Aspectos anatomopatológicos da biópsia prostática de agulha: O que todo urologista deve saber

A

B

Professor Titular do Dep. de Anatomia Patológica da Faculdade

de Ciências Médicas | Unicamp | SP

A

dirigida à zona periférica da próstata através de ultrassom. Atualmente, recomenda-se a biópsia

sex-tante estendida 1_{, isto é, 8 a 12 fragmentos}

(preferencialmente 12) das 6 regiões: apical, mediana e basal à direita e à esquerda. O ideal é obter dois fragmentos de cada uma das regiões: um medial e outro bem latera-lizado. As biópsias devem ser enviadas em frascos separados devidamente identifi ca-dos de acordo com o local biopsiado. Os fragmentos obtidos de uma região (1 me-dial e 1 lateral) podem ser colocados em um mesmo frasco mas o ideal é serem enviados em frascos separados.

É obrigatório que as áreas suspeitas ao exame ultrassonográfi co (nódulo, área de hiperfl uxo ao Doppler em cores etc.) sejam biopsiadas e enviadas também em frascos

separados devidamente identifi cados. Em alguns casos selecionados as vesículas semi-nais são biopsiadas. A ressonância magnética mostra-se superior ao ultrassom na avaliação de eventual invasão das vesículas seminais.

Representatividade do

material e informações clínicas

Sabendo-se que os fragmentos obtidos numa biópsia prostática têm um compri-mento máximo de 2 cm, qual seria a exten-são mínima para um fragmento ser repre-sentativo? Não existe este valor, entretanto, fragmentos menores que 1 cm seriam in-satisfatórios e abaixo de 0,5 cm não repre-sentativos. Assim, é importante que conste no laudo anatomopatológico o comprimen-to de cada um dos fragmencomprimen-tos da biópsia enviados devendo o patologista consignar numa nota adicional quando o material não for representativo.

Aspectos anatomopatológicos

da biópsia prostática de agulha:

O que todo urologista

deve saber

Outro aspecto importante é o número de cor-tes presencor-tes em cada lâmina. É imprescindível que haja um número razoável de cortes na lâmina porque muitas vezes o carcinoma é muito peque-no e focal sendo detectado somente em alguns dos fragmentos presentes na lâmina. Não se deve, en-tretanto, exagerar no número de cortes para não desbastar totalmente o bloco de parafina e, portan-to, não ter material para eventual estudo imunois-toquímico posterior.

Nas informações clínicas, devem constar a ida-de do paciente, níveis ida-de PSA, achados do toque retal e do ultrassom, eventual irradiação prévia e vigência de terapêutica hormonal. Estas duas úl-timas informações são críticas para a interpreta-ção adequada das lesões. Irradiainterpreta-ção e terapêutica hormonal causam alterações morfológicas que di-ficultam estabelecer o grau histológico e o próprio diagnóstico de adenocarcinoma.

Rebiópsia

Está indicada em casos de “suspeito mas não diagnóstico de adenocarcinoma” e em casos de neoplasia intraepitelial prostática alto grau (NIP ou do Inglês PIN) presente em mais de 2 fragmentos. Nas rebiópsias, o número de fragmentos enviados deve ser ampliado, incluindo-se a zona de transi-ção e maior representatividade do local onde o lau-do foi “suspeito”.

parênquima prostático normal vs

hiperplasia nodular da próstata (HNp)

É frequente observarmos laudos com diagnós-tico de hiperplasia prostática, entretanto, é muito rara a presença de nódulos hiperplásicos em bi-ópsias prostáticas pelo fato de a zona biopsiada ser a periférica e não a de transição. Isto não quer dizer, entretanto, que não existam nódulos hiper-plásicos na zona periférica. Em trabalho em autóp-sias realizado por nós, observamos alguns poucos casos que mostravam nódulos hiperplásicos mi-croscópicos na zona periférica. Num estudo feito

em espécimes de prostatectomia radical, Kerley

et al2 _{identificaram nódulos hiperplásicos na zona}

periférica em 57 (15,1%) próstatas de um total de 378 examinadas. Assim, nas biópsias prostáticas de agulha o diagnóstico de hiperplasia nodular da próstata (HNP) é excepcional, devendo constar no laudo apenas “parênquima normal” quando não forem evidenciadas lesões. Nos poucos casos que nódulos hiperplásicos são observados, na grande maioria, correspondem a próstatas volumosas, nas quais a zona periférica é estreitada por compressão e a biópsia representa a zona de transição.

