Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida

e· .:1'":: (:1x.1t~f·:::~ Ext:=t-iOf 1>1:0::t'!~K• t,faG:~;~'-": t~~· ~~~~;:--.;l.,;-tQxl~ it••:!;.1:-;t-fal.

(43) Data da Publicação: (RPI 2332)

(54) Título: PROCESSO DE OBTENÇÃO DE (57) Resumo: PROCESSO DE OBTENÇÃO DE ATORVASTATINA CÁLCICA UTILIZANDO NOVOS ATORVASTATINA CÁLCICA UTILIZANDO NOVOS INTERMEDIÁRIOS E ATORVASTATINA ASSIM OBTIDA INTERMEDIÁRIOS E ATORVASTATINA ASSIM (51) lnt.CI.: C07D207/34; C07D317/10

(73) Titular(es): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP, UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO/UFRJ

(72) lnventor(es): ADRIANO SIQUEIRA VIEIRA, Eliezer Jesus de Lacerda Barreiro, LUIZ CARLOS DIAS

rr

OBTIDA. A presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de uma estatina, bem como a determinados compostos utilizados como intermediários no referido processo. preferivelmente, a presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de atorvastatina cálcica, bem como aos compostos 2-[2-(4-fluorofenil) -2-oxo-1-feniletil] -4-metil-3-oxo-N-fenilpentanamida, 1-[(R)-6-( (S) -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -3-hidroxi-5-oxo-hexil]-5-(4-fluor-fenil) -2-isopropil -N, 4-difenil -1 H-pirrol-3-carboxamida, 1-( (3R,5R) -6- ( (S) -2, 2dimetil1, 3dimetil1, 3dioxolan4il) 3,5diidroxiexil) -5-(4-fluorofenil) -2-isopropil-N, 4-difenil-1 H-pirrol-3-carboxamida e 5-(4-fluorofenil) -2-isopropil-N, 4-difenil-1- ( (3R, 7S) -3, 5, 7, 8-tetraidroxioctil) -1H-pirrol-3-carboxamida, os quais são utilizados como intermediários no referido processo. Além disso, a presente invenção refere-se ao método para a obtenção de uma estatina, preferivelmente atorvastatina cálcica. A presente invenção refere-se ainda às estatinas obtidas a partir do método para a obtenção de uma estatina, preferivelmente atorvastatina cálcica.

5

o

20

Relatório Descritivo da Patente de Inv'er1c.ao para: "PROCESSO

UTILIZANDO NOVOS

DE OBTENÇÃO DE ATORVASTATINA

INTERMEDIÁRI:OS E ATORVASTAT:INA ASSIM OBTIDA".

refere-se a um processo para a

de uma estatina, bem como a determinados compostos

ut i Prefe ( { difeni 1 (( rboxamida, e 7 f f 7 f processo. Além so, a para a de cálcica. A no 1 l uma estat um , bem como - ,5-1-N,4-di refere-se ao 1 1 1 no

refere-se ainda às estatinas

10

15

20

atorvastatina cálcica.

A atorvastatina cálcica é uma ta tina

ra o tratamento de total,

B e , para aumentar

de com

combinada, níveis levados de

sé ricos e para

que não de forma

à dieta. A atorvastatina também é indicada para a

do colesterol total e do LDL-colesterol em

seletivo e A familiar homoz e um competit da 3-hidroxi-3-met HMG-CoA) redutase, a na conversão da HMG-CoA inclusive do ices de colesterol da HMG-CoA redutase aumentando o de da e o catabolismo do LDL. e s com com um

5

1

20

molécula de de maneira

,

duas

rotas

A ra rota desenvolvida é

const de 12

de metila, com um rendimento

linear e do 4-met 1-3-oxo-"" ... 1-3-oxo-""'-'1-3-oxo-""l de 4, Em face do baixo da re em 8 rendimento conectados Knorr. De modo de síntese cons desenvolvida onde (a) acetato i 1, preparados a 2 [ 2 ( 4 um terc-buti 4 )

,

com um indo do ácido L- (-)

de 22%. Por fim, os dois ravés de urna a facilitar a das da atorvastatina existentes no ida 1 ,4- 2-um são de Pall-s rotaPall-s estado da

técnica, a r serão descritos diversos documentos

envolvendo processos para a obt de ina

rmedi

!JS 4,647,57 1 f 8

rnr~~so para a

( ') usando uma rota s descrevem a

acetoacetato de la (2} ao aldeido 1 ,

nrAnnzindo a re~n~r.,iva hidroxicetona na forma de sua

10 racêmica 3 e 3') 1 da

hidroxicetona { 3, 3' com borohidreto de sódio na

presença de uma t lborana fornece o

vo diol (4 e 4') 2)

THF

5

o

15

+

Embora o processo descrito nos documentos de ente

em As são do processo é mu to Além ; obtidos (4 r por de para

enantiomericamente puro ' ) . Este

5

1

5

20

e, ao final, o rendimento é sempre menor que 50 .

Estes acabam por elevar consideravelmente custo

para a

3-8 do

5,2 cons em uma rota

co (6) é submetido ica

estereosseletiva com acetato de ( ) -hidr6xi- ,

,2-f eniletila em THF a -78ºC via enola

com controle de fornecendo o

hidroxi-éster { 7) em 73% de rendimento

recristali com uma

favor do isômero (R,S) 3) • fornece o S) 1,1, (A'") 1) LDA, THF, -78 "C MgBrl. 3 h 2)Ac0H 3) Reeristalízaç.to do

f3

sódio em TH a recristal za 1 rifeniletano-1,2-diol, F. ( 8) em { ) iar ser

1 15 reutilizado (Es>qtleima 4) • A de idroxi-éster na 1) CH30Na (1.1 eq) CH30H/THF (5:3) -10 "C, 1a h 2) Recristalização , a de de l tio deri )

.

4h estereosseletiva de t ilborana + sen 7 h

e sódio sob as de Narasaka, a baixa

, fornece o (R,R)-~-5-dihidroxi éster

10

(8311_{/o, R,R: R,S 98:2}}

syn ( O) submet uma

básica seguida de para

o ó-dihidroxi-ácido syn ( 1 , o

é imediatamente em refluxo de tolueno com

azeot de para zir a

rvastatina) 12 em 82 de rendimento 7 . 10

o

lactona promove a lactona, lato de 15 em 87% Por

de (13) com cloreto de meio

10 1 20 a e isolado stali 8 .

O processo acima descrito

; auxil ral em de í S: stal 8 é baixo menos ciente; do ma s caro devido (Esquema 3) (acetato de xa }-2--1, 2, 2-trifeniletila) é um

aumentando muito o custo do processo;

de alto custo,

A de transe f 4 emprega

de sódio como base, o qual é um

10

15

o

sódio, sendo uma base forte, gerar

;

da de de Cla

LDA

i -1

1 amideto de 1

altamente inflamável, o que

(n-BuLi ) . Este em uma industrial; e da aldólica do brometo de um 3 necessi a

metálico e bromo elementar, que é um

altamente tóxico e corrosivo, tornando seu uso

em escala rial. e da ico Os documentos de e US ,O 3,080; US 5,097,045;

us

5,149,837; 5,216,174; us 5, 45,04

us

de lactona de atorvastat 12 de uma rota 1 (15) com 2, acetonídeo ( 16) . A ozônio, da cromo para r o ca 1 1

tratado com terc-butanol na presença de

e DCC uc4~~carbodiimida

éster (18 15 10 graves, - A uma sob alta 15

como catalisador) para a

2)2,2-DMP, CSA 17 a 9) • 16 18 os ientes e descrito a segu da nitrila (17)

de catal ica com

(50 e ido de

Neste caso, o uso de

devido ao fato de ser um

e, sso, o catalisador 18 do amino 17 Me 12

o

emprega gasoso como gasoso é altamente tem um alto

5

10

o

custo;

- A rota sintética envolve o uso de intermediários contendo

grupos de e materiais de ida de alto custo. Na

do material de 15 emprega-se

n-butil-lítio {n-BuLi}, o qual é caro e altamente f

representando um industrial; preces de e

o

de cromo descrevem a s fina chave na s 1 ) em um processo que de sódio NaCN 11 . 1 ) .

us

amino em uma 1 ozônio é amb 4 8 / 0 atorvastatina anta 8,793 é um l sulfonatos licos 21) e

