) A recomendação atual é que todos os
3 pacientes cirróticos sejam submetidos à avaliação endoscópica inicial com o objetivo de orientar a conduta em relação à profilaxia da HDA varicosa. (14, 15) Ocorrendo o sangramento por varizes, a EDA deve ser realizada em até 12 horas após o diagnóstico e oferece possibilidade de terapêutica eficaz. (5) O tratamento endoscópico para varizes de esôfago como profilaxia primária ou secundária ocorre em algumas sessões e deve ser periodicamente reavaliado.
Portanto, portadores de CH são frequentemente submetidos a endoscopias digestivas diagnósticas ou terapêuticas. No entanto, pacientes cirróticos são mais suscetíveis às complicações relacionadas à sedação e ao procedimento endoscópico do que a população geral, possivelmente devido às alterações de função hepática e à hipertensão portal e suas consequências. (16-18)
1.1. RACIONALIDADE DO ESTUDO
Os exames endoscópicos geralmente são realizados sob sedação, que tem como objetivo reduzir a ansiedade e o desconforto que podem estar relacionados ao procedimento. (19, 20) Apesar de pouco frequentes, as complicações associadas à sedação respondem por boa parte dos eventos adversos que ocorrem durante a realização de exames endoscópicos. (21)
Benzodiazepínicos, associados ou não a opióides, são as drogas mais utilizadas para sedação, (19) sendo o midazolam o mais frequentemente administrado atualmente nos diferentes países. (22) É um agente de curta ação,
4 mas com meia-vida prolongada em pacientes com insuficiência hepática, (23) o que pode aumentar a chance de eventos adversos em pacientes cirróticos. Alguns estudos demonstraram maior risco de desenvolvimento ou piora da encefalopatia hepática em pacientes cirróticos após o uso de benzodiazepínicos para sedação durante endoscopias digestivas. (16, 18)
O propofol é uma droga que proporciona recuperação mais rápida após o procedimento, mas também não é isento de complicações. (24) Vários estudos demonstraram que o propofol é droga segura em diversos grupos de pacientes, incluindo idosos e pacientes de alto risco, (25) independentemente do procedimento realizado ou se foi administrado ou não por anestesiologistas. (22, 26, 27)
Acredita-se que o propofol também seja seguro em pacientes cirróticos, uma vez que seu mecanismo de ação e eliminação não depende essencialmente do metabolismo hepático. (19, 28-30)
Existem alguns estudos comparando propofol e midazolam em pacientes com CH. (28-30) Realizamos um estudo no qual comparamos essas duas drogas em esquemas diferentes para sedação durante a realização de EDA, ambas associadas ao fentanil.
5
6 2. OBJETIVOS
2.1. Comparar a eficácia dos esquemas utilizados para sedação, midazolam associado ao fentanil e propofol associado ao fentanil, durante a realização de endoscopia digestiva alta diagnóstica ou terapêutica em pacientes cirróticos;
2.2. Comparar as taxas de complicações entre os dois esquemas;
2.3. Comparar o tempo de recuperação em relação aos dois esquemas de sedação propostos.
7
8 3. REVISÃO DA LITERATURA
3.1. A SEDAÇÃO E A ENDOSCOPIA DIGESTIVA
3.1.1. A importância da sedação para o procedimento endoscópico
A sedação é definida como uma depressão do nível de consciência induzida por drogas. (19, 21, 31) De acordo com o Conselho Federal de Medicina, “é um ato médico realizado mediante a utilização de medicamentos com o objetivo de proporcionar conforto ao paciente para a realização de procedimentos médicos ou odontológicos”. (32) Em endoscopia, seu objetivo é minimizar a ansiedade e o desconforto e aumentar a efetividade dos exames, permitindo a sua execução de forma mais segura. (19, 20, 31)
A sedação deve ser oferecida a todos os pacientes que se submetem a procedimentos endoscópicos. (33) A aceitação do paciente para realização do procedimento é maior quando se administram sedativos (33-35) e 40 a 60% dos pacientes preferem ser sedados antes de serem submetidos ao exame endoscópico. (36) Sua administração beneficia principalmente pacientes jovens, do sexo feminino e aqueles indivíduos mais ansiosos em relação ao procedimento. (37-39) A sedação também facilita o exame e melhora a satisfação do endoscopista. (33)
9 A administração da sedação deve considerar as características individuais (preferências pessoais e doenças associadas), o tipo do procedimento endoscópico (duração, intervenções pretendidas e complexidade do procedimento), e a estrutura do local onde será realizado (recursos humanos e materiais disponíveis). Fatores culturais também podem influenciar na escolha de sedar ou não o paciente. (33)
A frequência da utilização da sedação para procedimentos endoscópicos também varia conforme a região do mundo e é crescente nos últimos anos. Atualmente, o uso de sedação para endoscopia é praticamente universal, sendo relatado em mais de 98% dos procedimentos de endoscopia digestiva alta e colonoscopia realizados nos Estados Unidos. (40)
A sedação é um continuum, o que significa que os pacientes podem flutuar de um nível de sedação para outro durante o procedimento. (22) São descritos quatro níveis de sedação:
a) Ansiólise ou sedação mínima: paciente responde prontamente a estímulos verbais. Pode haver prejuízo das funções cognitivas e da coordenação, porém as capacidades ventilatórias e cardiovasculares estão preservadas. (19, 33, 41)
b) Sedação moderada (anteriormente denominada “sedação consciente”): neste nível de sedação, o paciente responde adequadamente a estímulos verbais mais intensos, isolados ou acompanhados de estímulos táteis leves, e mantém ventilação adequada e função cardiovascular sem a necessidade de intervenção. (19, 33, 41) De um modo geral, a maioria dos exames
10 endoscópicos é realizada sob sedação moderada. (19, 22) Este nível de sedação é mais seguro que a sedação profunda ou anestesia geral (22)
e deve ser o objetivo quando a sedação é realizada por não anestesiologistas. (21)
c) Sedação profunda: nesta situação, paciente não é facilmente acordado por estímulos verbais, porém ainda responde a estímulos repetidos ou dolorosos e pode ser necessária alguma intervenção em via aérea. A ventilação espontânea pode estar comprometida, mas a função cardiovascular é preservada. (19, 33, 41) De acordo com a resolução 1670/03 do Conselho Federal de Medicina, “sedação profunda só pode ser realizada por médicos qualificados e em ambientes que ofereçam condições seguras para sua realização, ficando os cuidados do paciente a cargo do médico que não esteja realizando o procedimento que exige sedação”. (32)
Até 60% dos pacientes que se submetem a procedimentos de EDA atingem planos profundos de sedação, apesar de a sedação moderada ser intencionada. (42) Portanto, todos os profissionais que administram sedação devem estar capacitados a resgatar pacientes de níveis mais profundos que o pretendido. (19, 33, 41)
