IMUNOLOGIA IMUNOLOGIA Imunidade Imunidade Inata
Inata - - atua em atua em horas, nohoras, normalmente rmalmente atua sem atua sem ter que ter que lidar com lidar com patogeniospatogenios, como s, como se fosse e fosse umum exército ou seja é
exército ou seja é a nossa 2ª linha de a nossa 2ª linha de defesa quando as barreiras (1ª linha) falham ou peladefesa quando as barreiras (1ª linha) falham ou pela inflamação. As barreiras incluem:
inflamação. As barreiras incluem:
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pelepele--
acidez do estomagoacidez do estomago--
lisozimaslisozimas--
suorsuor--
epitélio do trato epitélio do trato repiratóriorepiratórioFunciona através de recetores Toll like (TLR) que se mantêm na membrana das células e que Funciona através de recetores Toll like (TLR) que se mantêm na membrana das células e que reconhecem PAMPs (padroes moleculares associados a agentes patogenios) que por sua vez reconhecem PAMPs (padroes moleculares associados a agentes patogenios) que por sua vez reconhecem o que entra no nosso corpo mas que não é das nossas células próprias. Os PAMPs reconhecem o que entra no nosso corpo mas que não é das nossas células próprias. Os PAMPs podem ser:
podem ser:
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LPS (lipopolissacarídeos) das LPS (lipopolissacarídeos) das bacterias gram -bacterias gram---
ManoseManose--
RNA em dupla hliceRNA em dupla hliceQuem atua na nossa linha de
Quem atua na nossa linha de defesa primária são os glóbulos brancos:defesa primária são os glóbulos brancos:
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circulantes (C) - no sanguecirculantes (C) - no sangue--
Não circulantes (NC) - nos tecidosNão circulantes (NC) - nos tecidosG
Grraannuullóócciittooss AAggrraannuullóócciittooss
Neutrófilos (C) Neutrófilos (C)
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núcleo lobulado (+lobulos=+velho)núcleo lobulado (+lobulos=+velho)--
FagócitoFagócito--
1ª celula de defesa1ª celula de defesa--
morre com a célula que fagocitamorre com a célula que fagocita--
6-8h6-8hLinfócitos Linfócitos
- base da imunidade adaptativa - base da imunidade adaptativa
Eosinófilos (C) Eosinófilos (C)
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eliminação de parasitas pela libertação deeliminação de parasitas pela libertação de enzimasenzimas
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nucleo bilobuladonucleo bilobulado--
2/3%2/3%--
8-12 dias8-12 diasMonócitos (C) = Macrófago (NC) Monócitos (C) = Macrófago (NC)
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fagocito muito potente, nao morre quandofagocito muito potente, nao morre quando fagocita organismos resistentes à fagocítosé e fagocita organismos resistentes à fagocítosé e acabam por se tornar reservarios da doença acabam por se tornar reservarios da doença como na tuberculose, tambem pode ser invadido como na tuberculose, tambem pode ser invadido pelo HIV porque apresenta um receptor igual ao pelo HIV porque apresenta um receptor igual ao receptor Cd4receptor Cd4
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limpa o lixo celular = packmanlimpa o lixo celular = packman Ex.: Dust Cell - nos alveolos Ex.: Dust Cell - nos alveolos Células de Kupffer - no fígado Células de Kupffer - no fígado Microgliócito - SNC Microgliócito - SNC Osteoclasto - medula Osteoclasto - medula Basófilos (C) Basófilos (C)--
em forma de “rim”em forma de “rim”--
com muitos grânulos que vão digerir oscom muitos grânulos que vão digerir ospatogenios os componentes mais importantes patogenios os componentes mais importantes são a Heparina e a Histamina (resposta
são a Heparina e a Histamina (resposta inflamatória)
inflamatória)
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alergiasalergiasCélula Dendrítica (NC) Célula Dendrítica (NC)
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pele e mucosapele e mucosa--
capturar patogenios e mostrar aos linfóciots docapturar patogenios e mostrar aos linfóciots do que se trataque se trata
Mastócito (NC) Mastócito (NC)
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Semelhantes aos basófilosSemelhantes aos basófilosResposta Inflamatória (“ite)
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normal e necessária-
não específica-
mecanismo efetor da imunidade inata5 Sinais cardinais da inflamação: dor, calor, rubor, edema, perda de função (recuperação da fnção) Estímulo exige causa
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infeção-
trauma mecânico-
temperatura excessivas (ex.: queimadura)-
agentes quimicos-
radiação (ex.: UV)-
autoimune-
isquemia-
necroseAdquirida (3ª linha de defesa) - atua em dias, é como um assassino, ou seja recolhe dados sobre os patogenios e atua em especifico para o mesmo ficando com a memória da sua ação, atua através de linfócitos T e B, estes últimos através da ação dos seus anticorpos.