1 15 20 4 uso - A última R CI, Br, 18 23 rota

nos

, 48,79 mesma pos xo: elevado; dimetilsulfóxido (DMSO) co por ser um 11) consiste em uma NaCN, OMSO em a ta de

catalítica, roaenio molecular

sob alta 50 de como

catalisador, o qual é muito e per ; e

5

10

15

20

que emprega 7 resultando em um custo de

alto. O documento de nos e US ,155,2 8) através 12-14. Inicialmente, o (S) 4-cloro-3-hidr6xi-butanoato

submetido à com NaCN em

fornecendo ri::>c::ni::>r•rivo -4-ciano- -butanoato

5 em 57 de sob reduzida Na hexanoato 24 12 . o ciano éster duas iza-se uma 25 onde o ciano r { 5

lítio derivado do acetato de

que não é isolado

é

13 .

o 13-ceto { 2 6) reduzido selet

dietil-1, 20 27 (B(OMe (27} com alta Me2C(OMe)2 acetona, MeS0₃H 25 ºC, 2 h O processo descr to no fornecendo o 23 H2 (50 psi) Ni-Raney 6h, 20 diol 13 . 18 US 5,155,251, embora

os com pureza desejada,

5

10

2

O (S) -4-cloro- de etila (24) é um

de alto custo e que faz com que o processo torne se mais caro;

- O cianeto de sódio (NaCN) na

processo é um altamente e do qual Na ca que o preces - A ima

gasoso sob alta catal sador. O o n de apa industrial. é muito para Os documentos de para sua t (4 ; em uma como e e este processo requer

ser realizado em escala

us

5,298,62 ;

us

5,397,792;

5,489,691 e US 5,5 0,488 descrevem um processo para a

de lactona da atorvastatina ( 12) uma

rota conforme mostrado nos

reaciona , o

o enolato de litio derivado

(29) 1) LDA + 25

=

Bn R1 ₁

₌

10 Na a o amida {29 é reduzida

selet com hidreto de boro e sódio na presença de

dietil-metóxi-borana {B(OMe) ) , fornecendo o

com alta 6 .

5

Na o diol 1,3 syn (3 )

em acetona na

ica de ácido metanossul para fornecer

5 10 15 o ciano presença 1 7) • (23 é na R1 = R2 Me, Et. Ph, Bn R2

=

·(CH2

)e,-A entre 1,4-dicetona (4) e o amino acetonídeo

(24 na presença de lico como cata isador, em

sistema ternário de refluxo de 32 horas

azeot de fornece o 25 18 . F Me 24 R1 _{= R}2 _{= Et, Ph, Bn} = -(CH2)5-o

tratado com HCl aquoso em metanol para

) f 1 tratado

de

em tolueno para finalmente ir a

10 1 20 M!IOH E!. Ph, Bn •(CH2)5·

O processo descrito nos documentos de

a s

Na (Esquema 5) , emprega-se

do dii o de lítio

caro e altamente fórico, um

em urna industrial;

na é risco

- Na do processo 17), emprega-se urna

de catalítica, com gasoso

sob alta pressão ( 50 psi) e

catalisador. s é e

de é muito e es

l para ser reali

e

ueno corno

,

Este fato

em scala.

o

6,4 6,2 5 um

5

o

15

20

através de uma rota estereosseletiva, conforme

mostrado nos ES<;:JUE~mas 20-26.

Na morfolina em MTBE submetida à de

na

presenca meio 27 MTBE, 55ºC Na

o

o ciano éster 27) é tratado com

il-terc-butil éter) para fornecer a

28

28), qual é imediatamente

catal ica ( 50 psi de

catalisador de ina

de

HCI, MeOH

1

A de Pall-Knor entre a 1, 4 { 4) e o

carbo.xilato de amônio (30 sob refluxo de THF com

22 . 30 Na 31 é submetido acetoacetato , para 1) NaH, THF 2) n-Buli,-23 ºC 32 3) 31, THF

o

sob

pressão de h na presença de um isador de

rutênio RuC R) + -MeO-BIPHEP em me

O 1, 3-dio 34 é obtido, neste na forma da

:1 isõmeros syn i

HBr e.e>98% Na reacional o éster-1,3-diol é se básica (KOH), de el (refluxo de fornecer a 5 . 2) HCl, PhMe, refluxo 3) 4-DMAP 60°C Na

é tratada com benzílico na de base

(NaOH), e

carbono para fornecer a lactona de atorvastatina 12

5

20

ºC

tolueno

lactona da atorvastatina

Embora o processo descrito no documento

6, 4 6, desejados, o

- A reacional l r de 8 s emprega

reacionais são

sem nenhuma diastereoseletividade, ou a, o

é na forma da mistura 1:1 dos isômeros syn

Vista stntéti-co e econômi est:es I:

uma

emprega a

24) ,

onde os

o

cata isador rutênio qu 1

idos

(34

i . Do

PHEP) é extremamente caro para

esca

10

15

20

hidreto de sódio (NaH), os quais são caros e altamente

in que um

em uma industrial; e

ut za morfolina O , que uma

ca,

refere à sua escala.

o processo para cá

descri to no documento de

us

13 é

semelhante ao processo descri to no documento , 2 3, 9

2 -29 . O processo no documento de

US 2 9/0131683 cons em uma rota

inear. O rról (6) é submetido à

aldólica estereosselet com acetato de (S)

-hidróxi-2-trifenrletiJ:a em THF a : .. qgoc enolãto de

lítio na presença de um co-solvente que lante

,2-21 2 DME), 6) + Na (A*) 1) LDA, THF, -7SºC 2,2-DME 2) MeOHIH;iO 3)HCI se Relação (R):(S) = 95:5 e do processo, o ~-hidroxi-ácido (36

é resolvido (R)-(+)-met 1 benz para o idroxi-ácido (36} com enant 9 28) • ee>99% 5 a do (36), uma de 4 para a

da iactona de atorvastatina (12) mais 2

até a atorvastatina cálcica (14) 29 .

10

referente de

01 pos a

zado em escala, qua s

1 ral 27) (S -2

o

15

aumentando mui o custo do processo em

Na do 1; do LDA (dii emprega- n-BuLi, que um ; uma de l amideto ca ri co

R - (+}metil benzil amina é necessár

final com grau de pureza satis

para a

Este fator torna o processo mais caro, ao custo do

de ; e

A reacional e linear resulta em

rendimento baixo (> O ) .

o

de 9612- descrev-e

de atorvastatina uma rota

a rado nos (37) é submet fornecendo (38 • Na submetido à de 1,4-dicetona (39), a é )

.

30-uma

15 Na submetida à ( 8 caso, PhCHO CH$C02H, tolueno refluxo reacional, a 1,4-dicetona de Pall-Knorr com o se de válico, solventes. O de F 18 40) é a 40 i em carbono -(41).

o

ratado com cloreto de oxa

(39 é

ral

urna

o

COCl e

em benzeno como solvente, indo a amida 42

42 é

HCl de hidr61 se

ato de la, para fornecer o

5 carboxíl 43 f o é pur ficado coluna

1

o

4

tratado com de de sódio de

tratamento com acetato de cálcio para a

a torva cálcica (14) 33) .

10

11 NaOH, H:!O

acima descri to, revelado

15 a ,

a r:

Neste processo, há 3 - {40), ( 2) 4

5

10

1

o

Esta tária totalmente inviável em

escala, devido ao consumo excessivo de solventes e s lica,

que de

Na de

inventores usaram benzeno

encialmente

- O preces emprega uma

4 segurança na - O amino ter custo e sua linear de 6 documento de"

.