O diagnóstico de prostatite

Infiltrado inflamatório é achado frequente em biópsias de agulha, sendo, na maior parte das vezes, asséptico e provavelmente reacional a se-creção prostática extravasada. Não há diferenças morfológicas significantes entre casos positivos e negativos para infecção evidenciados por cultura

3_{. Em muitos espécimes prostáticos com}

inflama-ção crônica proeminente organismos não crescem em culturas e em espécimes com culturas positi-vas havendo ausência de infiltrado significante no tecido. Assim, deve-se evitar a utilização do termo “prostatite” porque este é interpretado pelo uro-logista como sinônimo de infecção. Deve-se utili-zar no laudo a expressão “inflamação” e somente consigná-la em casos de inflamação inespecífica intensa e difusa ou quando for ativa, isto é, com presença de neutrófilos. Estes últimos devem estar presentes no estroma porque, no lume acinar, pode significar apenas urina infectada e refluída e não comprometimento do parênquima prostático.

presença de neoplasia

intraepitelial prostática alto grau (NIp)

A frequência de NIP (Fig. 1) em biópsias de

agu-lha varia de 0,7% a 24% 4_{. A presença de NIP em}

uma biópsia sem concomitância de carcinoma não é indicação para tratamento. A frequência do en-contro de adenocarcinoma em uma rebiópsia varia,

na literatura, entre 26% a 53% e, mais

recentemen-te, entre 27% a 31% 5_.

Esta frequência atual mais baixa deve-se ao uso sistemático de biópsias estendidas, as quais têm maior chance de detectar câncer, já na primeira

bi-ópsia. Herawi et al 6 _{mostraram que a frequência de}

detecção de câncer na rebiópsia, em um período de 1 ano após diagnóstico de NIP alto grau, foi de 13,3%, quando a primeira biópsia era estendida e com boa amostragem, com 8 ou mais fragmentos. Assim, se a biópsia é estendida e com boa amostragem, a indicação de uma eventual rebiópsia, a critério do urologista, estaria mais na dependência do compor-tamento do PSA na evolução do que, propriamente, no encontro da NIP, exceto em casos com presença de NIP em mais de 2 fragmentos.

O diagnóstico de adenocarcinoma

Uma dificuldade maior para o diagnóstico his-tológico do carcinoma em biópsias surge quando o foco é pequeno. Nestes casos, é preciso cautela

para fechar o diagnóstico, devendo-se considerar e analisar os critérios diag-nósticos em conjunto. Achados iso-lados, considerados específicos para carcinoma (micronódulos colágenos e arranjo glomeruloide), são raramente observados em biópsias. Menos rara é a invasão perineural, devendo-se tomar cuidado, entretanto, para não confundi-la com ácinos normais, que apenas se encostam ao nervo.

Em pequenos focos “suspeitos”, devem-se realizar cortes seriados, com o intuito de detectar eventual ampliação da lesão e, ao mesmo tem-po, quando disponível, realizar, nos primeiros cortes, estudo imunoisto-químico, para presença de células basais. Infelizmente, na maioria das vezes, os focos diminuem ou desa-parecem. Se os focos permanecerem pequenos, a ausência de células basais deve ser in-terpretada com cautela, porque não necessariamen-te significa que o ácino é neoplásico. Ramos me-nores de ácinos normais, atrofia prostática parcial, NIP atípica e adenose apresentam células basais

espaçadas ou mesmo ausentes. Assim, é muito

importante que o urologista entenda que, mes-mo utilizando imunoistoquímica, o laudo pode permanecer “suspeito, mas não diagnóstico”.

Graduação histológica de Gleason

Em 2005, a Sociedade Internacional de Patologia Urológica realizou, durante o encontro da United

States and Canadian Academy of Pathology (Uscap),

em San Antonio, Califórnia, uma reunião de consen-so, com o intuito de aperfeiçoar o sistema Gleason de graduação histológica. A proposta desta reunião de consenso foi publicada no American Journal of

Surgical Pathology 7_.

As razões que motivaram a realização desta reu-nião de consenso foram:

Figura 1

Neoplasia intraepitelial prostática alto grau (NIp ou

do Inglês pIN). Notar as acentuadas atipias nucleares

das células do compartimento epitelial secretor. As

células basais, entretanto, estão presentes (seta).

