UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA
EDSON LEONARDO SCARPA DE SOUZA
ARILAÇÕES RADICALARES REGIOSSELETIVAS DE OLEFINAS RICAS EM ELÉTRONS CATALISADAS POR FERRO
CAMPINAS
EDSON LEONARDO SCARPA DE SOUZA
ARILAÇÕES RADICALARES REGIOSSELETIVAS DE OLEFINAS RICAS EM ELÉTRONS CATALISADAS POR FERRO
Dissertação de Mestrado apresentada ao Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Química na área de Química Orgânica.
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
O arquivo digital corresponde à versão final da Dissertação defendida pelo aluno Edson Leonardo Scarpa de Souza e orientada pelo Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia.
CAMPINAS
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia (Orientador)
Prof. Dr. Emílio Carlos de Lucca Junior (Unicamp)
Prof. Dr. Paulo Marcos Donate (USP)
A Ata da defesa assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da Unidade.
Este exemplar corresponde à redação final da Dissertação de Mestrado defendida pelo aluno EDSON LEONARDO SCARPA DE SOUZA,
aprovada pela Comissão Julgadora em 17 de fevereiro de 2020.
“Eu sou bom. Vai levar um tempo para convencer o público, mas isso vai acontecer.” J. D. Salinger, em carta datilografada aos 22 anos de idade em janeiro de 1941, 10 anos antes do lançamento de seu livro ‘O apanhador no Campo de Centeio’.
Agradecimentos
Agradeço aos meus pais por todo o apoio e pela vida, pois quem dá a vida, dá tudo.
Agradeço ao Prof. Dr. Carlos Roque, pela disposição durante toda a minha orientação, pela paciência e pelas conversas, que iam de estabilidade de radicais a
reforma da previdência, passando pelo acidente de Chernobyl e pela política de Westeros e da Bolívia.
Aos mais que amigos Thiago Grigolo, Tomaz Chorro e Otto Köster, por todo suporte, paciência e conselhos.
Aos demais colegas do grupo, pelo convívio diário, pelos conselhos e pelas risadas: Martí, Ellen, Carson, João Victor, Rafaela, Rafael, Gilberto, Valdeir, Ingredy, Ricardo,
Victor, Davi, Prof, Emílio, Prof. Caio e etc.
Ao técnico Caio, aos funcionários do IQ e da Unicamp. Ao pessoal da limpeza e do bandeijão.
Ao CNPq, pela bolsa de estudos durante o período do mestrado.
À FAPESP pelo financiamento do laboratório.
O presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001.
Resumo
Uma vez que anéis aromáticos estão presentes em fármacos, polímeros, corantes, pigmentos, compostos agrícolas, substâncias fotossensíveis, bem como na química de materiais, métodos que façam a inserção de um anel aromático a um esqueleto carbônico possuem grande apreço pela comunidade científica. Diversas são as metodologias para isso. Dentre elas, se destaca o uso de sais de arenodiazônio como uma ferramenta prática para arilações radicalares de olefinas.
Tendo em vista a necessidade de métodos de baixos custos e com baixo impacto ecológico, este trabalho realizou a arilação oxigenativa de olefinas ricas em elétrons, como N-vinilpirrolidinona, N-vinil-2-oxazolidinona e estirenos usando quantidades catalíticas de sulfato ferroso num sistema eficiente de transferência única de elétron.
Um grande escopo de sais de arenodiazônio foi tolerado usando água ou metanol como solvente, ou uma combinação deste com acetonitrila fornecendo os correspondentes produtos carbohidroxilados e carbometoxilados (42 exemplos), incluindo sistemas do tipo diidrocumarinas e diidrobenzofurano em excelentes rendimentos (até 88%).
O protocolo desenvolvido para a carbohidroxilação catalisada por Fe(II) também foi comparado com condições clássicas fotoredox empregando complexos de Ru(II) e Ir(III). O protocolo empregando Fe(II) se mostrou ser altamente competitivo quando comparado com condições fotoredox e condições sem catalisador. O mecanismo proposto para as reações envolvendo a catálise com Fe(II) trata-se de uma combinação sinérgica entre um sistema redox efetivo Fe+2/Fe+3 e um mecanismo radical polar crossover juntamente com a captura do intermediários N-acilimínio no caso de N-vinilpirrolidinona e N-vinil-2-oxazolidinona.
Abstract
Since aromatic rings are present in drugs, polymers, dyes, pigments, agricultural compounds and photosensitive molecules, as well as in material chemistry, methodologies that insert an aromatic ring into a carbon chain have great appreciation by the scientific community. There are several methodologies for that. Amongst them, the use of arenediazonium salts are highlighted as a practical tool for olefins radical arylations.
In view of the need for low cost and low ecological impact methodologies, this work performed the oxygenative arylation of electron-rich olefins, as N-vinylpirrolidinone, N-vinyl-2-oxazolidinone and styrenes employing catalytic amounts of iron sulfate in an efficient single electron transfer (SET) system.
A broad range of aryldiazonium salts was tolerated using water, methanol, or their combination with acetonitrile to furnish the corresponding carbohydroxylated and carbomethoxylated products (42 examples), including functionalized dihydroisocoumarin and dihydrobenzofuran systems in good to excellent yields (up to 88%).
The protocol developed for the Fe(II)-catalyzed carbohydroxylation was also compared to Ru(II) and Ir(III) photoredox carbooxygenations of these electron-rich olefins. The Fe(II)-catalyzed process proved to be highly competitive when compared to the photoredox and the uncatalyzed processes. The proposed mechanism for the Fe(II)-catalyzed reactions involve the synergic combination between an effective Fe+2/Fe+3 redox system and a radical polar crossover mechanism featuring the capture of the reactive N-acyliminium in the case of vinyl pyrrolidinone and vinyl oxazolidinone.
Lista de Figuras
Figura 1. Substâncias contendo anéis aromáticos. ... 15
Figura 2. Estrutura da Psymberin, uma substância empregada no tratamento de câncer. .. 25
Figura 3. Estruturas dos complexos de Ru e Ir usados nos métodos fotoredox. ... 39 Figura 4. Diversos sistemas olefínicos testados. ... 47 Figura 5. Outros estirenos testados. ... 51
Lista de Esquemas
Esquema 1. Teste para íons nitrito. A variação da coloração da solução de amarelo para
rosa indica a presença de nitrito. ... 16
Esquema 2. Formação do sal de arenodiazônio. ... 17
Esquema 3. Possíveis caminhos reacionais do radical arila. ... 19
Esquema 4. Algumas maneiras de se obter um N-acilimínio: a) a partir de um leaving group (LG) em α ao N; b) a partir da protonação de uma enamida. ... 20
Esquema 5. a) Reação entre a olefina 1 e sal de arenodiazônio na presença de CO e b) ciclo catalítico para Heck-Matsuda carbonilativa com olefina 1. ... 24
Esquema 6. Reação entre 1 e 2 na presença de água. ... 25
Esquema 7. Possível iniciação radicalar. ... 27
Esquema 8. Reação com TEMPO. ... 34
Esquema 9. Cíclo catalítico proposto. ... 35
Esquema 10. Reação entre 1 e sais de arenodiazônio orto funcionalizados. ... 38
Esquema 12. Produto estirênico obtido nas tentativas de funcionalização. ... 40
Esquema 13. Síntese da olefina 15. ... 41
Esquema 14. Degradação do produto obtido e formação do enol. ... 42
Esquema 15. Exemplos de derivatização de 5j.... 43
Esquema 16. Síntese da olefina 20. ... 43
Esquema 17. Reação entre 20 e sais de arenodiazonio orto funcionalizados. ... 47
Esquema 18. Ciclo catalítico proposto para a reação entre estirenos e sal de arenodiazônio via radicais. ... 52
Lista de Tabelas
Tabela 1. Variação no número de equivalentes de olefina ... 26
Tabela 2. Variação da base empregada ... 27
Tabela 3. Variação do número de equivalentes ZnCO3 ... 28
Tabela 4. Efeito do uso de FeSO4.7H2O na reação ... 29
Tabela 5. Variações nas quantidades de FeSO4.7H2O na reação ... 30
Tabela 6. Variação de temperatura ... 31
Tabela 7. Avaliação da reação sob diferentes atmosferas ... 32
Tabela 8. Variação da base ... 32
Tabela 9. Avaliação de diferentes fontes de ferro ... 36
Tabela 10. Síntese dos compostos 5a-o ... 37
Tabela 11. Comparação da carbohidroxilação catalisada com FeSO4•7H2O e com métodos fotoredox para a síntese de 5k ... 39
Tabela 12. Otimização da reação entre 20 e sal de arenodiazônioa ... 44
Tabela 13. Síntese dos compostos 20a-j ... 45
Tabela 14. Comparação entre a carbohidroxilação catalisada com FeSO4.7H2O e métodos fotoredox para a síntese de 23f ... 46
Tabela 15. Investigações preliminares na reação de carbohidroxilação de α-metil estireno 19 ... 49
Tabela 16. Escopo da reação de carbooxigenação com estirenosa ... 50
Lista de Abreviaturas
APTS – Ácido p-toluenossulfônico.