,

como (4 ) 32) f os solvente, o qual é ; a 32) , requer de térios de ; e no processo pos um

requer uma reacional

wo

4/ 4896 descreve a de lactona de atorvastat na 2 em nos 4-3 . à de de rutêni 4 és ter 46) 6:1

o

15 + Me 45 25"C, 24h 46 Relação R,FVR,S

=

6:1

Na última do processo, o éster {4 ) submet

à hidrólise básica, em refluxo lactona de enant

o

a O catalisador de

alto, tornando o processo

neutra l i 2) HCI, tolueno refluxo é

wo

e l em exce 12 lactona da atorvastatina e.e= 85º/11 4/ 96 pos custo excessivamente 1;

O diol éster (46) é obtido com baixa ividade

6: 1) , o que resulta em

1

1

sua forma pura.

direta, o processo torna-se mais caro; e

Na última do processo, a

emprega tolueno como solvente, o

5 elevada toxicidade. Como de lactoni ,,,,,,L,..,.., é um sol vente de O documento de WO 2 5/012 46 descreve a de de atorvastatina ( 1 ) uma rota 47 cloro (KCN) em reduz com ( 1) 4 para 48 para a 3 O. Na 4 ) NaH, Bn~Br 80 2h durante para a é da 20

1 80ºC,4dias Na 52 O éster dimet:i:-l:f ormamida é para Ph·NHz, OMF 51 1,4-dicetona é Pall-Knorr o THF, refluxo 48h

(53) é tratado com anilina em

N,N-para·a da amida ficada em coluna de o acetal met l da hidroxila ria, 39 MeOH

5 10 15 hidr61 se (56 , o Dess-Mart solvente, ra a 4 ) . MeOH, 25°C

do lactol de atorva ina

com o

( DMP) em

r a lactona de ina

25"C

da atorvastatlna

Na última do processo, o tratamento da lactona

de atorvastatina (12} com hidróxido de cálcio aquoso

fornece a re:si:>e,ctiva atorvastatina cálcica ( l .

atorvastatina cálcica no documento

wo

20 s que ,.,r,,mr\"rl"lmor em a sua em abaixo: - Na de do acetal {49) 36 , os

o

20

de sódio (NaH) e brometo de

benzila, os são é altamente cos: o hidreto de e o brometo de benzila é escala; A é

ante e altamente co para a em

rota s ica é e envolve

contendo grupos de

ida de alto custo. Além di

e 4 as) para la ( 0) i sul cidade; 4 O) emprega uma Dess-Martin ina

ro para uso em larga esca diclorometano

e altamente nocivo ao me

como

ambiente; e

- Neste processo, o rrólico { 54

foi ficado em coluna fica de síl

de

;

i r

9

Esta

unitária é totalmente inviável na sintese em

escala, devido ao consumo excessivo de solventes e sílica,

o

42-44.

42).

documento de WO 2007/0292 6 descreve a

lactona de atorvastatina ( 12) uma

linear, conforme mostrado

t ( 2 )

de fornecendo o

como um óleo viscoso incolor

f icacao Ponto de ebul 23 6 h, 20 por desti 125-135°C/0,5 pres

da 1, 41 """"-'- '-'"" com o amino éster

18 na presença de ácido ico em um sistema

de refluxo de 32 horas fornece

( 42) em 61 recristal z 4 ) • F Me + 18

Na te, o de atorvastatina (42)

é tratado com HCl (lN) em metanol como solvente a

ambiente, fornecendo o éster, o

é mantido em . O tratamento e do diol

5 r com de NaOH aquoso a fornece o

carboxilato de sódio, tado com HCl para a

do 4 A de ina

1 ) obtida através do ratamento do do (43) com

tolueno refluxo

o

44) • 5 20

o

2007/02921 sui a

O processo emprega uma

a 50 os ais, de segurança - O catalisador de bem como

na

na ) é altamente rofórico ( 2 t de h 42) ; o de cri loto;

wo

am: ta requer ios (Ni

5

10

1

20

- A do amino éster demanda uma

reacional de emprega de to custo.

disso, o amino éster 8

r na

- A de emprega condi

o;:;;ccL.Jcu.l!c:i . .LS drást s refluxo de

o

de europeu EP .834.944 descreve a

de intermediários para a s ese

atorvastatina cálcica, bem como a da lactona de

atorvastatina (12 e do lactol de atorvastatina. Na

d.e

ra I o (57 é submet a uma

ica, fornecendo o carboxílico

o carboxíl {58 é

em dois carbonos para zir o

, conforme 4 .

57 58 59

o

na de

sado.r ral rutênio R) INAP), fornecendo

5

de Claisen cruzada do 60 com

litio derivado do acetato de terc-butila

forneceu o

59 MeOH.50°C

60 Na

( 61) é reduzido seletivamente com dietilmetoxiborana a baixa -78ºC o r ( 61) 61 de de ter e

10 do d.i:ol"" intermediário com 2, 2 ,2-DMP} sob

z o acetonídeo syn 61 62 25ºC 15

o

(62) reduzido e para a do é posteriormente

cloreto de a (Ts-Cl), na presença de t ilamina,

, o tosilato { ) é submetido à com az de

sódio em dimetilsufóxido, fornecendo a azida

DMSO, SOºC

62 63

46% e.e> 99%,

Na 1, a az 1 64

reduz ida sob catalít para a

(65) 49

.

Pd/C EtOH, 25 ºC

64 65

Na e, a 1,4 (4 é tratada

presença de ácido ico

em o de solventes sob 4

l h. pirrólico (66

rendimento olado,

o

15 O a.cetonídeo i 1 de de acetal met l brometo de benz na de 401'1, 42%

ico (66 foi submet

r 51 . Na r 5 } • para a purificado por coluna cromatográfica à de lact de reacional, o la ) . Na

acetal met l (69) é ratado com

acét para zir actol (50)

10 Na é NaH,THF PhCH:iBr 65°C reacional com dióxido de ( 5 ) tica 25 "C. 79o/o H20,40"C 19% erior, o lactol para 53). Por fim, a bar atina ( 2) EtOH, 25 "C

( o

r a 2 etapas atorvastatína cé:lcíca processo no de europeu EP 1.834.944 cos que

o seu emprego em escala i 1, conforme é descrito

- O processo emprega uma de a alta

pressão a 50 bar} 4 6) , o que requer

de

segurança loto;

o

catalisador de rutênio -BINAP)

na de 4

tados satis , é extremamente

em t do 1 t (LDA) al Na 15 hidreto é a inflamar-se no r. Isto

risco de e durante a sua Além

O disso, tende a gerar s idades de l e

hidróxido de alumínio, os quais di a f e a

do do meio reacional;

- Na do r benzílico

5

10

20

Bn-Br , os qua são muito icos: o

hidreto de sódio é altamente e o brometo de

benzi la - A A tendem dispusesse é 2

ante e altamente tóxico

em escala industrial; de Pall-Knorr para a

6

r

50) um

como resultado um rendimento

Isso devem util Além di """"""""""') , o que ma de de ivamente na escolha da sta do se para a

um processo sintético mais eficiente para a

de preferivelmente a

cálcica, sem a ut de icos, tais

e obtida a de fontes

com um da

processo para de

com um a

1 o 1- (R) -6- S) 1,

-il -3-hidroxi-5-oxo-hexil)-5-(4 fluor-

1)-2-1-N,4-difenil-1 rrol-3 é f ornec

10 como um dos intermediários no referido processo para a

15

de atorva cálcica.

De acordo com um terceiro da

1-({3R,5R)-6-({S -2,2-dimet 1- ,3--5.'- ( 4 1-N 4-di 3 intermediários no referido atorvastatina cálcica. um da 3, , ,

fornecido como um dos

para de atorvastatina

De acordo com um quinto da

fornecido a

,3-dioxolan-4-

)-3-hidroxi-5-oxo-hexil]-5-(4-fluor-De acordo com um sexto

é fornecido o uso do

rboxamida. da presente

1- ( ( -6-(

(S)-2,2-5 dimetil 1, -dioxolan-4-i )-3,5-diidroxiexi )-5

4-5 20 fluorofenil)-2-i~~·~r~~ carboxamida. De um uso 1-De De De com um fornecidos para a De acordo com é acima. De acordo com é ,4-difenil-

3-,

no re método atina. um undéc o uso dos da

10 1

o

do nono da dita A em anexo apresenta da 4 3-oxo-N- (2 A em anexo apresenta o e (2) em A 3 em anexo apresenta o e

da -2-benz lideno-4-metil 3-oxo-N-f eni

em acetona a 250 MHz. A em anexo o ro da CZ!-2-benzi -metil-3-oxo-N-em acetc, .. "' .,., MHz. A 5 em anexo apresenta o ro de de de RMN RMN de D6 a RMN de RMN de de

2- 2- )-2-oxo- f eniletil

4-metil-4) em DMSO D6 a 250 MHz. A apre enta o da l)-2-oxo-1 f en _J 4 1-( 4) em a 63 MHz. A 7 em anexo o [5-(4 la) 1-( l] difenil-1 (5) em CDC 250 A 8 em anexo apresenta o de RMN de 3) 4

1 da fenil-A A 3-carboxamida (5) em em anexo o ,3-dioxolan-4 la O em anexo apresenta o ]-2- l 63 MHz. -o na 4-de 1 RMN de da (S -1 (2, -dimetil 1,3-dioxolan-4-ila 1 CDCl MHz. A 1 em anexo o de RMN [ ( -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4 i l -3-hidroxi-4-fluor-fenil)-2-i l 4-difenil-lH-rrol-3-carboxamidõ 12 em anexo o de RMN de da 1- 6- ( -2,2-dimetil-l,3-dioxolan- -~l 15 -5-oxo-nexil]-5-(4-fluor-fenil)-2-i~nnrnn 4-MHz. RMN difenil- rrol-3 (13) em da 3,5-di~~·~~~Hv~• di 1-1 em anexo apresenta o ( S) , 2-dimet 4 ( 14) em 1 ,4 a 50 MH anexo 6- -2,2 (4 fluorofenil)-2 (14) em ,_.,..,_v,,.,vlan-4-il) soorooil-N, a 63 MHz.