d) Anestesia geral: o paciente não acorda mesmo com estímulos dolorosos. A manutenção de via aérea patente e ventilação com pressão positiva são necessárias, pois há depressão da ventilação espontânea e redução da atividade neuromuscular. A função cardiovascular pode estar comprometida. (19, 33, 41)
11 O nível de sedação escolhido para um determinado procedimento deve garantir o máximo de conforto e segurança ao paciente e permitir a realização de um exame tecnicamente satisfatório pelo endoscopista. (19) Deve-se ter em mente que as respostas individuais são variáveis, podendo um mesmo paciente reagir de maneira diferente a um mesmo nível de sedação ou necessitar níveis diferentes de sedação para realização de um mesmo procedimento endoscópico. (19) Os níveis podem variar também de acordo com a complexidade do exame a ser realizado, com o tempo estimado do procedimento e com as condições clínicas do paciente. (19) Também deve se considerar o risco de broncoaspiração e a proximidade do acesso à via aérea do paciente durante o exame. (20)
Ao mesmo tempo em que promove maior conforto e facilita a realização do procedimento endoscópico, a sedação, por outro lado, é a responsável pela maioria dos eventos adversos que ocorrem durante endoscopias digestivas. (21) No entanto, as complicações relacionadas ao uso da sedação não são comuns. Arrowsmith et al., avaliando retrospectivamente 21.011 procedimentos realizados sob sedação com benzodiazepínicos, registraram complicações cardiovasculares em 5,4 pacientes por mil procedimentos e 0,3 óbitos para cada mil exames realizados. (43) Em inquérito epidemiológico realizado na Alemanha, as taxas de complicações cardiorrespiratórias foram de 0,005% para EDA e 0,01% para colonoscopias. (44) Em estudo semelhante realizado na Suíça, a morbidade relacionada à sedação foi de 0,18% enquanto a mortalidade associada foi de 0,0014%. (45) Eventos cardiorrespiratórios adversos não planejados ocorreram em 0,9% dos procedimentos endoscópicos em estudo realizado por Sharma et al.. (46) Neste estudo, os principais fatores
12 de risco relacionados foram idade avançada, maior classificação ASA (American Society of Anesthesiologists), internação hospitalar, participação de médico em fase de treinamento durante o procedimento e uso rotineiro de oxigênio suplementar.
Devido às respostas individuais de cada paciente, é impossível se determinar com precisão a dose total do sedativo que será administrada. (22) Portanto, a administração da sedação em pequenas doses, com reavaliações frequentes da resposta cardiorrespiratória e neurológica até o efeito sedativo desejado, reduz o risco de complicações, (21, 22) e o conhecimento das características farmacológicas das drogas é fundamental. (22) Deve-se lembrar ainda que o efeito sinérgico significa real potencialização do efeito de cada uma das medicações utilizadas e não só a soma de suas ações individuais. (21, 22)
a. A preparação para a sedação
Antes da administração da sedação, todos os pacientes devem ser avaliados para exclusão de condições clínicas de risco para eventos adversos relacionados às drogas. Alguns pontos principais devem ser abordados nesta avaliação: história de doenças cardiopulmonares e neurológicas; antecedentes de asma, estridor ou apnéia do sono; reações adversas prévias a sedativos ou anestesias; medicações em uso atual e alergias medicamentosas; tabagismo, etilismo ou uso de drogas ilícitas; e tempo de jejum. (20, 31) No exame físico, avaliar sinais vitais, auscultas cardíaca e pulmonar, nível de consciência e
13 anatomia da via aérea. (19, 20, 31) Sempre afastar a possibilidade de gravidez nas mulheres em idade fértil. (31)
Todos os pacientes devem ser informados sobre a sedação a ser administrada e o nível de sedação pretendido por meio de termo de consentimento esclarecido. (19, 31, 41)
A classificação ASA (47) deve ser utilizada para estratificar o risco destes pacientes para sedação. (19, 31, 33, 41) Pacientes classificados como ASA IV e V apresentam maior risco para complicações devido à sedação ou ao procedimento endoscópico e é recomendada a assistência de anestesiologista para este grupo. (33) Também se recomenda um anestesiologista para aqueles pacientes que se submetem a procedimentos de emergência ou a exames mais complexos e prolongados, como colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) e ecoendoscopia, e para pacientes com antecedentes de reações adversas com sedativos ou anestésicos, ou que possuem história de abuso de álcool ou drogas ilícitas. (31) Aqueles classificados como ASA I, II e III são candidatos à administração da sedação por médicos não anestesiologistas. (31)
b. A monitorização durante a sedação
Eventos adversos associados à sedação geralmente são representados por alterações cardiovasculares ou depressão respiratória. (33, 41, 44) A monitorização adequada permite a identificação de alterações em parâmetros
14 fisiológicos que podem preceder complicações graves. Estes parâmetros devem ser periodicamente avaliados e registrados, em intervalos que dependem da droga utilizada, do nível de sedação pretendido e do procedimento a ser realizado. Recomenda-se verificar estes parâmetros antes do inicio da sedação, logo após a administração das medicações, durante o procedimento, logo após o término deste e antes da alta. (19, 41)
A disponibilidade de material de urgência, como carrinho de parada cardiorrespiratória com desfibrilador, conferido e testado, além de drogas para ressuscitação, é essencial para centros de endoscopia que administram sedação moderada ou profunda. Drogas antagonistas dos sedativos devem estar sempre à disposição. (41) Equipe treinada para identificação de complicações e como proceder na presença destas deve estar presente na sala de exame. (19, 20, 31) Durante exames de endoscopia digestiva sob sedação profunda, o profissional responsável pela sedação não deve ter outra responsabilidade senão administrar as medicações e monitorizar o paciente. (31, 33, 41)
Todos os pacientes devem ter a frequência cardíaca e a pressão arterial monitorizados durante o procedimento. (31) Estes parâmetros devem ser medidos e registrados a cada 3 a 5 minutos após a sedação atingir nível estável. (31, 41)
A oximetria de pulso é indicada para todos os procedimentos endoscópicos. (19, 41) A detecção precoce da hipoxemia por oximetria de pulso pode reduzir o risco para eventos adversos, como parada cardiorrespiratória e óbito. (41) Entretanto, é reconhecido que a oximetria apresenta algumas