CCD – Cromatografia de camada delgada.
ESI – Electron Spray Ionization (Ionização por elétron-spray).
HRMS – High Resolution Mass Spectrometry (Espectrometria de Massas de Alta Resolução).
Hz – Hertz.
IV – Infravermelho. LG – Leaving Group. Ppm – partes por milhão.
RMN – Ressonância Magnética Nuclear.
SET – Single Electron Trasnfer (Trasnferência Única de Elétron). TMSCN – Cianeto de trimetil silano.
Sumário
Capítulo 1 - Introdução ... 14
Introdução ... 15
Capítulo 2 - Objetivos ... 21
Objetivos... 22
Capítulo 3 – Resultados e Discussão ... 23
Resultados e Discussão ... 24
Conclusões e Perspectivas ... 56
Procedimento Experimental ... 58
Referências bibliográficas ... 73
Introdução
Anéis aromáticos estão presentes em grande parte dos compostos biologicamente ativos, desde antidepressivos até estimulantes, de estruturas simples, como a aspirina e o ibuprofeno, até as mais complexas, como o taxol. Estima-se que um terço das novas drogas possuam anéis aromáticos. Isso acontece devido às propriedades deste grupo, como a lipofilicidade e a possibilidade de interação π-π que pode auxiliar na interação com proteínas. Além disso, é possível modular a densidade eletrônica do anel aromático através de grupos substituintes em suas diversas posições.1
Figura 1. Substâncias contendo anéis aromáticos.
Métodos para a inserção de anéis aromáticos a diversos substratos são cada vez mais importantes para o desenvolvimento de novas substâncias. Uma das principais ferramentas para isso são os sais de arenodiazônio. Essa classe de compostos é conhecida desde 1858 quando Peter Griess2 os reportou pela primeira vez em um teste para íons nitrito que leva ainda hoje seu nome (esquema 1).
Esquema 1. Teste para íons nitrito. A variação da coloração da solução de amarelo para rosa indica
a presença de nitrito.
Os sais de arenodiazônio são considerados blocos de construção versáteis em síntese orgânica. Inúmeros são os relatos das aplicações dos sais de arenodiazônio como, por exemplo, a formação de ligações C
-
Cl, C-
Br, C-
CN reportadas por Sandmeyer,3,4 os acoplamentos com olefinas observadas por Meerwein em 1939,5 bem como formação de biarilas e os acoplamento cruzados desenvolvidos por Matsuda na década de 1970.6,7,8 Essas e tantas outras aplicações, como o uso na indústria de tintas e pigmentos,9 fazem destes substratos uma ferramenta útil no laboratório.10,11,12A síntese desses sais é simples, basta uma anilina e uma fonte de nitrito em meio ácido (esquema 2). A escolha do ácido é importante, pois sua base conjugada será o contra-íon do sal de arenodiazônio. A anilina pode conter diversos substituintes e estes estarão presentes no sal de arenodiazônio. A síntese pode ser realizada em escala de gramas, ou mesmo quilos e, se armazenados à baixa temperatura, se mantêm estáveis por meses, dependendo do contra-íon.13,11
Esquema 2. Formação do sal de arenodiazônio.
Uma das maneiras pelas quais um sal de arenodiazônio pode reagir é através da formação de um radical arila. Para isso, o sal de diazônio é reduzido e a ligação C-N é clivada homoliticamente, liberando uma molécula de N2, processo denominado dediazotação, e originando o radical arila que pode, então, reagir com nucleófilos e eletrófilos.14
A redução do sal de arenodiazônio pode ser realizada através da oxidação de metais de transição, como cobre,15,16,17 titânio,18 ferro,19,20,21 entre outros.10 Também é possível fazer tal redução por meios catalíticos do tipo fotoredox utilizando Eosina Y,22,23 porfirinas24 ou complexos de Ru25 e Ir.26 Espécies ricas em elétrons também podem reduzir o sal através do mecanismo de transferência única de elétrons (Single Electron Transfer, SET).24
De longe, o metal tradicionalmente utilizado para a redução do sal de arenodiazônio ao radical arila é o cobre. O emprego deste metal e a troca do grupo diazônio por um cloro exemplifica a reação de Sandmeyer. Outros metais também são empregados em diversos protocolos sintéticos, incluindo ferro. Sais deste metal geralmente são empregados em quantidades estequiométricas ou até mesmo superestequiométricas.27
Devido ao seu baixo custo e à sua baixa toxicidade, poucos esforços foram empregados no desenvolvimento de protocolos empregando quantidades
subestequiométricas de sais de ferro para esse tipo de reação. Entretanto, são exata e precisamente essas características que estão fazendo este metal ser cada vez mais utilizado na síntese orgânica. Diversos são os trabalhos que fazem uso deste metal para as mais diversas finalidades, como funcionalização de ligações C
-
H, formação de ligação C-
C via acoplamento cruzado, carboxilação e carbonilação, polimerização, hidrólise de acetais, síntese de heterocíclos, cicloadições, isomerizações, reduções, oxidações entre outras.19,28,29A descoberta de novas reatividades para espécies contendo íons de ferro tem possibilitado novas transformações químicas. Além do mais, este metal é o segundo metal mais abundante na crosta terrestre, atrás apenas do alumínio, o que faz seu uso ser geralmente de baixo custo. Apesar dos estados de oxidações mais comuns serem +2 e +3, o ferro pode adotar ainda estados de oxidação que vão de -2 a +5, raramente +6. Isso abre possibilidades para transferência de um ou dois elétrons, colocando este metal em processos radicalares e iônicos, como adição oxidativa e eliminação redutiva.19
Após a formação do radical arila (II) a partir do sal de arenodiazônio, este pode reagir de diversas maneiras. Uma delas é a reação com uma olefina. Neste cenário, o radical arila se liga ao carbono da dupla, originando outro radical (III), que pode passar por diversos processos, dentre eles uma oxidação, levando à formação de um carbocátion (IV), (esquema 3). Este intermediário pode passar por um processo de eliminação, restaurando a dupla ligação, (V) ou ser capturado por um nucleófilo (VI). Entretanto, se este carbocátion for vizinho a um átomo de nitrogênio (pertencente a um grupo amida ou carbamato), forma-se, então, um N-acilimínio (VII).
Esquema 3. Possíveis caminhos reacionais do radical arila.
N-acilimínos são intermediários muito úteis em síntese orgânica, pois sua reação com um nucleófilo possibilita a introdução de um substituinte no carbono α ao nitrogênio de uma amida ou carbamato (IX).30,31,32 Nucleófilos oxigenados, como água e álcoois, se mostram interessante devido à carbohidroxilação e carbometoxilação, respectivamente, que ocorre, fornecendo hemiaminais e éteres α-amido β-alquilados, que são encontrados em importantes produtos naturais.30,33,34,35,36 Outros tipos de nucleófilos também podem ser empregados. Haletos, nucleófilos nitrogenados e substâncias contendo enxofre são alguns exemplos.37 Entretanto, deve se tomar cuidado quanto à compatibilidade entre os nucleófilos e os sais e arenodiazônio, visto que certos nucleófilos podem reagir com o grupo diazônio.