5

o

20 A 15 em anexo da 5-(4 1 3,5,7,8-tet MeOD a 250 MHz. A 16 em anexo (4-fluorfenil)-2 1 , 7,

-

1 MeOD a 6 MHz. A -(2 4 A o ro de RMN de 4-difenil-1-((3R, 7S} rboxamida 15) em o de da 5-1-1-(( 7 o ro RMN )

-RMN lH-RMN de dro--4 1-N,4-difeni a 250 MHz. rrol A 2 em anexo apresenta o da 5-(4 fluorfenil -1-(2- (2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotet rrol etil -2 31) em isopropiJ.-N,4 a 63 MHz.

fenil-A 21 em anexo o

da ina cálcica (41) em DMSO-D6 a 250 MHz.

em anexo o

41) em DMSO-D6

em anexo apresenta o

amorfa (41).

A trata de um processo para

de atorvastatina rios.

10 De modo a litar a compreensão de todas s

do referido processo, o mesmo foi dividido em ro

• Na ra , estão tas as para

a da 2-

2-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-4-15 chave para a síntese de a torvas Na

de ser s para a 5- 4- 1-1-( -N,4-1- ( 6) , -[ 4 i -4 20 ra proces ra e, estão de a obt (S (2, 2 1-1, -o na e 1) a ir do L (7

.

dos (6) e (11) e a síntese

da atorvastatina cálcica ( 41) . Cabe ressaltar

que um etivo da e foi a de

atorvastatina cálcica na forma amorfa, a é a forma

5 ativa. anteriormente, a de atorva 10 a da 4-metil-3-oxo-N- A pa 3 ETAPAS 1 1

•

1 ão 4 1 (2 A 1 consi te na do 4-met 1

de meti la (1) _{com excesso de anilina} 0,8 a 2,0

lentes, 1,2 lente) em presença

5 10 1 20 O / 5 a 2 O mo 1 % , solvente e com

lmente 2 mol%, na ausência de

concomitante de metanol, tendo como

a -metil-3-oxo-N-feni (2 I). O referido com HCl aquoso 2 sem é ser A

apenas por ext

diretamente na da re et 1 durante um período de 1 CHs 1 a a i durante 6 160 , pre 135 ºC, 16 h na ce de 92 , no estado da na de uma menor a 1 de

além de i l zar NaOH como catalisador ao

que é mais cara e

a ausência de solvente. da mai de ocorre na

1

20

•

2 - da 2-benzilideno-4-metil

3-oxo-N-( 3)

2 cons ste na de da

4-metil-3-oxo-N-feni (2) com aldeído benzóico

(0 t 9 2, velmente 1,05

refluxo em hexano e azeot

presença 4 2 Cabe fornece um + -3-oxo-N (3) é secagem da refe 8 a 6 PhCHO (1,05 eq) he)can10, refluxo 24 h que a da refe rendimento na faixa de 83 e) na 2 a 96%,

10 1 2

•

3 feniletil]-4-rnetil-3-oxo-N-feni A 3 consiste em uma ideno-4-rnetil-3-oxo-N-feni 4} de Stetter entre a 3 e

4-fluor-benzaldeído 0,9 a 2,0 lentes, preferivelmente

1,05 ) , na ausência de sol vente e na presença

idade catal de brometo de -etil-!:>-

2-)-4-rnetil lio em urna que

varia mol

o

mol

,

pre

(O, ,O lentes, prefer 1,

base, tendo como a

-2 1- l]-4 l

( 4)

varia de

o

I prefer

i

da

5 10 1 20 durante 16 horas. II: Me que a da

fornece rendimento superior ao rendimento cri to no

descrita na estado da técnica (69 ) . Além disso, a

3 da é real zada sem solvente,

( 1

não iliza etanol, o é comumente

no É e do pro,cesso de da ca r que as da de atorvastatina

fornecem um rendimento lobal

nas

ra

faixa lmente de cerca de f 4 I

descrito no s da

é

e a ut l

ma baratos.

10

15

20

processo para de atorvastatina da

. A acordo com a

•

4 da [5-{4 fluorofeni J-2 rboxamida 4 consiste no tratamento da 2

f luorofeni -oxo-1-feniletil]-4-met

-3-oxo-N-( 4) com 1,0 a 3,0 preferivelmente 1,7

catálise de ácido ico 5 mol% a 4

lmente 2 mol%), em uma mistura

tol refluxo, com a

de 24 a 6 horas, a [5-(4-fluorofenila 1-N,4 fenil-IV . ToluenofTHF (1 :1) refluxo 48 h 4-mol , : 1

Cabe ressaltar que a da referida etapa 4

fornece um rendimento na faixa de 50% a 80

,

de cerca de 75%, o é or ao

rendimento descrito no estado da 35 Além

5 a na 4 da

não ut 1 za como solvente, que uma

de vista onal.

•

1-1 4 4 N,4 I para , 4 1-(6 V: 2) 1h 6 (84%) 20 A ocorre em duas

1

15

o (5) di.s em diclorometano

é

ra

cloreto de oxalila e dimetil sul

varia entre -78° e 40° , de O, hora. Em lentamente à mistura para fornecer o a uma lmente obtida fornece

Cabe ressaltar que a

rendimento na faixa de 60 a 90% e é realizada conforme

descrita no estado da técnica (documento de

2005-K0485}, onde é cerca de 84 . sto um rendimento de Conforme do preces lat três

•

A pa 6 -6 anteriormente, a e de atorva a da ( S) --ona ( 1 a to ácido é um substrato de di ""}.l'J'"'""' . A referida tercei a a r. do (S)-malato de dimeti (8

-10

ico ma este ri

7 em seu éster metil

de dimet la ( 8) ) 1 através de

com metanol na presença de

ácido sulfúrico sob re

a 6 hora ,

) • É sal que

dimetila {8) não necessita

e na

( ( s)

de

um

ser

da presente em sua forma bruta, o que reduz uma

no re processo.

VI:

7

Rendimento da Literatura 90%

ainda ressaltar que a da fornece

na faixa de 80 a 9 pre

15 o qual ao rendimento de cri t

)

.

•

do (S)-metil 2-( , 1-1,

-i

A cons -ma lato

20 la (8 em (S)-metil 2-(2,2

5 10 5 20 (0,8 a 2, D s, preferivelmente 1, 5 e (1 mol% a 20

mol , preferi velmente 5 mol na presença de tendo

como inicial o { 9} / 0 não é

ferido diol és ter 9 é

na de cetali em acetona, na presença cata VII . 4 1

VII:

2) CHaOH 25 "C 9

Cabe ressaltar que a da

com 2,2-idade de horas, i por ser 10 (75%) Rendimento da literatura 74% 7 fornece um rendimento na faixa de _{75 '} o é super ao to no estado da ( 7 4 ) •

•

8 da {S -1-(2,2-dimetil-

,3-5 10 20 dioxolan-4-ila) -ona (11 A 8 consiste na S)-metil 2-(2,2-dimetil- ,3-dioxolan-4- 10) 3, 0 a 6,0 4, na presença de metil-metoxi (OMe) H. HCl) em TH tendo a )-1 2,2

il-1,3-dioxolan- -ona ( 1) via amida de

Weinreb da referida 8 é

conduzida em uma na faixa de ºC a 3 ºC,

lmente na faixa de - OºC a 25ºC, durante um

de 4 a 16 horas,

referida

ona ( 11) ser facilmente

embora VIII: 10 um o é ao (90% . 8 horas. A 4-ila) ficada por Me Me 11 Rendimento da literatura 90% 8 velment sem 92 , no stado da

É do processo de 41) da 5 a e que as três de atorvastat da terceira cálcica de da

5 técnica { Doroh, B.; kows , G. A. , 8,

10

903), onde é 62,8 .

sto um rendimento

Conforme mencionado anteriormente, a

1 de

a

processo para de atorvastatina da

as s referentes de do dos 6 e 11 e a s cálcica (41). final da atorvastatina do As lactol dihidroxitetra tas a r atorvastatina, l 1 2-i -N,4-difenil-1-(2 ({2R,4R) 4,6) -20 4 1) 4 1- N,4-difenil-1