1. Na época da proposta do sistema Gleason,

o PSA sérico não tinha sido descoberto; a maioria dos pacientes era diagnosticada em fases avança-das da moléstia;

2. a maioria dos pacientes estudados

mostra-vam doença avançada;

3. as biópsias eram realizadas com agulha

ca-libre 14 e dirigidas apenas a nódulos suspeitos ao toque retal;

4. não havia imunoistoquímica para

demonstra-ção de células basais; é possível que muitos casos considerados Gleason 1+1=2 ou 2+2=4 correspon-dessem a adenose;

5. o sistema original não avaliou variantes

histo-lógicas do adenocarcinoma (mucinoso, ductal, cé-lulas espumosas e pseudo-hiperplásico), bem como alguns achados peculiares (arranjo glomeruloide e micronódulos colágenos).

Durante a reunião de consenso, foram aprovadas as seguintes recomendações para a graduação de Gleason, em biópsias de agulha:

1. Grau terciário: em um caso em que o grau

predominante é 3, o secundário 4 e terciário 5, como se deve graduar? A reunião de consenso recomen-dou usar o grau terciário quando este for maior que o secundário. Assim, neste exemplo, a graduação seria 3+5=8. Outra possibilidade seria consignar o grau terciário em forma de uma nota no laudo. Entretanto, a reunião de consenso não recomendou esta conduta, argumentando que os urologistas ig-noram notas; todos os nomogramas para conduta se baseiam em dois números.

2. Grau secundário baixo, mas muito

limita-do: em um caso em que 98% da extensão é grau 4 e 2% grau 3, como se deve graduar? A reunião de consenso recomendou ignorar grau secundário baixo, que ocupa menos que 5% da área tumoral. Assim, neste exemplo, a graduação seria 4+4=8.

3. Grau secundário alto, mas muito limitado:

em um caso em que 98% da extensão é grau 3 e 2% grau 4, mesmo com grau secundário tão limitado,

deve-se graduar como 3+4=7. Em relação a esta re-comendação, não houve consenso para prostatec-tomias radicais.

4. Fragmentos da biópsia com graus diversos:

graduar cada fragmento em separado ou fornecer um único grau final pela média? A reunião de con-senso recomendou graduar cada fragmento em separado. Somente graduar pela média quando o material estiver fragmentado.

O laudo “suspeito mas não

diagnóstico de adenocarcinoma”

Esta denominação também é conhecida em língua inglesa como ASAP (atypical small acinar

proliferation). Em reunião de consenso da OMS, foi

recomendado não utilizar esta sigla 5_{. Ela é}

confu-sa para o urologista, podendo ser interpretada com NIP, adenose ou outra lesão. Além disso, nem todas as lesões “suspeitas” são constituídas de microáci-nos. Um exemplo é a variante pseudo-hiperplásica do adenocarcinoma.

As causas mais frequentes para o laudo “sus-peito, mas não diagnóstico” são: foco muito pe-queno (70%), foco desaparece em cortes seriados

(61%) e ausência de critérios citológicos (55%) 8_{. Na}

literatura, a frequência do laudo “suspeito, mas não diagnóstico de carcinoma” varia de 2,9% a

7,1% 9_{. Frente a este laudo, está indicada uma}

re-biópsia, que será positiva para carcinoma em 21%

a 57,1% dos casos 4_{. Recomendamos que, ao se}

fazer o laudo “suspeito, mas não diagnóstico de adenocarcinoma”, seja anexada uma nota, justifi-cando os motivos que não permitiram o diagnós-tico definitivo.

Existe contagem final de Gleason 2-4

em biópsia de agulha da zona periférica?

Epstein10 _{propõe que contagem final 2-4 no}

sis-tema Gleason não deveria ser feita em biópsias prostáticas de agulha porque, geralmente, é um adenocarcinoma de alto grau subgraduado. O au-tor revisou as biópsias prostáticas de agulha de

pa-cientes vindos para o Hospital Johns Hopkins, para prostatectomia radical, e analisou a reprodutibilida-de interobservador do sistema Gleason entre espe-cialistas em uropatologia.