N-acilimínos podem ser obtidos de diversas maneiras. Uma delas é a partir da saída de um grupo em α ao N (esquema 4a). Outra maneira é a partir da protonação de uma enamida (esquema 4b). Essa maneira se assemelha à obtenção do N-acilimíno a partir da reação entre o radical arila e a enamida discutida no esquema 3. Outra forma de se obter esse intermediário é a partir de uma oxidação anódica.37
Esquema 4. Algumas maneiras de se obter um N-acilimínio: a) a partir de um leaving group (LG) em
α ao N; b) a partir da protonação de uma enamida.
Desde 1950, inúmeros trabalhos têm reportado a obtenção de diversos produtos naturais, moléculas bioativas e alcaloides a partir de N-acilimínos. Algumas reações importantes empregando estes intermediários são as reações de Mannich e a Pictet-Spengler (está última trata-se da versão intramolecular da reação de Mannich).37
Após a captura do N-acilimíno por um nucleófilo, é possível realizar uma troca deste grupo. Ácidos de Lewis podem se coordenar ao nucleófilo, favorecendo sua eliminação e formando novamente o N-acilimíno. Então, um novo nucleófilo pode ser adicionado a esta espécie. A captura do N-acilimíno por um nucleófilo pode ser realizada de maneira intermolecular ou intramolecular, levando a ciclizações.37 Diversos são os relatos de ciclizações empregando partes da própria molécula como nucleófilos, como ligações duplas ou triplas, grupos oxigenados e nitrogenados, além de anéis aromáticos.37
Objetivos
Este trabalho tem como objetivo estudar as reações entre sais de arenodiazônio e olefinas ricas em elétrons. O estudo desta reação terá como modelo a olefina N-vinilpirrolidin-2-ona, uma olefina acessível comercialmente.
Os estudos também abrangerão o mecanismo da reação através de experimentos controle e captura de intermediários reacionais. Um escopo de sais de arenodiazônio contendo variados substituintes em diversas posições do anel aromático, bem como o uso de sais de arenodiazônio orto funcionalizados, que possibilitam derivatizações adicionais no próprio meio reacional, será realizado. Outros modelos de olefinas contendo a dupla ligação substituída, endo e exocíclica, conjugada a heteroátomos, entre outros, serão estudados a fim de se conhecer a abrangência e as limitações do método.
O desenvolvimento de um sistema catalítico eficiente empregando sais de ferro em meio aquoso para a obtenção de derivados carbooxigenados também fazem parte deste estudo.
Resultados e Discussão
No início do trabalho, alguns testes envolvendo a reação de Heck-Matsuda carbonilativa usando a olefina N-vinilpirrolidin-2-ona (1) como material de partida e estrutura modelo, não levaram ao produto 4 e sim a formação do composto 3 em baixo rendimento (esquema 2). O ciclo catalítico proposto para a reação de Heck-Matsuda consta no esquema 5.
Esquema 5. a) Reação entre a olefina 1 e sal de arenodiazônio na presença de CO e b) ciclo
catalítico para Heck-Matsuda carbonilativa com olefina 1.
Uma vez que tanto o produto 3 e 4 apresentam padrão de acoplamento ABX no espectro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H, a diferenciação entre os produtos só ocorreu após análise do espectro de RMN de 13C do composto puro. O espectro apresentava apenas um sinal referente à carbonila, quando eram esperados dois sinais, um da carbonila da lactama e outro da carbonila do éster.
Frente a esses resultados, esta reação começou a ser estudada para ser melhor compreendida, pois se via nela uma grande possibilidade de estudos mecanísticos e sintéticos, uma vez que o núcleo estrutural formado está presente em diversos produtos naturais e substancias bioativas, como a Psymberin, uma substância isolada de esponjas marítimas que possui atividade anti-tumoral.34
Figura 2. Estrutura da Psymberin, uma substância empregada no tratamento de câncer.
A primeira variação realizada nesta reação foi a troca da atmosfera de CO por atmosfera de N2, visto que não havia produto de carbonilação na reação e que o CO deveria exercer um papel apenas de formar uma atmosfera inerte para o meio reacional. Então, o Pd foi removido a fim de verificar se o produto formado era oriundo de acoplamento de Heck-Matsuda ou não.
Na sequência, foi realizada a troca do solvente metanol por água. Se o metanol é um solvente de fácil uso e baixo custo, a água é um solvente ainda mais interessante, uma vez que seu custo é menor, sua acessibilidade é maior, não é tóxica nem inflamável. Entretanto, reações radicalares em água não são comuns e ainda há muito a ser estudado nessa área.38 Essas alterações levaram à formação do produto
5a em 38% de rendimento.
Esquema 6. Reação entre 1 e 2 na presença de água.
A determinação estrutural do composto 5a foi realizada por espectrometria de massas e RMN 1H e 13C. O espectro de RMN 1H do composto em CDCl
3 apresenta um multipleto com integração para 1H em 5,63 ppm, sendo este o sinal do hidrogênio carbinólico, que, na presença de D2O, simplifica-se para um tripleto. Ainda, há 2 duplos dubletos com integração de 1H cada em 2,86 ppm e 3,01 ppm, sendo estes os hidrogênios benzílicos, que são diasterotópicos, e acoplam com 2J
HH = 14,1 Hz e 3JHH = 6,4 Hz. Outros sinais também corroboram para a elucidação da estrutura do produto,
como os hidrogênios do anel aromático com padrão de substituição para e os hidrogênios do anel da lactama.
Com a confirmação do produto, era preciso racionalizar sua formação. Um teste proposto para isso foi a realização da reação em atmosfera ambiente (presença de O2). Nessa nova condição, tempo reacional aumentou de 30 minutos para 2 horas e o rendimento caiu de 90% para 27%. A presença de O2 na atmosfera reacional indicava que reações entre radicais arila e oxigênio poderiam ocorrer, como observado por Kochi,39 o que justificaria o baixo rendimento, uma vez que o sal de arenodiazônio é o reagente limitante.
Com a escolha de H2O como solvente, iniciou-se a otimização da reação. A primeira variável estudada foi a quantidade de olefina utilizada na reação. Esta se mostrou ser a variável que tem maior efeito sobre o rendimento (tabela 1). Conforme relatos na literatura,24,40,41 quanto maior o número de equivalentes da olefina nesses tipos de processos, maior o rendimento obtido.
Tabela 1. Variação no número de equivalentes de olefina
Entrada No equiv. olefina Tempo (h) Rend. (%)a
1 2,0 24 38
2 3,0 24 64
3 7,0 1 68
4 10,0 0,5 90
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, com 1,5 equiv. de
ZnCO3, a 40 oC e sob atmosfera de N2 utilizando sal de arenodiazônio 2 como reagente limitante em
0,1 mmol. A reação foi acompanhada pelo consumo do sal de arenodiazônio através do teste do β-naftol.
Esse resultado é uma evidência de que o mecanismo poderia ser radicalar. O fato de espécies ricas em elétrons, como dimetilformamida ou até mesmo a vinilpirrolidinona 1, realizarem SET24 suportava tal hipótese.
Souza e colaboradores24 propuseram que a iniciação radicalar começa a partir da ligação entre a espécie rica em elétrons e o diazônio, distribuindo a carga positiva dessa espécie 6. Após isso, a transferência de um elétron da espécie rica em
elétrons para o diazônio leva à formação de uma molécula de N2, do radical arila 7 e do cátion radical 8.
Esquema 7. Possível iniciação radicalar.
A próxima variável analisada foi a base empregada na reação. A tabela 2 traz os resultados obtidos.
Tabela 2. Variação da base empregada
Entrada Base Tempo (h) Rend. (%)a
1 ZnCO3 0,5 85
2 [ZnCO3]2[Zn(OH)2]3 0,5 70
3 NaOAc 0,5 Mistura complexa
4 DTBMPb 0,17 Mistura complexa
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, com 1,5 equiv. de
base, 10 equivalentes de olefina, a 40°C e sob atmosfera de N2 utilizando sal de arenodiazônio 2 como
reagente limitante em 0,1 mmol. A reação foi acompanhada pelo consumo do sal de arenodiazônio através do teste do β-naftol. b 2,5-Ditertbutil-4-metilpiridina.