15 limitações, pois as medidas da saturação de oxigênio são relativamente insensíveis para o diagnóstico precoce da hipoventilação. (19, 31, 41) Isso é particularmente verdadeiro para pacientes que estão recebendo oxigênio suplementar. (19, 31) A oximetria de pulso não detecta adequadamente o sinal quando há hipotermia, hipotensão e quando há movimentação do paciente, como tremor. Deve ser considerado como método complementar e não substitui a observação clínica. (19, 31, 41)
Os principais fatores de risco para desenvolvimento de hipoxemia são: saturação periférica de oxigênio menor que 95% em ar ambiente, procedimento de emergência, procedimento prolongado, dificuldade para intubação do esôfago e presença de doenças graves associadas. (19) A administração de oxigênio suplementar deve ser considerada durante a sedação moderada e é sempre indicada na sedação profunda, pois reduz a magnitude da queda de saturação de oxigênio durante o procedimento. (41) A administração de oxigênio deve ser feita se a hipoxemia é presumível ou se ocorre durante o procedimento, e ainda em pacientes idosos e naqueles classificados como ASA IV e V. (19, 31, 41) Porém, seu uso rotineiro não tem mostrado benefício em alguns estudos aleatorizados, sendo inclusive considerado fator de risco para eventos cardiopulmonares adversos por possivelmente atrasar a identificação de hipoxemia e apnéia. (31, 46, 48, 49)
A capnografia é uma técnica não invasiva utilizada para medir o gás carbônico expirado como medida sensível da função ventilatória. Detecta mais rapidamente hipoventilação que a oximetria ou avaliação visual, reconhecendo mais precocemente a depressão respiratória, mas a relevância clínica disto é incerta. (19, 31) Seu uso não é essencial para realização de endoscopia digestiva,
16
(33)
sendo recomendado, quando disponível, durante sedação profunda e nos casos de sedação moderada em que não se consegue observar diretamente a ventilação. (31, 41)
Pacientes com doenças cardiovasculares significativas, idosos, portadores de doença pulmonar grave e aqueles que irão se submeter a procedimentos prolongados devem ter eletrocardiograma (ECG) contínuo durante procedimento, mesmo durante sedação moderada. Também está indicado em todos os procedimentos realizados sob sedação profunda. (31, 33, 41) Em pacientes hígidos ou sem doenças clínicas graves, tem benefício incerto. (41)
O nível de consciência deve ser avaliado periodicamente durante o procedimento, com o objetivo de assegurar que o paciente é capaz de manter função ventilatória. (41) São descritas diversas escalas para avaliar o nível de consciência durante e após a sedação e anestesia. Entre elas, a escala OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/ Sedation Scale) foi desenvolvida com o intuito de avaliar o nível de consciência durante e após a sedação com midazolam intravenoso. É considerada simples, de rápida aplicação e necessita pouco treinamento para sua execução. É útil ainda para avaliar a sedação ao longo do tempo de recuperação. (50) O BIS (Bispectral Index) é um método não invasivo para avaliação do nível de consciência, porém seu benefício durante procedimentos endoscópicos permanece indefinido. (31, 33)
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3.1.2. As drogas
a. Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos, associados ou não aos opióides, são as drogas mais utilizadas para sedação durante procedimentos endoscópicos. (19, 31) Pesquisa realizada nos Estados Unidos mostrou que em 74,3% dos exames endoscópicos se utiliza um benzodiazepínico associado a um opióide. (40) Em estudo realizado na Suécia, o midazolam foi a medicação utilizada para sedação em 67% das endoscopias digestivas altas e em 77% das colonoscopias. (45)
Apresentam propriedades sedativas e amnésicas, também atuando como relaxante muscular e anticonvulsivante e agem potencializando a ação do neurotransmissor inibitório ácido γ-aminobutírico (GABA). (51) Os receptores GABAérgicos estão localizados no cérebro e córtex cerebelar e se conectam a canais de cloro. A ligação do GABA aos seus receptores causa abertura desses canais e consequente hiperpolarização do neurônio, o que leva aos efeitos inibitórios. Os benzodiazepínicos agem ainda mimetizando a ação inibitória da glicina, neurotransmissor que age na medula espinhal e no tronco cerebral. (52)
O midazolam e o diazepam representam os benzodiazepínicos mais utilizados para sedação em endoscopia. (19, 51) O midazolam é preferido por seu rápido início de ação e por sua curta duração de efeito. (19, 33) Ambos são
18 altamente lipofílicos e por esta razão rapidamente atravessam a barreira hematoencefálica e se distribuem no sistema nervoso central (SNC). (51) O midazolam é superior em relação à percepção de satisfação pelo paciente durante o exame, porém com menor efeito amnésico quando comparado ao diazepam. (35) Todos os benzodiazepínicos sofrem metabolização hepática, por oxidação e conjugação, e excreção renal. (51)
Embora os diferentes benzodiazepínicos apresentem graus variáveis de ligação a proteínas, de um modo geral, pacientes com hipoalbuminemia têm alteração do efeito clínico esperado para a droga e devem ser sedados com cautela. (52) Nos idosos há redução do clearance da droga, exigindo-se doses menores e maior cuidado na monitorização. (51, 52) Obesos podem armazenar grandes quantidades de benzodiazepínicos no tecido adiposo, o que pode prolongar o tempo de recuperação. (52)
Pacientes com insuficiência hepática podem apresentar comprometimento da eliminação da droga, com potenciais riscos para complicações. Aqueles com encefalopatia hepática podem piorar seus sintomas. (51) Benzodiazepínicos que não dependem do metabolismo oxidativo hepático, como o lorazepam e oxazepam, podem ser utilizados nestes pacientes. (51) No entanto, por serem menos lipossolúveis e, portanto, com início lento de ação, além da meia-vida prolongada, não são utilizados para sedação em endoscopia. (51)
A depressão respiratória é o evento adverso mais temido e ocorre por redução da sensibilidade do centro respiratório, no tronco cerebral, ao dióxido de carbono, além do relaxamento dos músculos envolvidos na respiração. (51)
19 Comprometimento cardiovascular pode ser observado em casos de sedação profunda, com redução do débito cardíaco, da resistência vascular periférica e hipotensão. (51) Não parece haver diferença com o uso de midazolam ou diazepam quanto ao risco de complicações cardiorrespiratórias. (43)
a.1. Midazolam
O midazolam é considerado 1,5 a 3,5 vezes mais potente que o diazepam. (33) Está disponível em apresentação hidrossolúvel, o que dispensa veículos potencialmente lesivos, que podem causar dor ou flebite por toxicidade, e torna-se lipossolúvel em pH > 4.