Hemocistoblasto (pluripotente)
Progenitor mieloide Progenitor Linfoide
Eritócito Cél. NK Linfócitos
Plaquetas
Cél. Imunidade Inata
B T
Os linfocitos têm um recetor na membrana e só atuam quando são ativados pelo antigenio que lhe corresponde e quando esta acontece o linfático produz um “exercito de clones para atuarem em momentos diferente ou seja formando células ejetoras que vão agir no momento da infeçao e células de memória (vida muito longa) que vão atuar caso sejamos infetados novamente por aquele tipo de patogenio uma vez que as ejetoras morreram todas na primeira infeção.
Linfócito Origem Maturaçao - Recetor
Específico Destino
B medula óssea medula óssea (bone
narrow - B)
órgãos linfoides
T medula óssea Timo (orgao do sistema
linfoide, que se localiza no mediastino)
Linfócito B
Celulas efetoras - plamocitos (enorme RE)
quando é ativado, o plasmocito produz anticorpos, que fazem parte da imunidade humoral, são proteínas secretarias pelo plasmático especificamente para aquele patogenia, e que podem marca los para que outras celulas do sistema imune os identifique, podem atuar em conjunto com o
sistema complemento, podem neutralizar patogenias por exemplo ocupando o receptor do vírus para que ele não entre na célula
-
Recetor: Anticorpo, Reconhecimento direto-
APC: células apresentadoras de antigenios (mais importante para os T)-
Citocinas: o linfocito B produz estas substanciasLinfocito T Efetor
-
alpha e beta :CD4 e CD8-
gama delta-
NKT-
regulador: mata as células que reconhecem as do próprio corpo como antígenos, caso estas não funcionem surgem as doenças autoimunesLinfocito T CD8 - Citotóxico
MHC (Major Histocompability Complex) = HLA (Human Leucocyte Antigen): proteina de sup da cel que ajuda identificar essa propria cel ou alguam outra estrutura, MHC1 identidade das cel tds apresentam e nem tem igual a outra pessoa, por isso é que n podemos doar um órgão a qq
pessoa, as únicas células do nosso corpo que não apresentam MHC são as hemacias, MHC2 são fabricados pelas APCs, fagocítosé de um patogenia e os pedaços do potagenios são expressados no MHC2 para outras células
Função primordial do CD8 é combater células infetadas ou neoplásicas, consegue distingui-las das células que estão saudáveis através dos MHC1.
Linfócito T CD4 Helper
Coordenadora do sistema imune que para ser ativado precisa de APCs através do MHCII, porque não consegue reconhecer antígenos como o linfático B faz. Divide -se em vários tipos: Th1 que vai atuar na imunidade celular através da ativação de CD8 e macrofagos e vai produzir varias
interleucinas; Th2 atua mais na atividade humoral atuando com cel. B, eosinfilos e mastocitos vai ser essencial no combate a parasitas, também produz interleucinas e pode também suprimir o Th1 caso necessário; entre outros.
Outros linfócitos T
-
Gama delta-
Linfócito T NK: celula NK linfocito T citotoxico da imunidade inata, nao precisa de ser ativada, otimo complemtp do linfocito T citotoxico, reage a baixos níveis de MHC1 ou que não tem e mata essa celula tendo uma reação bem rápida, parece ter características adaptavas mas como n precisa de ativaçao; linfático TNK compõe 0,1% das celulas imunológicas que resulta damistura entre uma célula T e uma NK
MHC - Complexo Principal da Histocompatibilidade
molecula de sup da celula que vai ter como função o reconhecimento de tecidos próprios e não próprios (histocompatibilidade) vários genes codificando varias proteínas (complexo) principal componente da fuça (principal) em Humanos HLA - antígeno leucocitario humano, existem varios subtipos de HLA nas doenças autoimunes
Os genes que codificam o MHC estão localizados no cromossoma 6 e possuem um padrão heriditario de codominancia (tanto do pai como da mae), são polimorficos complicando o transplante de orgaos. O MHC apresenta se na sua da célula por tempo reduzido e sempre e apenas ligado a um antígeno proteico.