Assim, o emprego de carbonato de zinco como base resultou em um melhor rendimento e esta base foi escolhida para dar continuidade aos estudos. A próxima variável estudada foi a quantidade de base empregada na reação (tabela 3).
Tabela 3. Variação do número de equivalentes ZnCO3
Entrada Equiv. ZnCO3 Tempo (h) Rend. (%)a
1 0 24b Mistura complexa
2 0,5 1,0 49
3 1,0 0,5 79
4 1,5 0,5 85-90
5 2,0 0,5 60
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, com ZnCO3, 10
equivalentes da olefina, a 40°C e sob atmosfera de N2 utilizando sal de arenodiazônio 2 como reagente
limitante em 0,1 mmol. A reação foi acompanhada pelo consumo do sal de arenodiazônio através do
teste do β-naftol. b Após 24 h de reação, ainda havia sal de diazônio.
Dessa forma, estabeleceu-se que o uso de 1,5 equivalentes de carbonato de zinco é necessário para que bons rendimentos de 5a sejam obtidos.
Conforme demonstrado por Meerwein no século passado que metais de transição, como sais de cobre,podem promover reações radicalares a partir de sais de arenodiazônio, cogitou-se o uso de outro metal como fonte de elétrons para essa reação. O metal escolhido foi o ferro, sob a forma de sulfato ferroso heptahidratado, devido ao seu baixo custo, baixa toxicidade, alta acessibilidade. Alinhado a isso, havia uma lacuna na literatura em relação à catalise dessas reações empregando sais de ferro.
Então, dois experimentos foram realizados: uma reação controle (sem ferro) e outra com 1,3 equivalentes de FeSO4.7H2O, ambas empregando apenas 2,0 equiv. de olefina (tabela 4).
Tabela 4. Efeito do uso de FeSO4.7H2O na reação Entrada FeSO4•7H2O (mol%) No equiv. olefina Tempo (h) Rend. (%)a 1 0,0 2 24 30 2 130 2 0,4 70
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, com 1,5 equiv. de
ZnCO3, a 40°C e sob atmosfera de N2 utilizando sal de arenodiazônio 2 como reagente limitante em
0,1 mmol.
Esses experimentos demonstraram que de fato o FeSO4•7H2O pode auxiliar na formação do produto. Embora o rendimento tenha sido inferior àquele quando utilizado 10 equivalentes de olefina (90%), optou-se por empregar o sulfato ferroso como catalisador uma vez que houve economia de 8 equivalentes de olefina.
No primeiro teste realizado, usou-se quantidade superestequiométrica do sal de ferro. Naturalmente, o próximo passo seria o emprego de quantidades catalíticas de FeSO4•7H2O (tabela 5).
Tabela 5. Variações nas quantidades de FeSO4.7H2O na reação
Entrada FeSO4•7H2O
(mol%) Tempo (h) Rend. (%)
a 1 0,0 24 30 2 3,0 24 62 3 5,5 24 62 4 11 1 70 5 20 1 70 6 130 0,4 70
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, utilizando 2,0 equiv.
de olefina 1, 1,5 equiv. de ZnCO3, a 40 °C e sob atmosfera de N2 utilizando sal de arenodiazônio 2
como reagente limitante em 0,1 mmol.
De acordo com a tabela 5, é possível obter bons rendimentos de 5a usando quantidades catalíticas de Fe (II) e fazendo uso de quantidade muito menor de olefina do que vinha sendo utilizada. Entretanto, quando se usa 5,5 mol% e 3,0 mol% de FeSO4•7H2O (entradas 2 e 3), a reação se prolonga por 24 horas. Pensando em diminuir esse tempo, realizou-se essas reações a 60 oC (tabela 6).
Tabela 6. Variação de temperatura Entrada FeSO4•7H2O (mol%) T ( oC) Tempo (h) Rend. (%)a 1 5,5 40 24 62 2 5,5 60 0,5 83 3 3,0 40 24 62 4 3,0 60 6 54
a Rendimentos determinados por RMN 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, utilizando 2,0 equiv.
de olefina 1, 1,5 equiv. de ZnCO3 e sob atmosfera de N2, utilizando sal de arenodiazônio 2 como
reagente limitante em 0,1 mmol.
A partir da tabela 6, observa-se que o aumento na temperatura da reação incrementa o rendimento e contribui significativamente na diminuição do tempo reacional. Reações com temperaturas superiores a 60 ⁰C levaram à rendimentos menores, possivelmente devido a reações paralelas e degradação dos materiais de partida. O uso do catalisador em uma quantidade menor que 3,0 mol% não apresentou melhores resultados (tabela 6, entradas 3 e 4).
Outras reações foram realizadas abordando a estequiometria do sistema, como o uso de olefina em quantidade equimolar com o sal de arenodiazônio ou o uso da olefina como reagente limitante. Em todos os casos, as reações apresentaram rendimentos menores, muitas vezes tempos reacionais mais longos e brutos reacionais mais complexos. Isso permitiu concluir que o sal de arenodiazônio deve ser mantido como reagente limitante para que se alcance bons resultados e cuidados devem ser tomados para que não haja degradação dessa espécie, a fim de não comprometer o rendimento.
Tabela 7. Avaliação da reação sob diferentes atmosferas
Entrada Atmosfera Tempo (h) Rend. (%)a
1 N2 0,5 85
2 Ambiente 3 70
3 O2 4 56
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, utilizando 1,5 equiv.
de ZnCO3, 2,0 equiv. de olefina e 5,5 mol% de FeSO4•7H2O, a 60oC e sob a atmosfera correspondente,
utilizando sal de arenodiazônio 2 como reagente limitante em 0,1 mmol.
Os resultados da tabela 7 confirmam a sensibilidade da reação à presença de oxigênio. Portanto, a degaseificação do sistema e atmosfera inerte são cuidados necessários para a obtenção de bons resultados.
Mais uma vez, foi estudada a influência da base no comportamento reacional agora com o emprego de sulfato ferroso (tabela 8).
Tabela 8. Variação da base
Entrada FeSO4·7H2O (mol%) 1 (equiv) Base (equiv.) T (°C) Tempo (h) Rend. (%) a 1 - 2 ZnCO3 (1,5) 40 24 40
2 - 7 ZnCO3 (1,5) 40 1 68 3 - 10 ZnCO3 (1,5) 40 0,5 90 4 5,5 2 ZnCO3 (1,5) 40 24 62 5 5,5 2 ZnCO3 (1,5) 60 0,5 79 6 5,5 2 ZnCO3 (1,5) 60 3 70 b 7 - 2 ZnCO3 (1,5) 60 0,5 24 8 - 2 ZnCO3 (1,5) 60 1,0 27 9 - 2 ZnCO3 (1,5) 60 4,0 43 10 - 2 - 60 18 Mistura complexa 11 5,5 2 - 60 18 Mistura complexa 12 5,5 2 CaCO3 (1,5) 60 1,0 9% 13 5,5 2 K2CO3 (1,5) 60 1,0 Mistura complexa
a Rendimentos determinados por RMN 1H utilizando como padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, com base e sob
atmosfera de N2 utilizando sal de arenodiazônio 2 como reagente limitante em 0,1 mmol. b Reação
A partir dos dados da tabela 8 é possível ver que o rendimento da reação aumenta com o aumento do número de equivalentes da olefina (entradas 1, 2 e 3). A adição de sulfato ferroso ao meio reacional permite diminuir o número de equivalentes de olefina sem comprometer muito o rendimento e um melhor rendimento é obtido quando se eleva a temperatura da reação para 60⁰C (entradas 4 e 5). A reação também é sensível ao oxigênio, visto que este consome o reagente limitante (entrada 6). Foi realizado o monitoramento da reação a 60⁰C no decorrer de 4 horas em condições sem o emprego de sulfato ferroso e o rendimento não sofre significativas variações se comparado com condições a 40⁰C (entradas 7, 8 e 9).