De um total de 87 biópsias prostáticas com contagem final 2-4, após a revisão no Johns Ho-pkins, somente 4 (5%) corresponderam a esta conta-gem, 68 (78%) tiveram contagem final 5-6, 13 (15%) contagem 7 e 2 (2%) contagem 8-10. Além disso, 48 (55%) destes 87 pacientes mostraram extensão extraprostática na peça de prostatectomia radical, incluindo 4 casos com invasão das vesículas semi-nais ou metástases em linfonodos. Em outro tra-balho, que testou a reprodutibilidade do sistema Gleason entre 10 especialistas em uropatologia, ha-via 4 casos considerados como representativos de contagem final 2-4 pelos idealizadores do estudo. A concordância entre os 10 especialistas para cada um destes 4 casos foi de 80% (caso 1), 70% (caso 2), 40% (caso 3) e 40% (caso 4). Epstein argumenta que, de um total de 6.023 prostatectomias radicais, vistas por ele nos últimos 10 anos, cujo diagnóstico foi estabelecido por biópsia de agulha, somente 15 (0,2%) mostravam, na peça cirúrgica,

Gleason com contagem final 2-4.

Epstein1 _{conclui que a}

subgradu-ação do adenocarcinoma em bióp-sias prostáticas de agulha tem um impacto adverso no tratamento do paciente. Considerando que a con-tagem final 2-4 está associada a um baixo risco de progressão, muitos pacientes serão subtratados ou mal aconselhados. O autor não nega a existência de adenocarcinoma de baixo grau, salientando, entretan-to, que os mesmos raramente são vistos em biópsias prostáticas de agulha. São tipicamente vistos em material de RTU de próstata, porque se localizam, de preferência, na zona de transição.

Invasão perineural

O significado de invasão perineural (Fig.2) em biópsias de agulha da próstata é controvertido.

Bastacky et al 11 _{encontraram invasão perineural}

em 20% das biópsias de agulha, com uma sensibi-lidade de 27% e uma especificidade de 96%, para predizer extensão extraprostática. De acordo com esses autores, a detecção de invasão perineural na biópsia ajuda a identificar extensão extrapros-tática, o que pode auxiliar no planejamento de prostatectomia radical, decidindo em quais casos sacrificar parte ou todo o feixe vasculonervoso no lado da biópsia, com invasão perineural. Baseado neste estudo, em 1994, o Colégio Americano de Patologistas recomendou a inclusão deste achado anatomopatológico nos laudos de adenocarcino-ma da próstata nas biópsias de agulha.

Em outro trabalho, Egan & Bostwick 12

encon-traram invasão perineural em 132 (36%), de um total de 349 biópsias. A presença de invasão peri-neural nas biópsias teve um valor preditivo positi-vo de 49% e valor preditipositi-vo negatipositi-vo de 71% para extensão extraprostática, com uma sensibilidade

Figura 2

Invasão perineural. Os ácinos neoplásicos envolvem o

nervo em toda a sua extensão.

de 51% e especificidade de 70%. Entretanto, em uma análise multivariada, somente o valor do PSA no pré-operatório, a área da biópsia envolvida pelo tumor e o grau histológico pelo sistema Gleason foram estatisticamente significantes. Os autores concluíram que o relato rotineiro deste achado microscópico não é necessário nos laudos e tem o potencial de induzir a erro, se usado como fator preditivo de extensão extraprostática. Além disso, os autores acreditam que seria apropriado que o Colégio Americano de Patologistas revisse a reco-mendação de se incluir rotineiramente, nos laudos de biópsias de agulha da próstata, o encontro de invasão perineural.

Em 264 pacientes consecutivos, submetidos à prostatectomia radical, estudamos a possível influência da extensão tumoral na biópsia no va-lor preditivo da invasão perineural, para extensão

extraprostática na peça cirúrgica 13_{. Em pacientes}

com tumores mais extensos na biópsia, a invasão perineural foi significativamente preditiva de ex-tensão extraprostática, em análise univariada, mas não em análise multivariada. Em pacientes com tumores menos extensos na biópsia, a invasão pe-rineural não foi significativa em ambas as análises. Concluímos que a extensão tumoral na biópsia in-fluencia no valor preditivo da invasão perineural para extensão extraprostática. Considerando que um número crescente de pacientes é diagnostica-do mostrandiagnostica-do tumores menos extensos na biópsia, não há evidência de que a invasão perineural deva influenciar o urologista na decisão de preservar ou não o feixe vasculonervoso. Nós não relatamos, no laudo da biópsia, eventual invasão perineural.