Seu início de ação após administração intravenosa é entre 1 a 3 minutos e atinge o efeito máximo em 3 a 4 minutos. (33) Seu efeito permanece por 15 a 80 minutos, sendo mais prolongado em algumas situações, como em pacientes obesos, idosos, renais crônicos e hepatopatas. (33, 51)
Cerca de 94 a 97% da droga liga-se a proteínas plasmáticas e alterações nas concentrações séricas de proteínas podem implicar em repercussões farmacocinéticas e farmacodinâmicas importantes. (51) O midazolam é metabolizado no fígado em três componentes: α-hidroximidazolam, 4-hidroximidazolam e α, 4-hidroximidazolam. Destes, o primeiro ainda mantém propriedades farmacológicas em menos intensidade que a droga original. (51) Menos de 1% da droga é excretada na forma inativa. (52)
20 O fluxo sanguíneo hepático é um dos principais determinantes do metabolismo e eliminação do midazolam. (51) Pacientes cirróticos apresentam maior meia-vida e clearance reduzido do midazolam, o que pode ocasionar eventos adversos com maior frequência. (51, 53)
Depressão respiratória, tosse e dispnéia são complicações descritas. A associação com opióides pode potencializar o risco de depressão respiratória. (23) A velocidade de infusão do midazolam parece ser outro fator que contribui para esta complicação. (31) Flebite pode ocorrer, porém em menor intensidade que com o uso de diazepam. Podem ser vistas reações paradoxais de agitação, agressividade e hostilidade, também descritas com o uso de diazepam. (33) Usuários de drogas podem se tornar agitados e hiperativos. (52)
A dose inicial para sedação moderada deve ser entre 0,5 – 2 mg (30 a 80 μg/ kg), administrados lentamente por via intravenosa. Bolus de 0,5 a 1 mg podem ser administrados em intervalos de 2 a 3 minutos até se obter o efeito desejado. (23, 33) A dose total habitual para indivíduos adultos é em torno de 2,5 a 5 mg. Doses maiores que 6 mg raramente são necessárias para realização de procedimentos endoscópicos diagnósticos. (31)
a.2. Diazepam
O diazepam é menos utilizado que o midazolam por sua meia-vida mais prolongada. Tem início de ação em 5 minutos após administração intravenosa, com tempo de ação em torno de 3 a 5 horas. Seu metabolismo hepático origina
21 metabólitos ativos (desmetildiazepam, 3-hidroxidiazepam, oxazepam), o que prolonga sua meia-vida (entre 30 a 80 horas). (51) Cerca de 97 a 99% da droga liga-se a proteínas plasmáticas e, portanto, em pacientes hipoalbuminêmicos, há aumento da fração livre da droga, favorecendo o risco de complicações pelo aumento da sua disponibilidade. (51)
A depressão respiratória também é o principal evento adverso e é dose dependente. Esta complicação é mais comum quando são administrados opióides concomitantemente e em pacientes com doenças pulmonares associadas. (31) Tosse e dispnéia também são descritos. Sua formulação contém propilenoglicol, álcool etílico, álcool benzílico e ácido benzóico, componentes que podem justificar a dor e o risco de flebite no local da injeção. (33, 51)
A dose média utilizada para sedação é de 5 a 10 mg, por via intravenosa, e doses complementares de 2,5 a 5 mg podem ser administradas a cada 3 a 4 minutos, até a resposta clínica desejada. (31) De um modo geral, dose de 10 mg é suficiente para realização do procedimento, embora doses maiores que 20 mg possam ser necessárias principalmente nos casos em que não se utilizam opióides associados. (23, 31, 33)
b. Opióides
A combinação de benzodiazepínico com opióide é frequentemente utilizada em endoscopia digestiva, aumentando a aceitação do paciente para
22 realização do procedimento e reduzindo as doses de sedativos utilizadas. (23, 31, 33)
Os opióides são administrados com o objetivo de analgesia e sedação e exercem seus efeitos através da ligação a receptores específicos presentes no SNC e em tecidos periféricos. Existem diferenças nos perfis farmacológicos dos diversos opióides, o que se reflete em diferentes efeitos clínicos. (31) Apresentam efeito sinérgico aos benzodiazepínicos, tanto nos efeitos sedativos quanto nos eventos adversos. (51) Meperidina e fentanil são os opióides mais frequentemente utilizados para sedação em endoscopia.