Ln-~Lran-2 il) il)-5-(4

difenil-lH rrol 3 (26}

4-1

o

fluorofenil)-1-(2 ((2R,4R)-4

-2 1-N,4-difenil

1) foram ...,._._, ... "idas através de uma

obtidos número de descritas estereosse em estado da onde os i ividade Os até (26 e sào chave de cica ( 41) . na síntese da atorvastatina

•

9 - da 1- [ ( R) ((S)-2,2-dimeti

dioxolan-4-il)-3-hidroxi-5-oxo-hexil]-5-(4-fluor-s

com fenil)-2-carboxamida (13 .li, ₉ -1- 2,2-dimetil-1, icloexi uma

o

1-N,4-difenil- 3-almente, tratamento 4-ila} -o na borana l} ratura de a para do de ,3-da 11 um

o

horas, hora. Na

,

a em de 78ºC, e ( 4-fl )

-

i

1-(3 1 -N,4-difenil 1 rrol 3-carboxamida é

o

horas, lmente 2 horas, tendo como .final a

1-[ R -6- (S)-21 2-dimetil 1,3 4-il)-3-hidroxi-5-oxo-hexil 5-(4-fluor-fenil)-2-1sot,r10011-N,4-difenil-1H-no es -3-carboxamida (13) IX: + 11 ltar uma :08 IX) . 50 a 85 , idos são (63 de rendimento ividade) . disso, i acetato de (S)-2 não emprega o 1,2,2-tr feniletila, qual

um to elevado, bem como não uti za

in nem di (alto custo) . Estes rês

são utilizados nas aldólicas

10

o

descrita na 9 da já a

de todos os carbonos da estrutura da atorvastatina

e, a do (13), apenas mais 5 s

reacionais fornecem a atorvastatina cálcica 4 , ao passo

que no

para

da técnica são necessárias ma s 7

da atorvastatina cálcica. ras ~~·~~ .• ita emprega

•

(14) da a da de menor custo, esca 1- ( ) -

,

,5-di 1)-1-N,4-di ist na [(R)-6-(

s

-s l

as descritas Narasaka, K.; Pai, F.

Tetrahedron 1984, 40, 2233 e Chen, K. M.; E.; Prasad, K.; 1987, 28, 155 (0,8 velmente 1, l M. J. Tetrahedron lente a de 2,0 e G. em uma

5

15

20

faixa de de -9SºC a -5°C, preferivelmente

-78°C, durante um de 2 horas a 1 O horas 1

THF e metanol) , fornecendo como

-6-((S -2,2-dimeti 1, 4 • Etapa 1 -2 ( 4 res -il) 3, 1-N,4-difenil-X) , que a na fa uma .._,.,..._ vn..o.ç;,,...,_._l) 5 - 3-14 87%, d.e.>95:5 sômero ado 1,3-da 5-{4 luoro 1 1 4 ?S)-3,5,7,8-tet i l - H-{15} 11 consiste na de se ácida (HCl lN e ou da 1-((3R,5R)-6-((S)-2,

-dimetil-1,3-dioxolan-4- 1)-3,5-di exil)-5-(4-fluorofeni

-2-1-N,4-difenil-

rrol-como a

5-(4-fluorofenil)-2-(14), tendo

1-N,4-difenil-5

15

20

1- ( i l )

-carboxamida 15) XI). A

11 é conduzida em uma faixa de

50 lmente 25°C, durante um rrol-3-da referirrol-3-da de -1 ºC a de 2 a 8 lmente 4 horas. A re 5-(4-f luorofenil 1 4-difenil-1 ((

, , ,

tet rrol 3 reacional s sem obt al THF, 25 ltar que a 11

fornece rendimento na faixa de

pre 94

.

•

12 da 1- 2-( 4R) 4,6-ran-2-il)et 1 5- 4 f luorofenil 1-N,4-di -3-26 A 12 ste na de cl da 5- 4

(etanol 5 20%, N(H)Ph Cabe -N,4-difenil-1-((3R,7S)-3,5,7,8-}- rrol- 15) com

de sódio (Na em suaves

na de 3:1 e NaOH na faixa de 1

ivelmente 5 ), fornecendo como

tetraidro-2 ran-2 -N,4 XI ) . A em uma faixa de

O

durante um NaOH 5% 1 h, O ºC

ressaltar que a da ref e

a - 2--2 12 15 fornece um na de Deste a 1 (2 4,6- -il)etil)-5-(4-,4-difen 1- rrol-3-carboxamida 26

obtida com um global na faixa de

5 10 15

•

13 da ( ( _{4 4-hidroxi-6-oxotet} il)etil -2 carboxamida 1) A 1 consi , -di na 5-(4-fluorofenil) 1-(2 ran-2-1 da

5-(4-fluorofenil)-2-1sopro1p -N,4-di 1-

rrol-3-carboxamida

fornecendo como

4 6-oxotet

N,4-difenil-na presença de excesso de dióxido de

ativado ( 10 a 2 15 lentes e ano, a 5-(4-fluorofenil 1-(2- (2R,4R)-- i l etil (2R,4R)--2(2R,4R)--i 31 1-XIII . A

da referida conauzida em uma fa

ae

de OºC a 40 a 5 , durante

um de 24 a 56 horas, preferivelmente 4 horas.

XIII: Mn02 (15 eq) , CH2Cl2 25 4811 Cabe a fornece um na faixa de 7 a 3 98 ,

5

o

95%.

•

da atorvastatina cálcica (41) A 14 consiste no tratamento da 5-(4-fluorofenil)-1-(2 (( 4 -4-hidroxi-6-oxotetraidro-2H-- i )etil)-2 -N,4-difenil-

1-3-carboxamida (31) com hidróxido de sódio 10% na presença de

MeOH em uma faixa de de 45°C a 65°C,

lmente 55°C, durante um de 4 minutos a 3

horas, 1 hora, do tratamento do

resultante com acetato de cálcio em urna ixa de

40ºC a 60°C, preferivelmente ºC, durante

um pe de 4 o minutos a 3 horas, pre

fornecendo como a atorvastatina

cálcica (4 ) . Cabe fornece um 1) NaOH, MeOH, 55 ºC, 1 ressaltar que a rendimento na da referida faixa de 85%

preferivel~ente 92%. Deste modo, atorvastatina

2

14

a 95%,

5

o

20

( 41) foi obt 12 com um rendimento

rivelmente 19,5%.

l na

faixa de 15% a 22%1

Adicionalmente, a trata dos

1-[(R} 6- (S -2,2-dimeti

1,3-dioxolan-4-il)-3-hidroxi-5-oxo-hexil] 5-(4-fluor-feni )-2

-N,4-difenil rrol-3-carboxamida 13) /

-

( (

,2-dimet 1-1,3-dioxolan-4-i ,5-diidroxiexil

-6- ( ( s) -( 4-f luoro4-feni carboxamida f eni - - { I' , 7, 1 ) , os atorvastat Além Ademais, a obt através atorvastatina cálcica da A presente 3--N,4 do rata da atorvastatina de

trata ainda de um método para a

de uma estatina (por sinvastatina,

e seus intermediários.

Uma vez que outras estatinas ilham a mesma

cadeia lateral da atorvastatina, o processo para obt

de atorvastatina cálcica da ser

5 estendido para outras estatinas, conforme será descrito a

•

Na I I com uma 10 lentamente do I: R + X= 1 Y=

R ter um número ibi

como, por

R=

R= _R=

R= R=

e (com n variando de a

H, anel aromático maneira

Ar) heteroaromático (hetAr di

aromát ou

Ar= HetAr=

F, X= S

•

de Narazaka

Na da 2 o III é reduzido de

maneira diastereosseletiva uma a

10 alcoxiborana e tetraidreto de boro para fornecer o

IV: IV X= , CH Y= , CH ter um l por

R= R= _R= R= R= a ) ou ser di (com n 1 a repre i ou Ar- HetAr-F, X= S 1

•

de hidrólise 3 para a do V

como, por R=Ar, R= Ar:.. e e

o

•

A R= a H ou H, Ar) ou HetAr= F, V o 15 V onde: X=Y R= ou com n variando X= S de VI: R= ser diferente de 1 10) de maneira es a cl metal ra VI

't= , CH

R ter um nümero muito de possibilidades, tal

como, por R= R= _R= R= R= ou ser de e H ou com n de 1 ) de Ar

o

'Ar= HetAr= X= S

•

1 de A da 5 a uma

15 seletiva do VI na presença de excesso de oxidante

at para fornecer o VII:

onde X=Y X= , CH , CH ter R= R= _R=

•

6 -Na da

10 com uma base, e em

mu.i to tal

de

R= R=

da estatina

6 o composto VII obtido é tratado o sal resultante é tratado com um sal de cálcio para fornecer uma estatina VI I):

2 VII

5 Y=

um muito poss l

,

5 10 15 20 R= R= Adiciona obtidos R=

são util zados como

uma estatina da

Além disso, a

ditos intermediários nas de uma estatina da

Ademais, a presente

R=

obtidas através do processo para a da Embora tenham da aqui apre~ClH.Q\~U~ no expre ementes que sido most mesma 1, R t dos e 3, os qua s método para a

trata do uso dos

e 4 do para a

trata das estatinas

de uma estatina

apenas modalidades

endido que s

por um

da mesma forma para dentro do escopo da

r os mesmos resultados estão

uma descri ta por outros são também totalmente

s.

ilustrada a

que não devem ser cons

r por diversos limita ti vos da 5 mesma. 20 com para a (2). A uma mistura 1) , O equ g, 2 mol foi g, 4 mmol) . mant , sendo moni lentamente a • A mistura (2x 500 mL)

e

. A fase foi

e então concentrada sob

4

4-metil- -oxo-N- 2) como amarelo

viscoso em p.e. = 261-2

7,0 Hz, 6H ;

de rendimento ( 30,0 g) na forma pura.