Extensão extraprostática

Esta eventualidade (pT3a) é diagnosticada em biópsias de agulha, quando a neoplasia é vis-ta invadindo o tecido adiposo periprostático. A presença deste tecido no interior do parênquima prostático é extremamente rara. Em um trabalho realizado por nós, em 150 próstatas de autópsias

e examinando 5.712 cortes, encontramos tecido adiposo em apenas 1/150 (0,66%) próstatas e em

um único foco 14_.

Estádio t1c com pequenos focos

de adenocarcinoma

O estádio T1c corresponde a casos de carcino-ma detectados em biópsias de agulha de pacientes com PSA elevado, porém, com tumor não palpável ao toque retal e não visualizado em ultrassonogra-fia. Com a ampliação do rastreamento para câncer da próstata, um número cada vez maior de homens têm sido diagnosticados como tendo carcinoma no estádio T1c. No Hospital de Clínicas da FCM--Unicamp, a frequência de pacientes submetidos a prostatectomia radical por carcinoma em estádio T1c tem sido crescente: 5/22 (22,7%), 6/25(24,0%), 8/30(26,7%), 11/36(30,6%), 9/19(47,4%), 13/27 (48,1%), 13/26(50,0%), 17/28(60,7%), 24/37(64,9%), 18/39(71,8%), 22/29(75,9%), 18/30(60,0%) e 18/25(72,0%) respectivamente, para os anos com-preendidos entre 1997 e 2009. Com o aumento crescente do estádio T1c e o uso de biópsias es-tendidas houve também um aumento na detecção de pequenos focos de carcinoma em biópsias de agulha (Fig. 3).

Há um grande interesse, atualmente, em sa-ber quais pacientes em estádio T1c com peque-nos focos da neoplasia devem receber tratamento definitivo e quais podem permanecer apenas em acompanhamento vigiado (watchful waiting). Em análise contemporânea de biópsias estendidas,

Bastian 15 _{concluiu que os critérios preditivos de}

carcinoma insignificante no espécime de prosta-tectomia radical propostos por Epstein em 1994 permanecem válidos. O termo insignificante

refe-re-se a um tumor com volume <0,5cm3_{, confinado}

à próstata (pT2) e sem grau 4 ou 5 de Gleason.

Os critérios propostos por Epstein 16_{, preditivos}

de carcinoma insignificante no estádio T1c, são: tumor presente em até 2 fragmentos da biópsia, ausência de grau (padrão) 4 ou 5 de Gleason,

tumor ocupando menos que 50% da área do fragmento e densidade do PSA <0,15. Utilizando-se esUtilizando-ses critérios, o valor preditivo positivo de carcinoma insignifi cante é de 84%, em análise

contemporânea 15_{. Na Europa, Jeldres et al}17

encontraram um valor preditivo de 76% para carcinoma insignifi cante, utilizando os critérios

contemporâneos de Epstein. Noguchi et al18

mostraram que a melhor combinação de achados preditivos de carcinoma insignifi cante seria: um único fragmento com tumor menor que 3 mm de comprimento e ausência de grau (padrão) 4 ou 5 no sistema Gleason. De acordo com esses autores, os valores de PSA total ou a densidade de PSA não contribuem para melhorar o valor preditivo, o qual é de 75%.

A importância da caracterização de um carci-noma detectado em biópsias no estádio T1c como tendo critérios para tumor insignifi cante está re-lacionada com as opções terapêuticas. É preci-so notar que carcinoma “insignifi cante” se refere apenas a uma predição de volume tumoral <0,5

cm3_{, achados anatomopatológicos favoráveis, em}

uma eventual prostatectomia radical. Um volume

<0,5 cm3 _{caracteriza um tumor pequeno}

(incipien-te). Não se pode saber, entretanto, se este tumor incipiente terá comportamento biológico latente (dormente ou indolente) ou se evoluirá para um carcinoma clínico. Assim, é preferível ao termo “insignifi cante” a expressão “carcinoma de volu-me mínimo com achados patológicos favoráveis na prostatectomia radical”.