Quando se analisou a reação na ausência de sulfato ferroso e de base, obteve-se apenas uma mistura complexa (entrada 10). A reação empregando sulfato ferroso mas sem base também se comportou desta forma (entrada 11). O uso de carbonato de cálcio como base resultou em 9% de 5a (entrada 12) e o uso de carbonato de potássio resultou em mistura complexa (entrada 13).
A fim de confirmar a hipótese da reação ser radicalar, realizou-se a reação na presença de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxil (TEMPO) (9). O composto 10 foi isolado em 37% e este foi submetido à análise de espectrometria de massas (HRMS ESI). A massa esperada para C22H34N2O2Na (M+Na) era 397,2467 e a encontrada foi 397,2448. Também foi feito análises de RMN desse composto e o espectro de RMN 1H apresentou sinais que caracterizavam a estrutura, como os hidrogênios do anel lactâmico e do anel aromático, 7,08 ppm e 6,89 ppm, bem como os benzílicos em 2,89 ppm e 2,20 ppm, o carbinólico em 5,88 ppm e sinais na faixa de 1 a 2 ppm, aproximadamente, que apresentavam multipletos relativos aos hidrogênios dos 3 grupos metilênicos e das 4 metilas da porção do TEMPO.
A formação do composto 10 indica que no curso da reação um intermediário radicalar C é formado (esquema 6). Essa espécie deve ser formada após a adição do radical arila à olefina e antes da redução do Fe (III) a Fe (II), onde forma-se então o N-acilimínio.
Com isso, foi possível racionalizar que a formação do produto é uma contribuição de diversos fatores: o radical arila A pode ser gerado a partir da redução do sal de arenodiazônio de três maneiras diferentes (i) reação direta com a olefina rica em elétrons, (ii) oxidação do Fe (II) ou (iii) por um mecanismo denominado radical polar crossover, onde a espécie radicalar C passa a ser uma espécie polar ao reduzir a espécie polar (sal de diazônio) a uma espécie radicalar A. Então, o radical arila A se liga à olefina B com uma regiosseletividade anti-Markovnikov, gerando o intermediário C que pode realizar uma transferência de elétron para o Fe (III), regenerando o catalisador Fe (II) ou ainda reagir diretamente com outro sal de diazônio, pelo mecanismo radical polar crossover.40 Após essa oxidação, forma-se o N-acilimínio, que é atacado pelo nucleófilo e a base neutraliza a espécie, formando o produto.
Outras fontes de ferro foram testadas, como FeBr2, FeBr3 e ferroceno (tabela 9).
Tabela 9. Avaliação de diferentes fontes de ferro
Entrada Fonte de ferro
(equiv.) Tempo (h) Rend. (%)a 1 FeBr2 (0,5) 0,4 49 2 FeBr2 (1,2) 0,4 66 3 FeBr3 (0,5) 24 57
4 FeBr3 (1,2) 24 Mistura complexa
5 Ferroceno (1,2) 0,4 27
a Rendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como de padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. Todas as reações foram realizadas em 0,5 mL de H2O, utilizando 1,5 equiv. de
ZnCO3, 2,0 equiv. de olefina, a 60 °C e sob atmosfera de N2, utilizando sal de arenodiazônio 2 como reagente
limitante em 0,1 mmol.
Como demonstrado na tabela 9, outras fontes de ferro podem promover a reação. É possível observar o baixo rendimento quando se usa ferroceno, possivelmente devido ao metal estar fortemente ligado aos ligantes ciclopentadienilas, o que poderia afetar sua solubilidade em água. Também se observa que a reação se processa com Fe (III), porém o mecanismo deve ser um pouco diferente e inicialmente o Fe (III) deve ser reduzido a Fe (II), provavelmente pela olefina, e, então, entrar no ciclo catalítico descrito no esquema 6. De modo geral, o uso de FeSO4•7H2Oainda é mais vantajoso devido a sua praticidade, baixo custo e melhores resultados.
Na sequência, foi realizado o escopo reacional (tabela 10). O método mostrou bons rendimentos para sais de arenodiazônio com grupos doadores e retiradores de elétrons, bem como neutros, com exceção do sal naftildiazônio, que forneceu 5e em 37% de rendimento. A robustez do método foi demonstrada ao se
realizar reação em escala de grama, obtendo 1,14 g (4,75 mmol) de 5j em 73% de rendimento.
A adição de outro nucleófilo ao N-acilimínio foi realizada. O uso de metanol forneceu os éteres α-amido β-alquilados (5m – 5o).30 Foram testados sais de arenodiazônio com grupos retiradores, neutros e doadores de elétrons e a reação também se mostrou eficiente, fornecendo os produtos carbometoxilados em rendimentos moderados.
Tabela 10. Síntese dos compostos 5a-o
a Condições reacionais: sal de arenodiazônio (0,3 mmol – 1 equiv.), vinilpirrolidinona 1 (67 mg – 0,6
mmol – 2 equiv.), ZnCO3 (56 mg – 0,45 mmol – 1,5 equiv.), FeSO4•7H2O (4,6 mg – 5,5 mol%), H2O
para 5a-l e MeOH para 5m-o (1,5 mL), atmosfera de nitrogênio. Rendimentos isolados foram calculados
a partir da média de duas reações. b Reação realizada em escala de grama.
O emprego de sais de arenodiazonio orto-OH, em condições anidras, e orto-CO2Me permitiria a síntese de compostos bíciclicos (esquema 10).
Esquema 10. Reação entre 1 e sais de arenodiazônio orto funcionalizados.
Diversas condições foram testadas a fim de se obter os produtos destacados no esquema 10. Foram avaliadas variáveis como solvente, temperatura, quantidade de catalisador, entre outras, mas em nenhuma condição houve indícios da formação dos produtos desejados. Desse modo, os estudos da reação entre 1 e sais de arenodiazonio orto funcionalizados foram suspensos.
A partir dos resultados da reação catalisada por FeSO4.7H2O, métodos alternativos para esta transformação foram testados. Uma abordagem comparativa foi adotada em condições fotoredox com os complexos [Ru(bpy)3]Cl2.6H2O e Ir(ppy)3, bem como sem qualquer catalisador. A carbohidroxilação da vinilpirrolidinona 1 catalisada por FeSO4.7H2O na presença de ZnCO3 forneceu o N,O-acetal 5k em excelente rendimento de 84% após 30 minutos de reação (tabela 11, entrada 1). As reações fotoredox utilizando os complexos de Ru e Ir forneceram 70% e 45% do produto 5k, respectivamente, após 12 h de irradiação de luz (entradas 2 e 3), enquanto a reação sem catalisador resultou em apenas 38% de 5k (entrada 4).
Tabela 11. Comparação da carbohidroxilação catalisada com FeSO4•7H2O e com métodos fotoredox para a síntese de 5k Entrada Catalisador a T (⁰C) Solvente Tempo (h) Rend. (%)b 1 FeSO4•7H2O; 5.5mol% 60 H2O 0.5 84 2 [Ru(bpy)3]Cl2•6H2O; 5mol% 25 MeCN:H2O 4:1 (v/v) 12 70 c 3 Ir(ppy)3;5 mol% 25 MeCN:H2O 4:1 (v/v) 12 45 c 4 - 60 H2O 4,0 38
aCondições reacionais: sal de arenodiazônio 2 (26 mg – 0,1 mmol – 1,0 equiv.), 0,5 mL solvente,
vinilpirrolidinona 1 (22.3 mg – 0.2 mmol – 2 equiv), ZnCO3 (19 mg – 0,15 mmol – 1,5 equiv), respectivo
catalisador e atmosfera de nitrogênio. b Rendimentos determinados por RMN 1H utilizando como de
padrão interno 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. c Irradiação de luz por lâmpada de 25 W por 12h.
Figura 3. Estruturas dos complexos de Ru e Ir usados nos métodos fotoredox.
Então, a próxima diversificação estrutural a ser estudada foi a adição de outro nucleófilo ao meio reacional que pudesse atacar o N-acilimínio, originando produtos com grupos diferentes de -OH e -OMe.
Para isso, foi adicionado ao meio reacional sais como NaCN, NaN3, bem como NaI, NaBr, NaCl e NaF, e também os sais de haletos de potássio. Entretanto, na maioria dos casos, só se observou a degradação do material de partida, sem formação do produto. Diversas tentativas foram realizadas, mas em nenhuma foram observados produtos de interesse.