. RMN (250 MHz, ó 1,0 d,

=

,77-2,83 (m, lH), 3,61 (s, 2H; 7,0 t, J

2H}; 10, (s, lH} (FIGURA 1). RMN ( 62 MHz, i5 17,5; 40,3; 49,4; 118,9; 123,3; 128,6; 138,8; 165,1; 208,2 FIGURA 2 . Procedimento para a da 2-5 benzilideno-4-rnetil-3-oxo-N-feni de 20

Uma mistura da 4-rnet

g, alde f eni ;

,

em lH ; i 7, SH ; 9, 6 1 Q g, 96 mmol, 20 mol ( 1 ) , secagem alto iaen,o-4-rneti - -oxo-N-( 132, 8 g). P.f.

=

1 -1 {d, 8,0 Hz, ; ( , lH) (FIGURA H ' -7,4 • RMN ,2 )

,

; , 6-, 5 z, ó 18,3; 36,0; 21, 1; 124, 2; 128, 3; 129, i 130, ; 32, 7; 135, 1; 36,0; fluorofenil)-2-oxo-1 f eni benziiideno-4-rnetil-37,3; 140,2; 165,3; 202,8 para a 4-methil da FIGURA 4 2- 2-

4-de Stetter) . Urna stura da 2

5

10

5

20

; 100, O g; 341 mmol , brometo de 3-etil-5-

(2-hidroxietil) 4-metil-3-tiazolio (0,2 lente; 17, 1 g;

68,2 mmol e 4-f foi horas). oxo-N-em ô 1 92 2,83-2,94 Hz, lH) ; 10,18 (s, de (d, 6,97 lH)

ilamina ( , O ente; 48 ; 341 mmol)

(1,05 lente; 44,2 g; 358 mmol)

sob atmosfera de a e sob

A a monitorada até consumo da a mi 4 hora 1 por 1)-2-oxo-l i durante um P.

.

-2

o

9 rendimento

o

,7 g

.

RMN 6, Hz, ) ; d, J Hz, 3H ; lH); 4,87 d, J = 1 Hz, lH ; ,42 (d, J 1 ,40 12H); 8,1 d, J = 8,2 Hz, ) ; (FIGURA 5

.

RMN (62,5 MHz, ó 18,l; 18,6; 40,9; 54,1; 64,1; 115,4; 120,6; 124, ; 128,0; 8,8; 129,4; 131,5; 132,l; 132,2; 135,2; 136,7; 1 ,4; 209,6 (FIGURA 6). 65, ;

para a obt - 4-)-1-(3-hi lJ-2 -di l 1 de Pall-Knorr) . A uma -oxo-1 -4 I -{ 4) (20,0 g; 47, 1, 1 , 1 g; 1, ; ₁₁ em F ( 1 : {

o

mL

catal tica de ácido ico (o, ; ,5 mmol;

20 mol ) e a mistura foi mantida sob refluxo durante 48 h

10 com azeot de à temoer

ambiente e a foi extraida com acetato de et 3 X

00

. o

(5) foi obtido na forma de um sólido

branco recristali em i % de

16,3 g). Uma amostra analítica do 5

15 foi ficada por coluna fica

8:2 RMN 250 MHz, ó 1,53 d, J 7, ; 2H}; ,46-3,61 3H); 3~, 99 H ; 2H ;

,

s, lH); 6,95 ,21 14H) FIGURA

,

õ 21,7; 26,1; 34, ;

,

; 5

,

;

,

; 11 I ; 1,8; 3,5; 126, 128,0; f ;

,

; 1 , 4; f i 1 , 2; 134,6; 138,3; 14 1 4; I ; 64, FIGURA para a da (4 fluorofenil)-2- 1-1-(3

)-N,4-difenil-lH-rrol- rboxamida (6) de de Swern}. A

uma de cloreto de oxalila (5,0 g; 9, mmol; t 2

em 50 anidro atmosfera de

-50 adiei se 4,

65, ; lentes) . 20

adicionou-se a (5-(4-fluorofenila)-1-(3

4 fenil-1 rrol 3-carboxamida ;

2, ; 1

o

) dissolvido em

mistura reacional foi mantida a 50 por 1 hora

adicionou-se ( 18 , 4 mL ; 13 1 , 2 mmo 1 ; 4 , O entes)

lentamente. A foi mantida durante mais 1 hora a

ambiente e extra com acetato de etila 3 x

100 A 5- 4-fluorofenil)-2-i

-1-,4-difenil rro -3-carboxamida { 6) foi ficada por

15

forma de ido branco em 8 4

Uma l í t foi e :

.

RMN MHz, ó 1,5 (d, J 7, 6H ;

o

2, (

,

Hz; 2H) ; 3,61 nt, J

,

H) ; 4, 5 I ; 2H); 6,85 (s, lH ; , 9

,

; 9,58 lH) • 62,5 MHz, ô 2 r

,

.

, 1; 4 44, 5; 11

,

; 119,8; 1 1, 9; 123,6; 126, ; 1 , 1; f ; 128,3; 12 1 9; 130,5; 133,2; 133,4; 134,7; 1

,

; ;

160,7; 202,2.

~~~l:.2__§: Procedimento para a de dimetila (8). A uma mistura de

g; 223 mmol) em metanol anidro

do ( -malato

(-)-málico (30,0

300 mL) foi adicionado

5 quantidade catalitica de ácido sulfórico (5 mL). A

resultante foi mantida sob refluxo durante 24 horas.

Dest lou-se o metanol até obter um volume final de

o

50 mL. Adicionou-se à mistura

saturada de até

com acetato de etila

etada e seca com

8 (100 mL . Ext ( 3 :x: 2 O O mL ) . A f a anidro. a em rotatório (40 /80 mbar) e o solvente solvente

remanescente foi em bomba de alto 3

8 horas. O -malato de la ( ) fo obtido

5 em 91 ,8 g) como um óleo amare 1 o

qua

RMN ( 2 50 MHz, ó

,23

(t,

sem pur f icél.Lou

7,2 Hz, ;

(t, J = 7, Hz, 3H), 2,73-2,90 (m, 2H); 3,31 (s, lH); 4, 3 (q, J 7,2 Hz, 2H); 4,30 (q, J = ,2 Hz, 2H); 4,49 (t, J

20 4, 75 Hz, H). RMN (62, 5 MHz, ô 3, 9 (2C); 38, 6;

60,7; 61,7; 67,1; 170,3; 73,2.