MHCI - celulas nucleadas, interage com o linfocito T CD8 (ataca celulas infetadas)
MHCII - celulas APC, interage com o linfocito T CD4 MHCIII - sistema complemento e citocinas
MHC I
3 subunidades alpha e uma subunidade beta 2 microglobulina, que vai ser a única que vai ser diferente. entre as alpha há uma fenda onde o antgenio se vai encaixar onde o MHCI vai distingir o que é próprio do não proprio, assim vai ser muito importante para
parasitas intracelulares, como o vírus (todos precisam de invadir a célula para obter proteinas, algumas bactérias tambem funcionam assim). É muito difícil encontrar uma pessoa compatível para os transplantes precisamente devido ao MHCI e mesmo que a pessoa tenha um MHCI muito semelhante vai ter que passar o resto da vida a tomar imunosupressores para que o corpo não rejeite o orgao, isto é para que o MHCI não considere aquele tecido não proprio. Como as emacias são células anucleadas não existe esta preocupação na doação de sangue (sistema ABO -antígenos de sua nas hemacias) pois não existe MHCI na sua sup. Formação do MHCI
Etapa 1 no RER: A proteina Calnexina juntou as subunidades alpha e a proteina calreticulina que transpota a beta 2 microglobulina. à calreticulina que está no complexo MHCI semi formado juntam-se proteínas tais como Erp 57, ERAP, Tapasina que “limpam” a fenda e tamponá-la para
ser especifico do antigenio e trazer a molecula de MHCI para o transpotador TAP que é um recetor de membrana do RER que vai bombear algumas proteínas do citosol para dentro dele.
< MHC II
2 subunidades alpha e 2 subunidades beta. Só é apresentado em APCs e serve para agentes extracelulares, logo a sua formação vai ser processada por uma via endocítica. Por exemplo, uma bactéria não precisa de entrar dentro da célula para produzir as suas
proteinas (metabolismo próprio) então surge uma APC que a fagocita e vai ficar então presa numa vesicula fagocitica, a esta liga se a um lisossoma (com enzimas digestivas) que vai destruir a bateria, formando antígenos pequenos (resultado da digestão). Neste ponto ja esta formado parcialmente um complexo de MHCII dentro de uma
vesícula (semelhante ao processo do MHCI ou seja, dentro do RER mas não necessitando de tantas proteínas), que possui um clipe de cadeia invariante na fenda para impedir que reaja com algo que não um antigenio. Ocorre a fusão das duas vesículas, um antígeno migra para a fenda e agora esta pronto para sair da clula e interagir com o linfático T CD4, que vai produzir uma resposta imune.
Antigenios e Anticorpos
Anticorpo: proteína em forma de Y produzida pelos plasmocitos (linfocitos B maduros) e utilizada para muitas funções no sistema imune, pode ser encontrado no sangue ou como receptor de superfície no linfocito B - ativação e produção de mais anticorpos.
Divide se em duas cadeias, a leve que se localiza na parte mais externa do anticorpo (dois tipos: K e lambda), e a pesada que ocupa o corpo e uma parte mais externa.
Divide se também numa região variavel (encaixe de um tipo especifico de antigenio) e numa regia constante (praticamente igual em tds os anticorpos). Tudo vai estar ligado por pontes de
dissulfureto.
Local de ligação no fagócito (na região constante) Funções dos anticorpos
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Opsonizaçao: cobrir microorganismos invasores e outras partículas para que sejam facilmente reconhecidos por fagocitos-
Neutralização: preenchem recetores de superficie num virus ou local de ativação de enzima microbiana para impedir o seu funcionamento proprio-
Aglutinação: agregam-se e juntam várias células num aglomerado, então deixa de ter efeito no nosso organismo (ex.: tipo sanguíneo diferente)-
Fixação do complemento: ativação da via clássica que resulta em futura de células e vírus, entre outros fatores (sistema complemento)-
Precipitação: agregação de antigenios em particulasOs anticorpos funcionam como ajuda do sistema imunológico ou seja não atuam sozinhos, tornam as outras células mais eficientes.
Tipos de Anticorpos - Imunoglobulinas Depende da cadeia pesada (“sobrenome”) Monómeros:
IgG (gama) - produzido pelos plasmocitos e celulas de memoria, mais prevalente de todas as imonuglobulinas; atravessa a placenta (da gravida para o bebé)
IgD (delta) - serve apenas como recetor em células B , não é circulante IgE (epslon) - envolvido em reações alérgicas e infecções parasitarias
IgA (alpha) - monomero que circula no sangue ou diremos em mucosas e secreções serosas (leite materno)
IgM (mi) - 5 monomeros (pentâmero) - 1ª clasee de anticorpo a ser produzida, grande
conseguindo capturar vários antígenos ao mesmo tempo então é o primeiro a ser libertado na resposta imune adaptativa.
