Geth Reunião Científica. Dra. Fernanda Teresa de Lima

Geth Reunião Científica

Caso clínico 1



Feminina, 7 manchas café-com-leite > 5mm

4 anos

 cefaléia e perda da acuidade visual  glioma de nervo óptico



5 anos

 avaliação oftalmológica - 3 nódulos de Lisch



8 anos – RM Crânio

 RM Crânio - aumento da intensidade de sinal em T2 e FLAIR

tálamo e gânglios da base



11 anos

Neurofibromatose tipo 1 - diagnóstico

 US NIH - Consensus Development Conference (1988)

 Dois ou mais

 6 ou mais manchas café-com-leite >5mm em

indivíduos pré-puberais ou >15mm depois da puberdade

 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou

1 ou mais neurofibromas plexiformes

 Sardas axilares ou inguinais  Tumor na via óptica

 2 ou mais nódulos de Lisch  Lesão óssea característica

 Um parente de primeiro grau afetado com os acima

glioma óptico



Características

 Bilaterais, 15-20%

 mantém forma original do nervo  componentes císticos são raros  até 70% nos primeiros 6 anos



Sintomas

 Diminuição acuidade visual  Proptose

 Puberdade precoce



Progressão

 35 a 52%

glioma óptico - manejo



Mandatório

 discussão pré-terapêutica multidisciplinar



Cuidados

 imagem não é o único determinante de tratamento  tratamos uma criança e não a RM



Tratamento

 QT

 progressão clínica e/ou radiológica  idade (<8a - QT)

 volume

lesões hiperintensas T2/FLAIR



Objetos brilhantes não identificados

 RM – lesões hiperintensas em T2 ou FLAIR  Especialmente no tálamo, gânglios basais

 Podem estar associados a lesões microestruturais ou

alterações espongiformes na substância branca

 43-93% dos pacientes entre 2 e 20 anos

 Diminuem entre 7 e 12 anos e aumentam em

número e tamanho durante a adolescência

neurofibromas



Tumores benignos da bainha do nervo periférico



Discretos

 bem definidas, associados a prurido, puberdade  Cutâneos X Subcutâneos



Plexiformes

 Envolvem múltiplos fascículos/nervos  Crescem exageradamente

 Podem apresentar degeneração maligna

 Tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNP)

neurofibromas



Neurofibromas



Discretos

Plexiformes

 Internos

 Pior prognóstico, maior risco de malignização

 Score para determinar risco

 Ao menos dois neurofibromas subcutâneos (OR)=4.7, [2.1-10.5])

 Idade < or =30 years (OR=3.1, [1.4-6.8])

 Ausência de neurofibromas cutâneos (OR=2.6, [0.9-7.5])  Menos de 6 manchas café-com-leite (OR=2.0 [0.9-4.6]).

neurofibromas - manejo



Cirúrgico



Estudos clínicos medicamentosos



Neurofibromas não passíveis de remoção cirúrgica

 Sorafenibe, Rapamicina



Neurofibromas paraespinhais

 Maleato de Cediranibe, Pirferidona



Neurofibromas plexiformes

 Terapia fotodinâmica, Everolimus, sirolimus, Tipifarnibe,

Caso clínico 2



Masculino, 42 anos



Manchas café com-leite ao nascimento

40 anos – alteração em US abdominal

Cirurgia



3 tumores neuroendócrinos bem diferenciados em

duodeno e cabeça de pâncreas (Ki67<2%)

 pT2N0



GIST multifocal em parede duodenal

 pT2N0

GISTs & NF1

Neurofibromas abdominais



origem retroperitoneal ou paraespinhal

sinônimia imprecisa

 neurofibromatose intestinal, displasia neuronal intestinal,

neurofibromatose plexiforme intestinal difusa, polipose ganglioneuromatosa colônica difusa,ganglioneuromatose