b.1. Fentanil
O fentanil é o opióide mais frequentemente utilizado para sedação por seu rápido início de ação e curta duração do efeito. (33) É cerca de 100 vezes mais potente que a morfina e aproximadamente 600 vezes mais potente que a meperidina. (33, 51, 57)
Assim como os outros opióides, o fentanil atua ligando-se a receptores específicos distribuídos no SNC e tecidos periféricos, inibindo as vias ascendentes da dor, aumentando seu limiar e alterando a sua percepção. (21, 23, 31, 51)
É altamente lipofílico, atravessando rapidamente a barreira hematoencefálica. (33)
Sofre biotransformação hepática e seus metabólitos podem ser identificados no plasma 1 a 2 minutos após a administração intravenosa. Cerca de 70% da droga é excretada na forma inativa pelos rins. (51, 57) Sua
23 farmacocinética não é alterada na presença de insuficiência renal. (51) A maior parte da droga (aproximadamente 85%) circula no plasma ligada a proteínas, particularmente a albumina, (58) e alterações nas concentrações plasmáticas dessas proteínas podem alterar sua farmacocinética e farmacodinâmica. Não parece haver alterações na distribuição do fentanil em pacientes cirróticos, a não ser que haja alterações importantes no fluxo sanguíneo hepático ou hipoalbuminemia intensa. (58)
O efeito do fentanil se inicia 20 segundos após sua administração. Seu pico de ação é atingido em cerca de 5 a 6 minutos e persiste por 20 a 30 minutos. (21, 31, 33, 59) A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 3 a 4 horas, podendo chegar a 7 a 8 horas em alguns pacientes, especialmente os submetidos a cirurgias cardiovasculares. (58)
A dose inicial para sedação varia entre 50 a 100 μg, (21, 31, 33)
podendo ser repetida a intervalos de 1 a 2 minutos até o efeito desejado. (23) A dose deve ser reduzida em 50% nos pacientes idosos, pois são mais propensos a eventos adversos com o uso de opióides. (21, 31)
O efeito adverso mais frequente é a depressão respiratória dose dependente. (21, 33) Isso ocorre pelo menos em parte por ação no centro respiratório no tronco cerebral, deprimindo a ponte e outros centros medulares. (59)
A administração concomitante a anestésicos gerais, benzodiazepínicos e álcool pode aumentar o risco de depressão respiratória. (23, 33, 52, 59)
A rigidez torácica, decorrente de hipertonicidade generalizada da musculatura esquelética do tórax, é uma das complicações mais temidas
24 relacionadas ao uso de fentanil e está associada à administração rápida de doses muito elevadas. (21, 31, 51)
De um modo geral, o fentanil é seguro por não provocar alterações cardiovasculares significativas. (59) Efeitos depressores diretos sobre o miocárdio são mínimos e, por esta razão, altas doses de fentanil são utilizadas para anestesia durante cirurgia cardiovascular ou para pacientes com função cardíaca reduzida. (51, 59) Doses mais elevadas (20 a 25 μg/kg) se associam a mínimas alterações hemodinâmicas, como queda na pressão arterial e bradicardia por estimulação vagal. (31, 33) Doses terapêuticas podem ainda causar vasodilatação periférica com consequente redução na resistência vascular periférica e inibição dos reflexos baroceptores, podendo causar hipotensão ortostática. Essas alterações são prontamente revertidas com o uso do naloxone. (59)
A incidência de náuseas e vômitos com o fentanil é semelhante a que ocorre com outros opióides (31, 33) e os antagonistas do receptor 5-HT3 da serotonina são consideradas drogas de escolha para o tratamento. (59)
Em pacientes cirróticos, a administração de dose única de fentanil não necessita ajuste. Porém, se for necessária administração contínua, o tempo de eliminação da droga pode estar aumentado após a interrupção da infusão. (58)
25
b.2. Meperidina
Tem mecanismo de ação semelhante ao do fentanil. Seu início de ação ocorre em 3 a 6 minutos após administração intravenosa e possui duração de ação entre 1 a 3 horas. É metabolizada no fígado e seu principal metabólito, a normeperidina, possui potencial de neurotoxicidade, podendo levar a convulsões em pacientes renais crônicos. (23, 31) A normeperidina tem meia vida de 15 a 20 horas e o naloxone não reverte convulsões induzidas por este metabólito. (51)
Os principais efeitos colaterais observados são a depressão respiratória e, em menor intensidade, instabilidade cardiovascular. A dose habitual para procedimentos endoscópicos de rotina é de 25 a 50 mg, por via intravenosa, com possibilidade da administração de doses adicionais de 25 mg a cada 2 a 5 minutos até o efeito desejado. (31)
c. Propofol
Agente anestésico introduzido na prática médica em 1986, o propofol (2,6-diisopropilfenol) é um hipnótico de ação ultracurta, com propriedades sedativas, amnésicas e antieméticas, porém sem ação analgésica. (19, 51) É utilizado para indução e manutenção de anestesia, para sedação em procedimentos de menor porte e para sedação de pacientes internados em UTI. (51) Apresenta-se como emulsão contendo lecitina de ovo, óleo de soja,
26 glicerol e fosfatide de ovo, com concentração de 10mg de propofol por mL, sendo contraindicado em pacientes com alergia aos componentes de sua fórmula. Algumas formulações apresentam bissulfitos além dos componentes anteriormente descritos e, por essa razão, alergia a estes compostos também deve ser investigada. (19, 31, 33)
Atua potencializando a ação inibitória do GABA, reduzindo a dissociação deste neurotransmissor aos seus receptores específicos. (31, 33) Sofre metabolização hepática para formar compostos inativos hidrossolúveis. Apresenta eliminação renal, com apenas 0,3% da droga sendo excretada sob forma inalterada. (52) No entanto, sua farmacocinética não se altera significativamente na presença de insuficiência renal ou hepática, (19) o que o torna uma opção para sedação neste grupo de pacientes. Nos pacientes idosos e com cardiopatias graves, a dose deve ser reduzida pelo clearance comprometido nestes pacientes. (19, 31)
Aproximadamente 98% da droga liga-se a proteínas plasmáticas. Por ser altamente lipofílico, atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica, o que explica seu rápido início de ação, que ocorre em 30 a 60 segundos. (31, 60) Seu efeito dura em torno de 4 a 8 minutos e sua meia-vida plasmática varia entre 1,3 a 4,13 minutos. (60)
Seu maior inconveniente é o estreito limite entre doses sedativas e doses anestésicas. (31) Os eventos adversos possíveis podem causar graves repercussões clínicas e por esta razão, seu uso deve ser feito por pessoas treinadas em suporte ventilatório e hemodinâmico e com o paciente adequadamente monitorizado. (19, 21, 31, 33) Devido aos possíveis riscos com esta
27 droga, a American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) publicou algumas recomendações para a administração do propofol: (19)
a) A administração do propofol deve ser realizada por pessoa com treinamento específico;
b) Durante o procedimento, deve permanecer em sala pelo menos um profissional capacitado para realizar procedimentos de reanimação cardiorrespiratória segundo o Advanced Cardiac Life Support (ACLS);
c) Um profissional em sala deve ter a responsabilidade exclusiva de monitorizar o paciente. A monitorização deve incluir oximetria de pulso, ECG contínuo, conforme a necessidade, medida intermitente não invasiva da pressão arterial. O uso de capnógrafo deve ser considerado se disponível;
d) Deve haver pessoal treinado capaz de resgatar o paciente de níveis mais profundos de sedação atingidos inadvertidamente. Equipamentos para reanimação devem estar prontamente disponíveis. Um médico deve estar sempre presente no momento da administração e até a liberação do paciente.