Antigenios: substancia que provoca respsta imune em linfocitos específicos e a propriedade de se comportar como antígeno denomina-se por antigenicidade, que é definida pelo tamanho, formato, acessibilidade da proteína e estranheza ao próprio, ou seja são corpos estranhos ao corpo. A parte que é utilizada para identificar o antigenio pelos linfáticos denomina-se por epítopo (pode possuir vários diferentes - impressão digital”).
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Haptenos: moleculas pequenas que nao causam resposta a não ser quando estão presas a outras substancias, ex.: átomos do metal da bijuteria-
Aloantigenios: marcadores de superficie celular que ocorrem em alguns membros da mesma espécie mas não em outros (transplante)-
Superantigenios: estimulantes potentes de celulas T, provocam resposta imune exacerbada, ex.: sindrome do choque toxico-
Alergenio: antigenio que provoca reação alérgica e ate choque anafilático-
Autoantigenio: moleculas proprias que causam reaçao imune - doença autoimune, ex.: lupusResposta Imune
1ª vez depois da exposição so começamos a produzir anticorpos apos 10-12 dias
aproximadamente neste caso as IgMs e no seu pico de produção surgem as IgGs e quando a sua produção baixar fica sempre um bocadinho no sangue para que se o vírus ou bateria voltar
possamos ter uma resposta mais rápida, ou seja na 2ª exposição a produção de IgM e de IgG inicia nos primeiros 3 dias a que chamamos de resposta anamnestica.
Sistema Complemento
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Complemento: 30 proteinasinativadas que circulam na corrente sanguinea, não são clulas apenas proteínas que quando necessarias são ativadas
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Parte da imunidade inata, mas àsvezes precisa da reação antigenio-anticorpo para ser ativado, não ha memória mas é dependente da adaptativa
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Lise de células infetadas e patogenios e potencializa respostas inflamatórias, produzem quimiocinas, etcModo de atuação - 3 Vias
Uma cascata de reaçõess que leva ao MAC (complexo de ataque à membrana): furo na membrana celular do patogenia que leva à lise osmotica. No sistema complemento tudo é reaproveitado ou seja as proteínas que sobram das que são clivadas para formar o MAC são utilizadas para opsonizar e fazer quimiotaxia.
Via Clássica - precisa de interaçao anticorpo-antigenio
Inicio da reação com o fragmento C1 (mais complexo e mais diferente) corresponde a um conjunto de moléculas: 6 moléculas C1q, 2 moléculas C1s e 2 moléculas C1r.
C1q liga se à fração constante do anticorpo (IgM ou IgG), isso gera a ativação dos fragmentos C1r e C1s, que clivam os
fragmentos C2 e C4, que são ambos clivados em 2 partes C2a e C2b, C4a e C4b, normalmente os fragmentos a voltam para a
corrente sanguínea e os b ficam na membrana, mas neste caso
vamos ter uma exceçao, quem volta para a corrente sanguínea são os fragmentos C2b e C4a, isto é os que ficam na membrana são os C2a e C4b juntando se e formando a C3 convertase, convertendo assim o C3 em fragmentos C3a (volta para a
corrente sanguínea - Anafilotoxina: suas que atrai macrofagos e bazofiais para libertarem histamina para que mais células sejam atraídas para ajudar na resposta, diapedese) e C3b (algum fica fora da membrana e um bom potnciador da opconizaçao) que se vai juntar ao C2a e ao C4b formando o que chamamos de C5 convertase voltando a repetir-se o processo, dividindo se em C5a (Anafilotoxina mais potente do sistema complemento e
Quimiiotaxia: atração de mais células) e C5b mas o C5b não se junta ao C5 convertase, este C5b vai chamar outras proteínas
entre as quais C6, C7, C8 e fragmentos e C9 para formar o MAC para começar a lise osmotica do patogenio.