A fim de se contornar este desafio, planejou-se a troca do grupo OH no produto formado por outro grupo de interesse, como cianeto, cuja hidrólise forneceria aminoácidos. Então, o composto 5a foi tratado com BF3.OEt2 e TMSCN, que forneceu o produto de eliminação 11 (esquema 12).
Esquema 11. Produto estirênico obtido nas tentativas de funcionalização.
Diversas tentativas de troca do -OH pelo -CN foram realizadas. Foram testadas variadas proporções entre o substrato, o ácido de Lewis e o nucleófilo, a 0°C e -78°C. Também foram testadas outras fontes de cianeto, como NaCN.
O produto 11 foi formado em até 76% de rendimento. O espectro de RMN de 1H apresentava sinais referentes a hidrogênios de dupla ligação, sendo estes, dois dubletos em 7,53 e 5,87 ppm, com acoplamento igual a 14,8 Hz, indicando uma configuração E.
Para contornar esse problema, foi utilizada uma olefina cujo produto de arilação não possuísse hidrogênios benzílicos, como a 1-(2-metilprop-1-enil)pirrolidin-2-ona (15). Essa olefina foi sintetizada a partir da condensação da 2-pirrolidinona (13) com isobutiraldeído (14) em meio ácido (esquema 13). 42
Esquema 12. Síntese da olefina 15.
Os testes realizados com os sais tetrafluoroborato fenildiazônio e tetrafluoroborato p-metoxifenildiazônio não ocorreram conforme esperado. As reações demoraram mais de 5 horas para que todo o sal de arenodiazônio fosse consumido (teste do β-naftol) e não foi possível isolar os produtos na purificação, embora tenha sido observado sinais no RMN de 1H dos brutos reacionais que indicavam a formação do produto, como os hidrogênios carbinólico e os referentes ao anel da lactama e do anel aromático.
Então, realizou-se a reação utilizando o sal tetrafluoroborato p-nitrofenildiazônio e foi observado por RMN de 1H do bruto reacional que o possível produto poderia estar sendo formado em cerca de 77% de rendimento. A escolha desse sal ocorreu devido a sua maior reatividade em relação aos outros dois sais testados, justamente devido ao grupo fortemente retirador de elétrons na posição para em relação ao carbono onde o radical seria formado. A deficiência eletrônica deste radical faz com que a taxa de reação entre o radical arila e a olefina seja maior.
O composto 16 foi isolado em apenas 26% rendimento, enquanto o RMN de 1H do bruto reacional indicava rendimento em torno de 77%. Após dois dias, foi feita cromatografia de camada delgada (CCD) dessa mesma amostra já purificada que ainda estava dentro do tubo de RMN e observou-se que um novo composto havia sido formado. Após análises de RMN foi verificado a formação de um enol oriundo de um rearranjo de metila (esquema 14).
Esquema 13. Degradação do produto obtido e formação do enol.
Acredita-se que isso possa ter acontecido devido à acidez do clorofórmio deuterado. Também se acredita que a discrepância entre os rendimentos determinados por RMN de 1H do bruto reacional e isolado possa ser originada da degradação do produto durante purificação em coluna cromatográfica. Vale ressaltar que no RMN 1H do bruto reacional foi observado sinal referente a aldeído, também proveniente da degradação do composto 16. Curiosamente, foi obtido apenas o enol
17. Uma possível explicação para isso é a estabilidade da forma enólica, por se tratar
de uma dupla tetrassubstituída e conjugada ao anel aromático substituído na posição para com um grupo fortemente retirador de elétrons.
Não é surpreendente que a reatividade da olefina 15 seja diferente da 1-vinilpirrolidin-2-ona 1.43 De fato, as duas metilas afetam a reatividade tanto eletrônica quanto estericamente. A vinilpirrolidinona possui dois hidrogênios no carbono terminal da dupla ligação, enquanto a olefina 15 possui dois grupos metilas, o que causa um impedimento estérico muito maior durante a aproximação do radical arila. Essas mesmas metilas alteram as propriedades eletrônicas da dupla ligação. Enquanto o N, por conjugação π, faz com que a densidade eletrônica se concentre no C terminal da dupla ligação, as metilas tornam o C interno, vizinho ao N, rico em elétrons, por hiperconjugação σ. Em razão da maior complexidade desta reação, reações radicalares com esta olefina foram descontinuadas.
Outras derivatizações dos produtos carbohidroxilados foram realizadas (esquema 15). Para a formação de 18, o uso de Amberlyst ® se mostrou muito eficiente. Na literatura, o composto 18 foi preparado em 57% de rendimento a partir da reação fotoredox da 1-vinilpirrolidin-2-ona 1 com sal de diazônio catalisada por [Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6].26 No protocolo desenvolvido neste trabalho, embora sejam duas etapas para a formação de 18, o rendimento global é 76%.
Para a obtenção de 19, o método que apresentou melhor resultado foi o uso de ácido 2-iodoxibenzóico (IBX), fornecendo 57% de rendimento.
Esquema 14. Exemplos de derivatização de 5j.
Os resultados obtidos com a 1-vinilpirrolidin-2-ona 1 nos encorajaram a testar a carbooxigenação catalisada por ferro em outras olefinas ricas em elétrons. A primeira olefina a ser testada foi a N-vinil-2-oxazolidinona 20, um enecarbamato exocíclico.
Esta olefina foi sintetizada a partir do acoplamento entre 2-oxazolidinona
21 e n-butil vinil éter 22 mediado por paládio (Esquema 12).44
Esquema 15. Síntese da olefina 20.
Foi escolhido o sal tetrafluoroborato fenildiazônio como substrato modelo para a otimização da reação com esta olefina. A tabela 12 traz os principais resultados obtidos durantes o processo de otimização.
Tabela 12. Otimização da reação entre 20 e sal de arenodiazônioa
Entrada FeSO4•7H2O
(mol%) Solvente (v/v) Rendimento (%)
b 1 5,5 H2O 52 2 11 H2O 37 3 5,5 H2O:MeCN (4:1) 54 4 5,5 H2O:MeCN (3:2) 54 5 5,5 H2O:MeCN (1:1) 59 6 11 H2O:MeCN (4:1) 63 7 11 H2O:MeCN (3:2) 63 8 11 H2O:MeCN (1:1) 56
a Condições reacionais: sal de arenodiazônio 2 (19,2 mg – 0,1 mmol – 1,0 equiv.), 0,5 mL solvente,
N-vinil-2-oxazolidinona 20 (22.5 mg – 0.2 mmol – 2 equiv), ZnCO3 (19 mg – 0,15 mmol – 1,5 equiv), sulfato
ferroso heptahidratado e atmosfera de nitrogênio a 60⁰C por cerca de 30 mins. b Rendimentos
determinados por RMN de 1H utilizando como de padrão interno 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno.
A primeira reação com a olefina 20 usando as mesmas condições empregadas no escopo da reação com a olefina 1 resultou em um rendimento de 52%, bem como a existência de um sistema bifásico durante toda a reação, devido a insolubilidade da olefina 20 em água (tabela 12, entrada 1 e 2). Perante isso, foi adicionado acetonitrila como co-solvente na reação. Reações empregando 5,5 mol% de FeSO4•7H2O em diversas proporções de água:acetonitrila resultaram em rendimentos não maiores de 60% (entradas 3 a 5). Um incremento na quantidade de catalisador empregado na reação aumentou o rendimento da reação, estabelecendo
a condição ótima com o uso de 11 mol% de FeSO4•7H2O e água:acetonitrila 4:1 (v/v) (entrada 6).
A carbohidroxilação do enecarbamato exocíclico 20 forneceu bons resultados frente a diferentes sais de arenodiazonio, com grupos neutros, doadores e retiradores de elétrons. O uso de metanol como solvente permitiu a obtenção de produtos carbometoxilados em bons rendimentos.