NF1 e MEN 2b – 25% dos casos



alteração de intestino delgado e mesentério é rara,

geralmente sintomática

neoplasias



TMBNP



Dor,



tamanho ou alteração consistência

Risco durante a vida - 8 a 13%

 Fator de risco: neurofibromas internos  Neurofibromas internos têm risco maior



FDG-PET CT

 SUV (max) de 4.0 tem alta sensibilidade para distinguir entre nf

plexiforme e TMBNP



Remoção cirúrgica e RT

Prognóstico pior na NF1

Tsai et al. J Neurooncol. 2012 Mar 11

neoplasias

 TMBNP

 inativação dos dois alelos é suficiente para formar um

neurofibroma benigno, mas não um TMBNP

 TMBNP tem ganhos e perdas de material genético

 genes CDKN2A e TP53 tem papel importante na transformação

maligna

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

neoplasias



Feocromocitomas

 Adrenais, 10% bilaterais, 10% malignos  Geralmente na idade adulta

 HAS, sudorese, taquicardia, vertigens



Tumores da crista neural

Tumores carcinóides

 Raça negra

 4a. e 6a. Décadas

 Relação com feocromocitoma



Rabdomiossarcomas

 1 a 2% dos pacientes

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

genética

Gene NF1

17q11.2

61 éxons

Numerados de 1 a 49



4 éxons com splicing alternativo: 9(a), (10a-2), 23a e 48a



3 genes dentro do íntron 27b



EV12A, EV12B, OMGP

Sem fenótipos específicos

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

genética

Neurofibromina

Ras- GDP Ras- GTP Ras- GDP

NF1

Raf MEK1/2

ERK1/2

PI3 quinase Ral GDS

Neurofibromina

Ras- GDP Ras- GTP Ras- GDP

NF1

Raf MEK1/2

ERK1/2

PI3 quinase Ral GDS

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

genética



Mutações



Gene grande



Sem pontos preferenciais de mutações

Vários tipos de alterações



Cromossômicas

Deleções

 de todo o gene, vários éxons ou microdeleções



Inserções

Neurofibromatose tipo 1 (NF1)

genética



Mutações

Origem



Materna – deleções intragênicas

Paterna – mutações de ponto

 Idade paterna avançada em casos esporádicos



Correlação genótipo-fenótipo



Microdeleções aumentam risco para TMBNPs

Grandes deleções – fenótipo mais grave



Inativação do alelo normal em células somáticas

Diagnósticos diferenciais



Síndrome de Legius

NF-like



Mutações no gene SPRED1

MCL e sardas



Ausência das manifestações mais graves da NF



Mutações bialélicas em genes de reparo

Câncer de cólon na família



MCL, pseudoartrose

Caso clínico 3



14 anos, masculino

estrabismo



8 anos – exérese de nódulo na testa

10 anos – exérese de novos nódulos



13 anos – parestesia nos dedos, evoluindo

com dificuldade de movimentação do

membro superior, dificuldade de

Caso clínico 3



RM



alargamento dos espaços perivasculares dos

hemisférios cerebrais



schwannomas intracranianos múltiplos, sendo os

maiores em:



VIII par bilateral; projeção do nervo hipoglosso;

trigeminal bilateral



meningioma séssil no plannum sphenoidale



schwannomas múltiplos em canal vertebral ao

longo de toda a coluna

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

critérios diagnósticos



US NIH - Consensus Development Conference (1988)

Massas bilaterais no 8o. par craniano

2.