A administração concomitante de propofol e outros agentes depressores do SNC pode aumentar a chance de eventos adversos. (51) Por outro lado, o uso racional de associações medicamentosas elimina a necessidade de sedação profunda com propofol por se obter analgesia e amnésia por efeito das outras drogas. Além disso, permite a chance de reversão parcial de eventuais complicações, pois são associadas medicações que possuem antagonistas específicos. (19, 31) A associação, quando bem indicada,
28 potencializa as ações de cada sedativo, minimiza a possibilidade de eventos adversos dose-dependente e parece reduzir o tempo de recuperação em relação ao uso isolado de propofol. (19)
A administração de propofol pode provocar redução do débito cardíaco, da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial. (19, 33) Também são descritos bradicardia, pelo efeito inotrópico negativo da droga, e depressão respiratória. (19, 33) Esses efeitos são potencialmente reversíveis com a suspensão da medicação ou com a redução da dose administrada. (19, 33) Não existe antagonista específico disponível ou conhecido até o momento.
Dor no local da injeção ocorre em 32 a 67% dos pacientes e pode ser minimizada com a infusão em veias mais calibrosas e com a aplicação conjunta de lidocaína. (21)
O interesse pelo propofol para sedação durante procedimentos endoscópicos tem aumentado nos últimos anos. (61) Seu perfil farmacológico, com rápido início de ação e curta meia-vida, o torna adequado para realização de procedimentos endoscópicos. (19) Acredita-se que o propofol seja melhor que a sedação convencional com benzodiazepínicos e opióides, com estudos comparativos demonstrando sua superioridade quando avaliados o tempo de indução, tempo de recuperação e a satisfação do endoscopista. (19, 35, 40) Também não há diferenças quanto ao risco de complicações quando comparado aos benzodiazepínicos, associados ou não a opióides. (35) Parece ser melhor para sedação em procedimentos endoscópicos mais complexos, como ecoendoscopia e CPRE, quando a sedação profunda muitas vezes é necessária. (19)
29 De acordo com a position statement publicada pelas ASGE (American Society of Gastrointestinal Endoscopy), AASLD (American Association for the
Study of Liver Diseases), AGA (American Gastroenterology Association) e ACG
(American College of Gastroenterology), (62) existem atualmente três formas principais para administração do propofol em endoscopia digestiva:
a) Monitored Anesthesia Care (MAC): a administração do propofol é realizada por médico anestesiologista, independentemente do nível de sedação a ser atingido.
b) Nurse-administered Propofol Sedation (NAPS): administração do propofol por enfermeira treinada e orientada por médico não anestesiologista. A enfermeira possui papel exclusivo na sedação e monitorização do paciente, sem participação no procedimento endoscópico. (19) O propofol nesta situação é administrado como droga única e, por não possuir propriedades analgésicas, quase sempre a sedação profunda é o objetivo, com o intuito de se obter maior conforto. (19, 31, 62)
De um modo geral, a sedação se inicia com bolus de 10 a 60 mg, seguidos de pequenos bolus de 10 a 20 mg a cada 20 a 30 segundos até o efeito desejado. (31)
c) Balanced or Combinated Propofol Sedation (BPS): o propofol é associado a benzodiazepínicos ou opióides ou ambos e a sedação é realizada por médico não anestesiologista. O benzodiazepínico e o opióide são administrados em dose única, seguidos de pequenas doses de propofol (5 a 15 mg) até o efeito desejado, (62) o que quase sempre ocorre com sedação moderada. (31) Nesta situação, geralmente são
30 utilizadas doses subhipnóticas de propofol, o que diminui o risco de sedação excessiva. (19) Esta forma de administração reduz a possibilidade de eventos adversos dose dependentes e aumenta as ações individuais de cada droga pelo efeito sinérgico entre elas. (31)
Nas formas de administração dos tipos NAPS e BPS alguns princípios básicos são comuns e devem ser observados: ambas envolvem pacientes selecionados e pessoal treinado na administração do propofol. Também utilizam protocolos de sedação bem definidos, que buscam a sedação ideal através da titulação das doses e sempre com monitorização rigorosa dos sinais vitais. (31, 62)
Existe resistência ao uso rotineiro do propofol por não anestesiologistas. (19)
No entanto, seu uso é seguro e não há diferenças na ocorrência de complicações quando propofol é administrado por anestesiologistas ou não anestesiologistas, como já demonstrado em vários estudos. (19, 41, 63)
Em estudo prospectivo, Rex et al. avaliaram 2.222 procedimentos endoscópicos com sedação por NAPS e não observaram complicação grave ou com seqüelas permanentes, concluindo que esta forma de administração é segura. (64) Cohen et al. avaliaram retrospectivamente 819 procedimentos endoscópicos sob sedação obedecendo protocolo específico por BPS e concluíram que o propofol potencializa os efeitos de pequenas doses de opióides e benzodiazepínicos e pode seguramente e eficazmente ser administrado por gastroenterologista. (65)
Em estudo multicêntrico envolvendo 36.743 casos de NAPS, não houve registros da necessidade de ventilação invasiva, óbitos, seqüelas neurológicas
31 ou danos permanentes, concluindo que a sedação com propofol administrada por equipe treinada supervisionada é segura, com potencial redução dos custos do procedimento relacionados à presença do anestesiologista. (66) NAPS também se mostrou seguro durante a realização de procedimentos de urgência, desde que um protocolo bem definido para administração da sedação seja obedecido para proteção de vias aéreas e controle adequado da função cardiovascular. (67)
Em revisão publicada em 2009 envolvendo 646.080 casos de sedação administrada por endoscopista em diversos procedimentos endoscópicos, incluindo CPRE e ecoendoscopia, foram registrados apenas quatro óbitos, todos em pacientes com doenças graves associadas. (63) Esta taxa de mortalidade é mais baixa que a publicada com o uso de benzodiazepínicos, aceitos como sedação padrão, e comparada aos valores publicados com anestesia geral realizada por anestesiologistas. (63) Em 0,1% dos casos houve necessidade de ventilação com máscara, sendo esta complicação mais frequente durante procedimentos de EDA que em colonoscopias. Os autores concluíram que a sedação administrada por anestesiologistas aumentou os custos do procedimento e não teve benefício comprovado na redução de complicações. (63)
A administração do propofol por não anestesiologistas é equivalente à sedação padrão com benzodiazepínicos e opióides para EDA e colonoscopias quando considerados os riscos de eventos adversos cardiovasculares. Porém, ainda são necessários mais estudos para comprovar estes achados em CPRE e ecoendoscopia. Para pacientes de baixo risco submetidos a procedimentos endoscópicos diagnósticos de rotina, a presença de anestesiologista não
32 mostrou benefício comprovado na redução do risco de complicações, além de aumentar os custos. O treinamento específico dos profissionais envolvidos com a sedação é essencial, bem como a seleção adequada do paciente. (62)
d. Antagonistas
d.1. Flumazenil