A hipótese prevalente é de que o carcinoma la-tente tenha uma evolução substancialmente mais lenta que o clínico. Assim, na conduta terapêutica frente a um tumor com critérios para volume míni-mo com achados patológicos favoráveis na pros-tatectomia radical (insignifi cante) os urologistas consideram em geral a idade. Em pacientes mais idosos a tendência é optar pelo acompanhamento vigiado (watchful waiting) e, nos mais jovens,

tera-pêutica defi nitiva 18_{. O assunto, entretanto, suscita}

Achados patológicos e laboratoriais em pacientes com estádio t1c preditivos de carcinoma de

volume mínimo, com achados patológicos favoráveis (insignifi cante) na prostatectomia

radical, de acordo com Epstein (1994).

n° de fragmentos com carcinoma até 2

extensão tumoral em 1 fragmento < 50% da

área

graduação histológica (Gleason) ausência de

grau (padrão) 4 ou 5

densidade PSA < 0,15

Achados patológicos e laboratoriais em pacientes com estádio t1c preditivos de carcinoma de

volume mínimo, com achados patológicos favoráveis (insignifi cante) na prostatectomia

radical, de acordo com Epstein (1994).

graduação histológica (Gleason)

grau (padrão) 4 ou 5 densidade PSA < 0,15 n° de fragmentos com carcinoma até 2 extensão tumoral em 1 fragmento < 50% da

área

graduação histológica (Gleason) ausência de

Figura 3

pequeno foco de adenocarcinoma

em biópsia prostática de agulha.

Os ácinos neoplásicos não

mostram células basais (seta).

Imunoistoquímica (34

βE12 para

detecção de proteínas de alto

peso molecular).

muitas discussões e controvérsias. A principal im-plicação da terapêutica definitiva está relacionada com as complicações da cirurgia (incontinência urinária e impotência) que afetam sobremaneira a qualidade de vida.

Elaboração do laudo anatomopatológico

Deve ser feito para cada fragmento da biópsia em separado. Quando o diagnóstico for de ade-nocarcinoma, deve constar o grau histológico no sistema Gleason e a extensão tumoral. Esta úl-tima deve ser avaliada como percentual da área comprometida no fragmento ou extensão linear em mm, recomendando-se que seja indicada das duas formas. Deve constar do laudo a informação de que o fragmento é pequeno (não representati-vo) ou inadequado.

Em casos de pequenos focos no estádio T1c, a graduação histológica e a avaliação da extensão tu-moral são críticas para caracterização de possível carcinoma, com critérios de volume mínimo. Deve--se ter em mente que fragmentos pequenos (não representativos da região biopsiada) ou material inadequado prejudicam esta avaliação e precisam ser relatados no laudo.

Recomenda-se, em casos que preenchem os critérios para tumor de volume mínimo, de acordo com Epstein ou Noguchi, que seja feita uma nota ao laudo, chamando a atenção para a probabilidade de o tumor, em uma eventual prostatectomia

radi-cal, apresentar um volume <0,5 cm3_{, inclusive com}

a possibilidade de ser difícil ou mesmo de não ser

encontrado no exame do espécime cirúrgico 20_.

Recomendarmos não utilizar o termo “insignifi-cante” e sim, carcinoma com critérios para “volu-me mínimo”, para não dar a entender ao urologista e ao próprio paciente a ideia de neoplasia sem sig-nificado e portanto vir a ser ignorada.

Exemplo de laudo anatomopatológico

em biópsias de agulha

L1, L2, L3, L7, L8 e L9 – sem particularidades L4 – material inadequado (tecido fibroadiposo) L5 e L6 – sem particularidades (fragmentos não representativos: 3 mm de comprimento)

L10 e L11 – atrofia prostática focal sem outras alterações dignas de nota

L12 – adenocarcinoma Gleason 3+3=6, em uma extensão de 0,5 mm, em um fragmento com, apro-ximadamente, 12 mm de comprimento (aprox. 4%)

Nota:

1. Se o estádio for T1c e a densidade do PSA

<0,15, há critérios morfológicos para carcinoma de volume mínimo em uma eventual prostatectomia

radical, com um valor preditivo positivo de 84% 15,16.

2. Sendo efetivamente um carcinoma de

vo-lume mínimo, pode haver dificuldades em ser de-tectado no espécime cirúrgico ou mesmo não ser

encontrado 20_.

3. Atentar, entretanto, ao fato de que em L4

o material é inadequado e em L5 e L6 não é re-presentativo, o que pode estar subestimando a real extensão e graduação deste tumor e, em consequ-ência, os critérios para tumor de volume mínimo.

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