Tabela 13. Síntese dos compostos 20a-j
a Condições reacionais: sal de arenodiazônio (0,3 mmol – 1 equiv), enecarbamato 20 (68 mg
– 0,6 mmol – 2 equiv), ZnCO3 (56 mg – 0,45 mmol – 1,5 equiv), FeSO4.7H2O (9,2 mg – 11
mol%), MeCN/H2O (1:4 v/v – 1,5 mL) para 23a-g e MeOH para 23h-j. Rendimentos isolados
Metodologias alternativas para a síntese de análogos aos produtos obtidos no escopo também foram avaliadas. Condições fotoredox foram testadas com o enecarbamato 20, bem como a condição sem catalisador. Os resultados apresentados na tabela 14 mostram que a catálise por FeSO4•7H2O leva a melhores resultados em relação à catálise fotoredox. Além do menor custo do catalisador e do menor tempo reacional, o maior rendimento obtido com o uso de FeSO4•7H2O mostra a eficiência do método aqui descrito.
Tabela 14. Comparação entre a carbohidroxilação catalisada com FeSO4.7H2O e métodos fotoredox
para a síntese de 23f Entrada Catalisador a T (⁰C) Tempo (h) Rend. (%)b 1 FeSO4•7H2O; 11 mol% 60 0,5 72 2 [Ru(bpy)3]Cl2•6H2O; 5 mol% 25 12 56c 3 Ir(ppy)3;5 mol% 25 12 47c 4 - 60 4 16
aCondições reacionais: sal de arenodiazonio 2 (0,1 mmol – 1 equiv), enecarbamato 20 (22,3 mg –
0,2 mmol – 2 equiv), ZnCO3 (19 mg – 0,15 mmol – 1,5 equiv), respectivo catalisador e atmosfera de
nitrogênio. b Rendimentos determinados por RMN 1H utilizando como de padrão interno
1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. c Irradiação de luz por lâmpada de 25 W por 12h.
Então, foi empregado sais de arenodiazonio orto funcionalizados a fim de se obter compostos bíciclicos (esquema 17).
Esquema 16. Reação entre 20 e sais de arenodiazonio orto funcionalizados.
Sob diversas condições, foram avaliadas variáveis como solvente, temperatura, quantidade de catalisador, entre outras, mas só foi obtido traços dos produtos desejados. Desse modo, os estudos da reação entre 20 e sais de arenodiazonio orto funcionalizados foram suspensos.
Outros sistemas olefínicos foram estudados após a finalização dos estudos com a olefina 20 (figura 4).
Figura 4. Diversos sistemas olefínicos testados.
Esses sistemas abordaram fatores como dupla ligação interna em anéis de 5 e 6 membros, mono ou dissubstituída e conjugação com heteroátomos. Inúmeras foras as condições testadas com cada uma dessas olefinas, avaliando efeito de
solvente, temperatura, estequiometria, quantidade de catalisador, natureza e quantidade de base, concentração, etc.
Em alguns casos, como nas olefinas 24, 25, 26e 27, que possuem duplas ligações internas, não foram observados sinais que indicassem a formação de produtos de interesse. Essas olefinas se mostraram um desafio para esta metodologia, uma vez que fatores estéreos e contribuições eletrônicas dos substituintes elevaram o grau de complexidade da reação.
Em outros casos, como as olefinas 28 e 29, mesmo possuindo duplas ligações exocíoclicas e terminais, não foi observado a formação de produto desejado. Já nas reações envolvendo as olefinas 30, 31 e 32, foi observado a formação do produto desejado sem o uso de sulfato ferroso. Acredita-se que isso ocorreu devido a essas olefinas serem terminais e fortemente ativas.
A partir daqui, foi explorado outra classe de olefinas, os estirenos, que são facilmente acessíveis e possuem potencial sintético elevado.45,46,47 Essa parte final do trabalho foi desenvolvida em parceria com o Dr. Carson Wiethan.
O uso de estirenos permitiu a reinvestigação do trabalho de Heinrich e colaboradores,40 onde 6 equivalentes de olefina foram necessários para que bons rendimentos dos produtos carbohidroxilados fossem alcançados.
O objetivo desta parte do trabalho foi aplicar a metodologia aqui desenvolvida na melhoria do protocolo reportado, a fim de se utilizar uma quantidade menor de olefina com o emprego de sulfato ferroso.
Tabela 15. Investigações preliminares na reação de carbohidroxilação de α-metil estireno 19a
Entrada FeSO4•7H2O (mol%)
33 (Equiv.) T (°C) Tempo (h) Rend. (%) b 1 - 6,0 70 0,25 60c 2 - 1,5 60 12 65 3 5,5 1,5 60 4 63 4 11,0 1,5 60 4 90
aCondições reacionais: α-Metilestireno 33 (17,7 mg, 0,15 mmol), tetrafluoroborato 4-CF
3-benzenodiazônio 2 (26 mg, 0,1 mmol), ZnCO3 (19 mg, 1,5 equiv.), MeCN/H2O (4:1) (0,5 mL), e
FeSO4•7H2O sob atmosfera de nitrogênio. bRendimentos determinados por RMN de 1H utilizando como
de padrão interno 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. cRendimentos e condições reportadas por
Heinrich e col., veja referência40 para detalhes.
O α-metilestireno foi escolhido como substrato modelo para os estudos. Após uma otimização das condições reacionais, chegou-se na condição onde 11 mol% de FeSO4•7H2O e apenas 1,5 equivalentes de olefina em MeCN/H2O (4:1) foram necessários para fornecer o produto 34d em 90% de rendimento determinado por RMN de 1H após 4 horas de reação (tabela 15, entrada 4), enquanto o protocolo reportado por Heinrich e colaboradores fornece 57% em 15 minutos de reação.
Em vista dos resultados obtidos, o escopo desta reação catalisada por FeSO4•7H2O foi avaliado. 17 compostos carbooxigenados foram preparados empregando uma variedade de estirenos e de sais de arenodiazônio, incluindo heterocíclos, como o 3-carbometoxi-2-tiofenodiazônio.
O protocolo desenvolvido possibilitou a síntese de sistemas carbohidroxilados a partir de sais de arenodiazônio contendo substituintes doadores e retiradores de elétrons. O uso de sais de arenodiazônio com substituintes
orto-CO2Me permitiu a ciclização do produto com a hidroxila, proveniente do ataque nucleofílico da água, formando, assim, produtos do tipo diidrocumarinas 34l, 34m,
34n, 34o, 34p e 34q em rendimentos ótimos. Entretanto, não foi observado o produto
cíclico quando foi empregado o sal de 3-carbometoxi-2-tiofenodiazônio. Por fim, o uso de sal contendo grupo orto-OH em condições anidras permitiu a síntese de dihidrobenzofurano 34r.
Tabela 16. Escopo da reação de carbooxigenação com estirenosa
a Condições reacionais: sal de arenodiazônio 2a-q (0,3 mmol – 1 equiv.), estireno 34a-c (0,45 mmol –
1,5 equiv.), ZnCO3 (56 mg – 0,45 mmol – 1,5 equiv.), FeSO4•7H2O (9,2 mg – 11 mol%), MeCN/H2O
(4:1 v/v – 1,5 mL). Rendimentos isolados foram calculados a partir da média de duas reações.
bRendimentos determinados por RMN 1H utilizando como de padrão interno
Vale a pena ressaltar que os produtos 34e, 34g, 34h, 34i e 34l sintetizados em 38%, 48%, 26%, 23% e 75%, respectivamente, foram obtidos por Heinrich e colaboradores em apenas 6%, 23%, 10%, 12% e 90% de rendimento usando 6 equivalentes da olefina.40
É importante mencionar que também foram empregados outros tipos de estirenos, com duplas di e trissubstituidas, bem como duplas endocíclicas em anéis (figura 5). Nesses casos, não foi observado formação do produto de interesse. Após todo o consumo do sal de arenodiazônio, apenas a olefina foi recuperada do meio reacional. Acredita-se que isso se deve à maior complexidade desses sistemas olefínicos, devido a fatores estéreos e eletrônicos que alteram a reatividade da dupla ligação frente a ruma reação radicalar.
Figura 5. Outros estirenos testados.