O flumazenil é um imidazobenzodiazepínico que atua como antagonista específico dos benzodiazepínicos. Bloqueia seletivamente a ligação dos benzodiazepínicos aos receptores do GABA no SNC, impedindo seu efeito depressor. Tem pouca ação na reversão da depressão respiratória, sendo mais eficaz na reversão da amnésia e no comprometimento psicomotor. (31) Por este motivo, diante de depressão respiratória quando há associação com opióides, o naloxone deve ser utilizado inicialmente. Em pacientes que fazem uso crônico de benzodiazepínicos, hidrato de cloral, carbamazepina, antidepressivos tricíclicos em altas doses, o flumazenil pode desencadear sintomas de abstinência, incluindo convulsões. (23)
É hidrossolúvel e pode ser administrado em bolus ou em infusão contínua. Sua meia-vida é de 0,7 a 1,3 horas, com média de duração do efeito antagonista de 1 hora. (31) Sedação recorrente pode ocorrer, pois a meia-vida do midazolam é maior que a do flumazenil. A dose utilizada é de 0,2 mg IV, que pode ser repetida até o máximo de 1 a 3 mg. (21, 23)
33 Seu uso mostrou diminuição do tempo de recuperação sem redução significativa nos custos, não sendo recomendada sua administração rotineira. (54, 55)
Deve estar prontamente disponível para uso nos casos de superdosagem de benzodiazepínicos. (19, 56)
d.2. Naloxone
Antagonista dos opióides, o naloxone deve sempre estar disponível quando se utilizam opióides para sedação. (19) Apresenta início de ação em 1 a 2 minutos, após administração intravenosa, com pico de ação em 5 minutos e duração de 30 a 45 minutos. A dose inicial é de 0,1 a 0,2 mg, por via intravenosa, e doses adicionais de 0,2 a 0,4 mg podem ser repetidas a cada 2 a 3 minutos até reverter o efeito do opióide. Doses suplementares podem ser necessárias após 20 a 30 minutos. Deve ser evitado em pacientes que fazem uso crônico de opióides, pois pode desencadear síndrome de abstinência. (21, 23)
Sua administração pode causar liberação de catecolaminas e deve ser realizada com cuidado em pacientes idosos ou com doenças cardíacas. (23)
34 3.2. A SEDAÇÃO EM PACIENTES CIRRÓTICOS
3.2.1. O metabolismo hepático das drogas
A maioria das drogas administradas, por via oral ou parenteral, apresenta-se como compostos lipofílicos, o que facilita a transposição das membranas celulares e impede sua rápida eliminação. (68) O componente lipofílico das drogas aumenta a ligação com as proteínas plasmáticas e estimula a reabsorção tubular renal. Porém, a não eliminação das drogas pode levar ao seu acúmulo e consequentes efeitos colaterais. (68, 69) O objetivo do metabolismo das drogas é transformar estes compostos lipofílicos em hidrofílicos, permitindo sua eliminação por via renal ou biliar. (68, 69)
O fígado é o principal órgão envolvido no metabolismo das drogas. (17, 68, 69)
O clearance hepático das drogas é o conjunto de reações que ocorrem no fígado que culminam com a inativação e/ou eliminação da droga. (68) Estas reações são classificadas em dois tipos:
a) Reações de fase 1: reações de oxidação, redução ou hidrólise que tem como objetivo inativar a droga ou transformar uma pró-droga em um metabólito ativo. A maioria das reações de fase 1 envolve o citocromo P450, localizado nos microssomos hepáticos. (68, 69)
b) Reações de fase 2: reações de conjugação, catalizadas por transferases. Os metabólitos gerados na fase 1 recebem grupamentos químicos por conjugação na fase 2, como sulfatos,
35 ácido glicurônico e glutationa. Os produtos gerados na fase 2 geralmente são menos tóxicos e menos biologicamente ativos que o composto inicial. (68) As reações da fase 1 são mais suscetíveis a inibição pela doença hepática avançada que reações de fase 2. (68)
Pacientes com doença hepática avançada podem apresentar alterações tanto na farmacocinética como na farmacodinâmica das drogas. A capacidade de metabolizar e de excretar drogas pode estar muito reduzida em pacientes com cirrose avançada. (17) Por meio da síntese de proteínas plasmáticas, em especial a albumina e a α-1-glicoproteína ácida, o fígado regula a distribuição da droga pelos diversos tecidos e altera a fração livre da droga no plasma. Shunts portossistêmicos podem desviar drogas absorvidas pelo trato gastrointestinal impedindo o metabolismo de primeira passagem. O volume de distribuição de algumas drogas também é alterado em pacientes com ascite. (68)
3.2.2. Estudos sobre sedação durante endoscopia digestiva em cirróticos
Alguns estudos compararam os esquemas de sedação utilizando benzodiazepínicos em relação a esquemas com propofol para sedação nestes pacientes. Weston et al. comparou esquemas com midazolam e meperidina versus propofol administrados por enfermeiras supervisionadas durante a
realização de procedimentos diagnósticos e observou perfil de eficácia e segurança semelhantes entre os dois grupos. O tempo de indução da sedação
36 e de recuperação foi menor no grupo propofol, e a satisfação dos pacientes foi maior naquele grupo que utilizou propofol. (28)
Em estudo publicado sob a forma de abstract, que avaliou a segurança do propofol para exames diagnósticos, Yim et al. sugerem que o propofol é seguro quando administrado por pessoas treinadas e sob monitorização adequada. (70) Avaliando procedimentos de colonoscopia e CPRE, De Cento et al. mostraram que a utilização de propofol é segura, eficaz e bem tolerada em
pacientes cirróticos. Neste estudo, também publicado sob a forma de resumo, o propofol foi administrado por anestesiologista. (71)
A encefalopatia hepática mínima tem sido foco de estudos sobre sedação em pacientes cirróticos pelo risco de exacerbação com o uso de benzodiazepínicos. (16) A maioria dos pacientes que se apresenta para realização de procedimentos endoscópicos demonstra sinais de encefalopatia mínima, que pioram após uso do midazolam. (16, 18) Em estudo recentemente publicado por Amorós et al. não foi observada piora ou surgimento de encefalopatia hepática em pacientes cirróticos após sedação com propofol administrado por enfermeira supervisionada. (72)
Em estudo prospectivo aleatorizado, Riphaus et al. compararam sedação com propofol e midazolam, administrados por médico não anestesiologista, com o objetivo de avaliar exacerbação ou aparecimento de encefalopatia. Concluíram que o propofol não desencadeou encefalopatia hepática e que foi relacionado com melhor recuperação destes pacientes, recomendando o propofol como alternativa para sedação em cirróticos. (29)
37 A farmacocinética do propofol não parece ser influenciada pela cirrose. Servin et al. observaram em estudo comparando dose única intravenosa para indução de anestesia que a farmacocinética e a ligação a proteínas não foi significativamente alterada pela cirrose em relação ao grupo controle. (73) Costela et al., em estudo avaliando a ligação protéica do propofol em pacientes com cirrose hepática e insuficiência renal, não observaram alterações no grau de ligação protéica nestes pacientes. (74)
Diversos fatores relacionados à cirrose hepática interferem no metabolismo das drogas utilizadas para sedação e, consequentemente, nos resultados obtidos com a sedação realizada durante procedimentos endoscópicos neste grupo de pacientes. Mesmo com a necessidade cada vez mais frequente de endoscopias digestivas diagnósticas e terapêuticas, não existem até onde foi possível verificar, recomendações que orientem a sedação adequada em cirróticos.