Um parente de primeiro grau com NF2 e um tumor

unilateral no 8o. par craniano ou 2 dos seguintes critérios:

• Neurofibroma • Meningioma • Glioma

• Schwannoma

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

critérios diagnósticos

 Revisão proposta dos critérios (1997)

 NF2 definitiva

 Schwannomas vestibulares bilaterais OU  Parente de primeiro grau com NF2 mais

 Schwanoma vestibular unilateral <30 anos OU  Dois dos seguintes:

 meningioma,  glioma,

 schwannoma,

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

critérios diagnósticos



NF2 presumida ou provável



Schwannomas vestibulares unilaterais < 30 anos

MAIS, pelo menos 1 dos seguintes:



meningioma, glioma, schwannoma, opacidade

lenticular subcapsular posterior juvenil

OU



Meningiomas múltiplos (



2) MAIS



Schwannomas vestibulares unilaterais < 30 anos OU 1

dos seguintes:



Glioma, schwannoma, opacidade lenticular

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)



Neurofibromatose central



Schwannomatose vestibular bilateral



1: 33.000 a 40.000 NV



Autossômica dominante com penetrância

completa

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

manifestações clínicas



Apresentação



Sintomas auditivos antes dos vestibulares



Surdez unilateral e zumbido



Nas crianças



Tumor dérmico sutil e catarata capsular posterior

Ambliopia congênita e tumores de nervo periférico



Geralmente sintomas após os 18 a 20 anos



Deterioração progressiva

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

Schwannomas



Schwannomas



Vestibulares

¼ pacientes



outros schwannomas intracraneanos (trigêmio)



80% pacientes



schwannomas espinhais ao Rx

assintomáticos

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

meningiomas



50% dos pacientes com NF2



Sem predileção por local



Órbitas – compressão do nervo óptico, diferenciar de

glioma



Base do crânio – compressão do tronco cerebral

Espinha – compressão medular, raízes nervosas

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

outras neoplasias

 Tumores gliais (astrocitomas e ependimomas)

 Comuns radiograficamente, assintomáticos

 Ependimomas na Medula cervical ou junção cervico-medular

 Lesões malformativas hamartomatosas

 Schwannose

 Pequenos nódulos de células de Schwann

 Em pacientes sem NF2 com lesões medulares crônicas  Meningioangiomatose

 Massa nodular intracortical que se estende para a meninge  Pode ser esporádica e causar convulsões

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

manifestações clínicas



Disfunção ocular

 Catarata

 Retinopatia (hamartoma retineano ou membrana epiretinal)  Ambliopia/estrabismo juvenil

 10% dos pacientes

 Opacificação da córnea

 Tumores orbitais ou do nervo óptico  Anormalidades movimento extra-ocular



Outras manifestações

 Neuropatia periférica ou mononeurite multiplex  Arreflexia

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

genética



Gene NF2 - supressor de tumor

 22q12, 110kb

 16 éxons + 1 com splicing alternativo  Altamente conservado



Proteína

 Merlin (schwannomina)

 Similar a proteínas que ligam a actina do citoesqueleto a

glicoproteínas da membrana celular

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

genética



Mutações



Germinativas



70% dos indivíduos



Não nos éxons 16 e 17



A maioria gera uma proteína truncada sem função



Somáticas



Perda da heterozigosidade = desenvolvimento

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

genética



Correlação genótipo-fenótipo



Homogeneidade fenotípica intrafamiliar

Mutações nonsense ou frameshift

 Doença grave

 Idade menor ao diagnóstico, mais tumores



Mutações em sítios de splicing

 Doença intermediária

 Maior variabilidade intrafamiliar



Sem mutações

 Idade maior ao diagnóstico

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

acompanhamento



Ao diagnóstico



Exame em lâmpada de fenda



Avaliação dermatológica cuidadosa

Avaliação neurológica



Audiometria e potenciais evocados do tronco cerebral

RM Coluna (Cervical) – se possível



Determinação da velocidade de crescimento

tumoral



Avaliação anual

Neurofibromatose tipo 2 (NF2)

diagnóstico diferencial

 2 ou + schwannomas sem evidência radiológica de tumor n.vestibular >18 a

 Provável

 2 ou + schwannomas sem evidência radiológica de tumor n.vestibular >30 a

 2 ou + schwannomas em uma área limitada sem evidência radiológica de tumor n.

vestibular

 Complexo de Carney

 Mixomas, sardas, superatividade endócrina, schwannoma psammomatoso

melanocítico