Além disso, a carbooxigenação catalisada por FeSO4•7H2O apresentada no esquema 18 indica que o mecanismo radical polar crossover proposto por Heinrich e colaboradores para explicar a formação dos produtos carbohidroxilados não é o maior contribuinte nessas condições. Em vez disso, o sistema redox Fe+2/Fe+3 parece ser mais plausível uma vez que sais de arenodiazônio ricos em elétrons não estão propensos a propagar a cadeia radicalar sob condições SET com estirenos.48
Um esquema com a proposta mecanística para a carbohidroxilação dos estirenos é apresentada a seguir.
Esquema 17. Ciclo catalítico proposto para a reação entre estirenos e sal de arenodiazônio via
radicais.
No ciclo catalítico foi proposta a formação do radical arila a partir da redução do sal de arenodiazônio pelo Fe (II), bem como pelo mecanismo radical polar crossover. Esse radical arila, então, se liga ao estireno, formando um intermediário radicalar que pode ser oxidado pelo Fe (III) ou por outra molécula de sal de arenodiazônio, formando o cátion. Por sua vez, esse cátion é estabilizado pelo anel aromático, até que sofre, então, um ataque nucleofílico (da água ou do substituinte o-OH) e é neutralizado pela base, resultando no produto.
Na sequência, foram realizados os testes comparativos entre as reações catalisadas por FeSO4•7H2O, fotoredox, sem catalisador e o protocolo reportado por Heinrich e colaboradores.40 Os resultados na tabela 17 mostram que as arilações fotoredox com os complexos de Ru e Ir forneceram rendimentos iguais a 70% e 63%, respectivamente (entradas 3 e 4). A reação sem adição de qualquer catalisador resultou em 65% do produto após 12h (entrada 5). A formação de radicais arila a partir de sais de arenodiazônio sob condições térmicas ou fotoquímicas não é surpreendente. Em contraste, a reação catalisada por FeSO4•7H2O forneceu um
rendimento maior (90% por análise do bruto reacional por RMN de 1H) em 4h, demonstrando a participação de Fe+2/Fe+3 no processo de arilação do estireno.
Tabela 17. Formação do produto de carbohidroxilação 34d sob diferentes condições
Entrada Catalisadora 33 (Equiv.) T (⁰C) Tempo (h) Rend. (%)b 1 FeSO4•7H2O; 11 mol% 1,5 60 4,0 90 2 Heinrich et al 6,0 70 0,25 57c 3 [Ru(bpy)3]Cl2•6H2O; 5 mol% 1,5 25 12 70d 4 Ir(ppy)3;5 mol% 1,5 25 12 63d 5 - 1,5 60 12 65
a Condições reacionais: sal de arenodiazonio 2 (26 mg – 0,1 mmol), ZnCO3 (19 mg – 1,5 equiv.),
MeCN/H2O (4:1) (0,5 mL), e o respectivo catalisador sob atmosfera de nitrogênio. b Rendimentos
determinados por RMN de 1H utilizando como de padrão interno 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno.
c Para condições, veja referência Heinrich e colaboradores.40 d Incidência de luz por lâmpada de 25 W
por 12h.
Também para fins comparativos, é possível analisar quanto custaria sintetizar 1,0 mmol de 5k (ver tabela 10). Levando em conta que a reação catalisada por FeSO4•7H2O apresenta rendimento isolado de 81%, seria necessário partir de 1,23 mmol do reagente limitante e utilizar 0,068 mmol (18,9 mg) de FeSO4•7H2O. Em 23/07/2019, o reagente FeSO4•7H2O foi cotado no site da empresa Merck com o valor de R$120,00 por 1 kg. Sendo assim, o valor despendido no catalisador para essa síntese seria de R$ 0,002 (1/5 de centavo). Já para a síntese usando [Ru(bpy)3]Cl2•6H2O como catalisador, cujo rendimento foi de 70%, seria preciso partir de 1,43 mmol e utilizar 0,071 mmol (53,5 mg). Esse catalisador custava em 23/07/2019 no site da Merck R$ 1033,00 por 1,0 grama. Assim, o investimento no catalisador para essa reação seria de R$ 55,25. Por fim, para a reação catalisada por Ir(ppy)3, que apresentou rendimento de 45%, seria necessário partir de 2,22 mmol. A carga de catalisador para a síntese seria de 0,1 mmol (72,7 mg). Em 23/07/2019 no site da Merck 250 mg desse reagente custava R$ 2433,00. Assim, o valor que seria gasto
com catalisador para a obtenção de 5k seria R$708,00 (não foram contabilizadas taxas de importação, nem gastos como eletricidade e os outros reagentes e solventes, pois seriam semelhantes para os 3 casos supracitados)
Conclusões e Perspectivas
Foram desenvolvidos protocolos sintéticos para a reação de arilação de Meerwein empregando quantidades catalíticas de FeSO4•7H2O, fazendo uso de olefinas ricas em elétrons como vinilpirrolidinona, enecarbamato exocíclico e diversos estirenos. Também foi possível capturar intermediários polares, como N-acilimínio e cátions benzílicos, com nucleófilos oxigenados, fornecendo produtos carbohidroxilados e carbometoxilados.
Os resultados apoiam fortemente a proposta de um mecanismo sinérgico envolvendo Fe+2/Fe+3 e o radical polar crossover, exemplificados com a captura do intermediário radicalar com TEMPO, a sensibilidade da reação frente a oxigênio e a regiosseletividade anti-Markovnikov do processo. O protocolo permitiu obter produtos de interesse sintético e biológico, como hemiaminais, diidrobenzofuranos e diidrocumarinas em condições eficientes com baixo tempo reacional e baixo custo operacional.
O trabalho desenvolvido nesta dissertação de Mestrado foi publicado em 2019 no periódico internacional ACS Omega sob o título de “Iron-Catalyzed Meerwein Carbooxygenation of Electron-Rich Olefins: Studies with Styrenes, Vinyl Pyrrolidinone, and Vinyl Oxazolidinone.” (ACS Omega 2019, 4, 18918−18929).
Parte Experimental
Informações gerais
A menos que indicado de modo contrário, todos os reagentes e solventes empregados foram adquiridos de fornecedores comerciais e nenhuma purificação adicional foi realizada. Os sais de arenodiazônio foram sintetizados de acordo com métodos descritos na literatura.13 1-Vinil-2-pirrolidinona e estirenos foram destilados antes de seu uso. Sulfato de ferro (II) heptahidratado foi purificado de acordo com procedimento da literatura.49 3-Viniloxazolidin-2-ona foi sintetizada de acordo com procedimento da literatura.44
Todos os espectros de Ressonância Magnética Nuclear foram adquiridos em equipamentos Bruker Avance 400 ou 500 MHz empregando solvente residual não deuterado como sinal de referência interna (CHCl3 = 1H 7,26 ppm, 13C 77,0 ppm). Todos os resultados estão reportados da seguinte maneira: deslocamento químico (δ) (multiplicidade, constante de acoplamento, integração). Padrões de acoplamento estão representados da seguinte forma: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, qui = quinteto, dd = dubleto de dubletos, td = tripleto de tripletos, m = multipleto, b = amplo (do inglês, broad), app = aparante (do inglês, apparent). Todas as constantes de acoplamento (J) estão reportadas em Hertz (Hz).
Nota: o CDCl3 empregado nas análises de RMN foi previamente passado por uma pequena coluna de alumina básica para evitar decomposição dos N,O-acetais.
Espectrometria de Massas de Alta Resolução (HRMS) foi empregada utilizado ionização por eletronspray (ESI) (Waters Xevo Q-Tof, Thermo LTQ - FT Ultra, ou Thermo Q Exactive). Cromatografia de Camada Delgada (CCD) foi realizada empregando placas Merck® Silica gel 60 F254 usando luz ultravioleta (UV) (254 nm) e solução etanoica de ácido fosfomolíbdico (5% m/v) como reagente para coloração.
Espectroscopia de Infravermelho (IV) foi realizada em um equipamento Agilent Technologies Cary 630 FTIR com varredura de 4000 a 650 cm−1, com resolução de 8 cm−1. Os compostos foram analisados em sua forma pura em cristal de germânio. As absorbâncias máximas estão reportadas em cm−1.