~~~l:.2.~: Procedimento para a do acetato de

-metil 2-(2,2-dimetil-1, 4-ila) ( 0) . A uma

5 1 20 30,0 g; atmosfera minutos. minutos mol ) bomba

185,1 mmol) em 'rHF anidro (200 mL a 20 sob

de foi adicionado 1 ( 1, 05

; 6,5 mL; 165 mmol) lentamente durante 25

A foi mant sob

2 até cessar a

reacional foi reduzida para

por 1 a uma z, 7, mL durante 30 A 1 a seguida, mmo l ; O , 3 O 5 g; 5 1 , na

o

iduo foi

dissolvido em uma stura (70 mL}

70 cata í tica de durante 4 horas adicionou-1 3 g) e ura ambiente. A

extra com acetato de et la 3 X 70 mL e o res

6 mbar .

ila) (10)

sob pressão reduzida p. e. 74

o

-me t i l 2- 2, -dimeti

de rendimento (24,1 g; 138,8 mmol) . RMN 2 MHz, ó 1, 5 s, ; 1, 41 (s, 3H); 2, J _""

,

; 7,5 Hz; 1H ; 2, J 15,0 Hz; 7,5 Hz, lH); 3, (dd J

,O

; 7, Hz; lH); ,70 ( S 1 3H); 4, 5 ( Hz; 7, H ; 4,47 J = 7, Hz; lH RMN MHz, 5,4; 2 6, 8; 8,7; 1,7; 69, ; f ; 1 , 2; 1

,

.

para a 1- ,2-4-ila) -o na { 11) . A uma 10 do -metil 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ila) {10 (22,0 15

o

g; 12 5 , 6 mmo 1 ; 1 , O 162, 6 mmol; 1, 3 e Me { OMe) NH. ) em THF {200 mL) a -10 5, g; foi adicionada lentamente uma

( 168 mL; 504 mmol; 4, O

de 3M em THF

lentes) durante 5 minutos.

1 h de a -5 a mistura mantida sob

8 a ratura ambiente. A

etila X o

submet sob pressão redu ida

-dimetil 1,3-d 4-i 1 na forma um 92% de (18 g; 115 mol) . RMN ó 1,34 (

,

) ;

,

o

(s, 3H); 2,19 (s, 3H);

,

dd, 7, H 7,0 Hz, lH) ; 2,89 dd, J = 17,5 ; 6, z; ; 3,53 dd, 7,5 Hz; 6,7 Hz; lH) ; 4,17 (dd, J 7,5 Hz;

1 6,7 Hz; lH; 4,4 62, ; J

=

6, 7 Hz; lH) (FIGURA 9). RMN ó 2 ,3; 26,8; 30, ; 47,7; 69,3; 7 ,6; 1 I 7 i 06, 2 (FIGURA 10).

Procedimento para a obt"""""Q"' 1,3-dioxolan-4-i ) 5-(4-fluor-fenil}-2- 1 4-difenil-i mmol; 2, O O atmosfera de 9,5 aldólica). A uma s ,3-dioxolan-4-ila)propan-2-ona valentes) em a foi ; 4 4 mmo 1 ; 4 , O t ilamina ( 10, 8 mL; 7

durante 1 hora a , para ge enolato

este a a -1-( (5,

o

g; O mL) foi boro h 7 e, metano (40 mL) e foi sob

resíduo foi pu ficado por recri

1- ( -1 g; O mL) sob a e logo mmol; 4,5 boro. 1-lH-A 1 ( ( -6- ( ( -2,2-dimeti

-1,3-dioxolan-4 i )-3-hidroxi

l]-5-(4-fluor-fenil)-2-4-difenil- rrol (13) foi

obtida como um sólido branco cristalino em rendimento de

79% { 5, 3 g) • Uma amostra anal ica foi ficada por

5 coluna de ílica ato : 3) • RMN

(250 MHz, ó 1,37 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,50-1,63 2H) ; 1,7 I'

o

1 8 = 7,0 ; 6H 2,03 ) i (dd, J 15, Hz; 6, Hz; lH}; (

,

lH); t, J 7, ; ; ; 3, ,96 1 2H ; 4, -4, 3 ; 6, 3H, 7,48 1

o

Hz, ó 1,8;

, o;

6,6 f ; , 1; 4 ; 7 , 6;

o

,

; 11 I ; 11

,

i

,

; f

:

, 6; ; , 9; ; ; ; , 4; 1 •*

,

I f f _'

,

; , 4; f ; )

.

de 13, H

.

da 1 ( { -6-( S -2, -dimet 1, -3,5-1) 1 4 1-lH-20 (14) de Naraza ) . A uma da 1-[ ( -6- -2,2-dimet 1-1,3-dioxolan-4-il)-3-hidroxi-5 ] -5- ( 4 f enil -2 1- 4-difenil-1 13 5,

o

g, mmol) em ( 4: 1) { 50 mL) sob atmosfera de a -7

adicionou-se resíduo o (OMe) ( 1, rnL; 8,8 40

,

g; 1, e) a mistura por rnL) . h. A )

,

durante

extraida com acetato de etila

ficado por coluna

rnrnol; 1,1 cionou-se foi

,

60 mL e o de 8:2). A 1 ((3R,5R) 6((S)2, dirneti -10 dioxolan-4- 1 -3,5-diidroxiexil)-5-(4- -2-1 3-carboxamida { 4 4-difenil-l

na forma de um viscoso incolor em 87

foi de rendimento 4,2 g; 6,9 mmol}. O na reacronal

sem

(2 MHz, ó 0,98 , 2H), 1,29-1,41 )

,

, 6 d, 7,2 Hz, 6H), 3,39 3 , 9.3:-4., 1 4H 80 14) foi 8H) , 1, lH), 3,6 RMN lH}, 6 (m, 14 (FIGURA 1 RMN (62, MH , ó f Í 2, 1; 25, ; I ; 6,8; 9,9; 40,5; 41,4; 4 ,9; 69, ; I ; , 2; 8 f ; r 4; 1 ,6; 1 6, ; 1 ,4 ; ,6; 12 ,7; ,9; 128,8; 128,9; 1 0,6; 13 ,4; 3 , 1; 14 H) • f ; f i de alta 41,6; 1 ,4; 163,4; 1 61 ,3234 , 1; , 5; f 5; FIGURA

fluorofenil)-2-isoprop aiaroxioctil) para a l-N,4-difenil-1--3-carboxamida da 5-(4-7S -3,5,7,8 (15) . A uma da 5 i ) -3, 5-di 1-(( 5R) -6- ( ( S -21 2 '-'-'""'= -5- 4- 4-10 20 THF (40 mL a 2 ( 6, 4 mL) • A mi um , 4 g; , 1 mmol) . ,78 2H), 4H , 7-3,45 4 1, ( 4, 0 g, 6, 5 mmol) em aquosa de HCl (lN) foi mantida X 7 A (4 -1 ( I f 7 f 8 (1 50 MH , d, 3,65 (m, 4H, 7,02-7, 14H) {FIGURA 5}. RMN ), 3,78-4,

o

{62,5 MHz, ô 22, ; 27,6; 30,7; 40, ; ,9; 42,2; 4 ,4; 4 ,9; 67,8; ,9; 6 8 , ; 70,0; 116,l; 18,0; 12 ,4; 2 ,3; 25,1; 12 8; 128,8; 129,6; 130,2; 134,6; 134,8; 136,3; 139,0;

39,8; 161,8; 165,7; 169,5 FIGURA 16 . Massa de alta

5 10 15

o

para a ( { 2 ran-2-il 4-difenil ( 6 . A uma sol da 5- ( 4-i 3-da 1 2-4 l -2-1 rrol-3-carboxamida (15) (3,1 g, a em etanol (50 mL

lentamente uma s de NaI (3, 4 g; 1 , mmol; 1

o

) e NaOH (11 mg; 0,27 mmol; 5 mol em 16 mL de

A reacional foi mantida sob t por 1

hora a . Adicionou-se saturada de 50

A mistura foi extraída com acetato de etila {3 x O mL . A

1- 2-(( 4 -4,6-dihidroxitetraidro- ran-2- 1 et 1 5

( 4- )-2-i 1- 4-difenil-

rrol-3-foi obtida na forma de um

incolor em de rendimento _{( 2'} g; 4,7 mmol

.

( 6 n"a

Uma amostra analítica

por ca de síl ca 3:

o

MHz, ó 1, 6H}, 1, 1,93 6H) , , 15 (d, 1 7 Hz, f t 46- , 60 lH), , 8 3,94 ; 4,00-4,26 3H), J 7,5 Hz, lH), 5,19 (s, lH) , 6,88 (s, lH), 6, 5-7, 1 (FIGURA 17

.