38
39 4. PACIENTES E MÉTODO
4.1. PACIENTES
Este estudo foi realizado na Disciplina de Gastroenterologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/ EPM). Os procedimentos endoscópicos foram realizados no Centro de Endoscopia Digestiva e Respiratória do Hospital São Paulo (CEDIR/ HSP), da UNIFESP/ EPM.
Foram avaliados para inclusão todos os pacientes portadores de cirrose hepática, encaminhados pelos ambulatórios de Gastroenterologia Clínica ou Cirúrgica do HSP, com indicação para realização endoscopia digestiva alta diagnóstica (avaliação da presença de varizes, seguimento de varizes preexistentes, ou avaliação de recidiva após tratamento) ou terapêutica (ligadura elástica ou escleroterapia), no período de Fevereiro de 2008 a Fevereiro de 2009.
4.1.1. Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão empregados para a seleção dos pacientes foram:
40
Portadores de cirrose hepática de qualquer etiologia;
Pacientes classificados pela American Society of Anesthesiologists como ASA I, II ou III (47) (Anexo I);
Pacientes que concordaram em participar do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
4.1.2. Critérios de exclusão
Foram considerados critérios para exclusão do estudo:
Idade menor que 18 anos ou maior que 75 anos;
Pacientes que se recusaram a participar do estudo ou que não quiseram assinar o termo de consentimento livre e esclarecido;
Pacientes que se apresentaram para realização de exame endoscópico em caráter de emergência/ urgência por hemorragia digestiva alta varicosa ou não varicosa;
Pacientes que apresentaram contraindicações para o uso dos fármacos propostos (hipersensibilidade conhecida ao midazolam, ao propofol ou ao fentanil; glaucoma agudo de ângulo estreito; alergia à proteína da soja ou ovo; insuficiência coronariana ou cardíaca grave; insuficiência renal terminal);
Pacientes que se apresentaram para a realização do exame endoscópico com frequência cardíaca igual ou menor a 55 bpm e/ou pressão arterial sistólica menor ou igual a 90 mmHg e/ou diastólica menor ou igual a 50 mmHg e/ ou saturação de oxigênio menor ou igual a 92% em ar ambiente;
41
Pacientes classificados como ASA IV ou V;
Pacientes que apresentaram consumo abusivo de álcool no último mês (definido como ingestão de uma ou mais doses de bebida alcoólica diariamente) ou que estivessem em uso regular de narcóticos, opióides, inibidores da MAO, sedativos ou drogas ilícitas;
Pacientes que apresentavam encefalopatia hepática clinicamente detectável ou outro dano neurológico que impedisse a avaliação adequada do nível de sedação ou da recuperação após sedação;
Pacientes com hipertensão portal de etiologia exclusivamente esquistossomótica ou aqueles em que não se conseguiu excluir a esquistossomose como causa possível da hipertensão portal.
4.2. MÉTODO
O estudo realizado foi prospectivo experimental aleatorizado. Todos os pacientes incluídos foram submetidos à EDA diagnóstica ou terapêutica conforme indicação do médico assistente ou do endoscopista. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (Anexo II).
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4.2.1. Diagnóstico da cirrose hepática
O diagnóstico de cirrose hepática foi realizado por meio de um ou mais dos seguintes dados: anamnese e exame físico, ultrassonografia abdominal, testes laboratoriais de para avaliação de função hepática, incluindo dosagem sérica de albumina, bilirrubinas, tempo e atividade de protrombina, e/ ou biópsia hepática quando disponível. Os pacientes foram classificados de acordo com a classificação de Child-Pugh (75) (Anexo III).
4.2.2. O procedimento de endoscopia
O exame endoscópico foi realizado com o paciente em decúbito lateral esquerdo utilizando-se aparelho vídeogastroscópio de 9,8 mm por técnica convencional. Dimeticona, 75mg/mL, 40 gotas por via oral, foi administrada 5 a 10 minutos antes do início do exame e foi realizada anestesia tópica da orofaringe com spray de lidocaína a 10% em todos os pacientes. A sedação foi administrada por via intravenosa. A duração do procedimento foi definida como o tempo decorrido entre a introdução do aparelho pelo cricofaríngeo até sua retirada total.
A equipe responsável pelo procedimento era formada por dois endoscopistas e um auxiliar de enfermagem. O endoscopista auxiliar era responsável pela administração da sedação e pela avaliação dos sinais vitais durante o procedimento. A avaliação, seguimento e liberação do paciente na sala de recuperação após o término do procedimento foi feita por um outro