Via Alternativa
Ocorre na ausencia da interaçao antigenio-anticorpo. A C3 é clivada naturalmente na circulação, resultando em:
B) Ligação numa superficie bacteriana com fator B (substancia do sistema complemento que se vai ligar à sup da bacteria), quando esta presente um patogenio, associando se assim o C3b (C3a voltou para a corrente sanguíne) ao fator B. A partir daí o fator B é clivado pelo fator D em Bb e Ba (proteina desprezada), C3bBb é a C3 convertase, ou seja, surge mais uma C3b formando assim a C3bBbC3b que é a C5 convertase e depois continua como a via clássica. Via das lectinas
Vai iniciar-se pela ligação da lecitina que liga a manose (proteína do sistema complemento) na própria manose, um açúcar que se encontra na superfície de fungos e bactérias - PAMPs , assim que reconhece a manos vai ocorrer a ligação da lectina (parecida com o C1) a partir daqui
continua como a via clássica.
Citocinas - “linguagem do nosso sistema imune”
Proteínas mediadoras da resposta imune, antigamente as citrinas produzidas pelos macrofagos/ fagocitos mononucleares eram denominadas por Monocinas e as produzidas pelos linfocitos de Linfocinas. Hoje em dia não se utiliza essa nomenclatura porque qualquer célula pode produzir citrinas para a comunicaçao entre células.
Propriedades:
1) Pleiotropismo - quando uma citocina tem capacidade de atuar em qualquer ate do corpo mas produzir efeitos sistémicos diferentes
2) Redundância - quando citocinas diferentes produzem o mesmo efeito
3) Sinergismo - quando o efeito isolado de 2 citocinas é menor do que se agirem juntas 4) Antagonismo - quando uma citocina anula o efeito da outra
5) Secreção - evento breve, autolimitado e não são armazenadas, porque o mRNA que as produz são bastante instáveis
Nomenclatura
1) Interleucinas (IL) - as citocinas vão ser produzidas por leucócitos e vão agir noutros leucócitos 2) Interferões - Tipo 1: alpha e beta, Tipo 2: gama
3) TNF (Fator de necrose tumoral)
4) Quimiocinas - capazes de realizar quimiotaxia (atrair células imune no sitio da infecção)
5) Eritropoetina - produzido pelo rim e que estimula a produção de células vermelhas na medula, para um aumento do O2 no sangue
6) Fatores estimuladores de colônia
7) Fatores de transformação de crescimento (TGF) Classificação
Quanto ao local de ação: 1) Local
a) Autócrina - sao produzidas por uma célula para agir nela propria
b) Parácrina - sao produzidas por uma célula para atuar nas células vizinhas c) Endócrina - sao produzidas por uma celula para atuar num orgao distante 2) Sistêmica
Quanto ao tipo de imunidade (classificação funcional):
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Citocinas da imunidade inata-
Citocinas da imunidade adaptativaSão produzidas por Fagocitos especialmente por macrofagos, estimulados por produtos
bacterianos (ex.: LPS), agem em células endoteliais e leucócitos. Comanda as reações iniciais da imunidade inata. Entre as ciocinas deste tipo temos as principais: TNF, IL-1, IL-12, IFN tipo 1 (alpha+beta).
TNF alpha
Principal mediador da resposta inflamatória a bacterias gram -, traz complicações sistémicas graves quando exacerbada (pleotropismo). Induz apoptose em adipócitos (doenças que atuam durante muito tempo a pessoa perde muito peso porque o TNF vai atuar sitemicamente,
promovendo um garnde emagrecimento), é imprescindível na resposta imunológica adequada e a sua principal função é recrutar neutrofilos e linfócitos para o local.
Produzindo iniicialmente pelos macrófagos em baixas quantidades tendo uma ação paracrina, como consequencia desta libertação ele vai promover a quimiotaxia e diapedese, e uma açao na cel epitiliais e cellas de adesao local o que vai aumentar o nº de neutrofilos no local, assim o TNF é quem propicia a inflamação inicial local e para alem disso promove a formaçao de IL-1 e IL-2. Se a inflamação continuar entao vai haver um aumento da produção de TNF, ate porque mais macrofagos vao estar envolvidos. Quando os valores de TNF sao demasiado elevados tem um efeito sistémico que vai gerar febre, estimula o figado a produzir proteinas de fase aguada (de coagulação, PCR, proteinas do sistema complemento), estimula a MO a libertar celulas.
se essa produçao aumentada se mantiver durante muito tempo há o risco de choque hipovolémico e os efeitos negativos são por exemplo a diminuição do débito cardiaco (diminuição da pressao arterial), ou ainda o bloqueio de glicogenolise no figado tudo para tentar poupar o gasto de nutrientes.