RMN (62,5 MHz, ó 21,6; 2 f ; 26, l;

35,0; 37,4; 37,7; 41,4; 92,6; 1 5,2; 115,3; 115,5; 119,6; 121,8; 123,6; 26, 5; 128, 3; 128, 6; 28, ; 1 0,4; 1 3,0; 133,1; alta 4 , ; l 8 , ; 141 ; 165,0 (FIGURA 18 Massa de 4 , M+H

+

H) • obt da 5 (4 1 - - idro-2H--i )etil}-2 1 ,4-difenil

carboxamida 31) (lactona da atorvastatina . A uma

10 da 1- 2- ( ( 4 -4, 6-dihidroxitetra

ran-2-il)etil)-5- 4-fluorofenil)-2 1 4-di

-lH-rrol-3-carboxamida (26 (lactol da atorvastatina) (2,2 g,

3,9 mmol) em g; 8 r mmol; 15

to

(15 mL} adicionou-se entes . A ativado (5,1 foi mantida

5 sob durante 8 horas a temperatura amb A

5-(4-

idro-2H-20

mistura rada e o solvente

f luorofeni:l 1 carboxamida (lactona da de rendimento (2, g) em ino recrista [a] ó 1,49-2,89 (s, 3 em 2 , 00 1, ); 1,58-1, OH); 3,4 -3, p. ' • RMN (2 MHz, 4H); 2,48-2,6 1H); 3, 95-4, 24 (m, 2H i 3H ;

5

o

4,48-4,56 lH); 6,91 (s, lH, NH (FIGURA 19) . RMN (62,5 MHz, 35,5; 37,1; 38,4; 40,7; 62,2; 73, ; 119,8; 122,0; 123,8; 128,8; I ; , 1; l 1

o;

169,8 (FIGURA atorvastatina -1 ran-2 carboxamida 1

o

g, ,6 mmol) em NaOH 10 até sob (conforme do destilada onizada 12 1 )

.

I 6; 4 l ; 127,8; 38, ; A uma inL , metanol as ; 6,99-7,21 4) ó 21,7; 22,0; 26,l; 1 5,4; 1 5, 6; 115,7; 127,9; 128,3; 128,7; 4 , 2; 60, ; 164,3; a 5 (4-O mL) de a etila ( 100 mL) .

lavada com acetato la 2 50 mL) A fase aquosa foi

foi para 8, através da de

. A

aquosa de HCl lN) e foi então

mistura resultante foi tratada com uma

de monoidratado {0,35 g;

lente) em destilada

5

de acetato

a • A foi sob durante

foi lentamente res durante 4

horas. (31) foi l t

:1 . A atorvastatina 1

5 na um sólido branco amorfo em

1,9 em durante 24 horas. -2, f

.

, • RMN O MHz, (j 1, 1-1, 68 4 ; 4 = I Hz; 6H); 1,76-2,11 (m, 2H); 3,19-4,1 H ; l 6,85- / 14H); 9, 77 s, lH) (FIGURA 21 . 62, MHz, 6 21,7; 26,4; 29,7; 34,2; 39,4; 41,0; 42,7; 67,8; 115,2; 116,9; 120,3; 122,1; 124,0; 12 ,9; 125, ; 127,7; 128,4; 129,7; 133,5; 135,1; 137,8; 38,0; 138,6; 161,6; 1 ,5; 168,3. IV 3418; 3062; 6 ; 3; 15 22 ; l ; 6 ; 1 8; 1480; 911 {FIGURA

5

REJ:VJ.:NDJ:CAÇÕES

para a de atorvastat cálcica

caracterizado o Condensar (2 obtido l fato de il-3-oxo r as de na presença de 4-metil 3-oxo-N-feni 4-metil-3-oxo-N-a) com ; para fornecer o de o 2-benzi ideno-4 10 metil ( 3) ; 15 o o 2-benzilideno-4-met

1-3-oxo-N-f eni (3) obtido na etapa com 4-f

lúor-benzaldeído na presença de um catalisador e uma para

-oxo-1 fornecer 2 -(4-feniletil)-4-metil-3-oxo-N-feni d Tratar o 2-[2-(4-fluoro -met l~.,,.,,3 . .,.,oxo-N-1 fornecer o to l]-2 l-N,4-di 5) ; de -1-mane ra rboxamida seletiva ( 5) l] - i obtido o 4 1-na 4) ; l -oxo-1-um 1-5- { f enil-(d) na

10

15

o

presença de cloreto de oxalila, dimetil sul

trietilamina para fornecer 5-

4-na

e

1- - 1)-N,4-difenil- r

} ;

Esteri )-málico (7)

de um catalisador para fornecer ila ( 8 ; Reduz (f) de maneira "º'~··4 para fornecer um S)-malato de dimeti osseletiva emp éster (9), o qual é 8

diretamente na de cetali com

na presença de um catalisador e S} ido 2,2 para fornecer o ( s) 1 2 (2,2-dimetil-1,3-dioxolan--i

o

;

{h} r composto (S)-met 2-{

,

-dimeti -1,

0) obt na g) para

-

2, 'l--o na ) ; o ( s) 1-( r 2 1 3 1 na et h dicicloexi borana s o me 1 e adi lentamente o 5-( -2 1- 1)-N,4-difenil-

1-[ R)-6-((S)-2,2-dimetil 1,3-dioxolan-4

il)-3-hidroxi-5-oxo-hexilJ 5-(4 fluor-fenil)-2-i -N,4

difenil- rrol ( 13) ;

( j ) Reduzir o o 1- [ (R) -6- ( (S) -2, 2 i

-1,3-5 dioxolan-4-i }

-

5-oxo-hexil]-5 (4 f luor-

-2-,4-difenil 1 rrol-3-carboxamida ido

na de mane ra selet para fornecer o 2, - i -N,4-di r 4 ; o ( ( 3R, I 1 l} 3,5-diidroxiexi 1 1

3-15 na em me ácido para fornecer o

-(4-difeni 20 carboxamida 2 -2- 1-N,4 fen 1-1-{{ carboxamida 5- 4 f luorofeni f I t 7S) -3, , 7, 8-tetra 1)-15 para obtido na com de r n = r o ,0 r o composto 1- {2- 2R, 4 -4,

6ran2il) etil) 5 ( 4fluorofenil

-,4-difenil- rrol-3-carboxamida (26);

4R}-4, idro- ran-2-il)etil)-5-(4

fluorofenil)-2 1-N,4-difenil-

rrol-3-carboxamida (26) obtido na na presença de

excesso de ativado para fornecer o 5 (4

5 fluorofenil -1-

2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxotetraidro-2H-- i l etil)-2-i<:>,-.1'"\Y"rvr'~ 1-N, 4-d fenil- rrol-3 ) ; 5-(4 fluorofeni )- - 4 l) , 4 ( 31) (n hidróxido h----~· do 1

rnece:i::: ~atorvastat ina, cálcica ( 4

acordo com a re , caracterizado

anil

a uma

ut l.1.;;.e<v.a Q,8 de 1,

. Processo de acordo com a reivindi~~~~~

20 pelo de catalisador util zado na

a é NaOH na faixa de 0,5 a 20 mol ,

mol .

4. Processo, de acordo com a

da

o

1, caracter:izado da lmente 2 1, caracterizado

de metanol . . Processo, de acordo com a

de que o (2) 5 6. Proce fato de que a faixa de 135°C, durante um 1, caracterizado 4-metil-3-oxo-N-( a) l, caracterizado a é condu da em uma 60

e,

ferivelmente a de 12 horas a 24 horas, O preferivelmente 16 horas. 7. Processo, de acordo com a

"pe1o fato de

na de 8

da

a 95%,

8. Processo, de acordo com a reivindica

a da a

sob refluxo em hexano e azeot

1 . Processo, de acordo com a

l, caracterizado

(a} fornece um

, caracterizado

é 1 zada na

5

o

5

2Ó

caracterizado pe1o fato de que os catalisadores utilizados

na da (b) são

a 40 mol%,

faixa de 5 mel% a 40 mel ,

na faixa de 5 mol%

de 20 mol% e ácido acético na

de 20 mel .

12. Processo, de acordo com a 1,

-benzilideno-4-caracterizado fato de que -oxo-N-b com caracterizado durante um 4 14. caracterizado fornece um x;:endimento de 93 .

15. Processo, de acordo com

caracterizado pe1o de que 4

da com hexano a 60

e,

,

l t 1 de a ( ) 1, b) 1, é

utilizado na (c) em uma idade de 0,9

a 2,0 lmente 1,05

o

15

20

caracterizado fato de que a da

izada na ausência de solventes.

f de acordo com a

caracterizado fato de a da

conduzida em uma faixa de ratura de 60°

75°C durante um periodo de 1 horas. de acordo com a re é é ºC, 1,

caracterizado pel.o fato de que o catalisador utilizado na

da

-metil-3-19. Processo,

(e é brometo de 3-eti -5-{ -hidroxiet

a uma de 10 mol a 30 mol ,

20 mol%.

de acordo com a 1,

caracterizado pél.o fàto de a base ut l i zada na

é f 1. caracterizado de acordo com a ~fat.o lamina } em uma idade lmente 1,0 de acordo fato de com que a o

-2-oxo- il] 4-met l

3-oxo-N-(4} obtido na recristalizado em da etanol, 2- (4 é n-butanol,