C A P Í T U L O
12
S U M Á R I O D O C A P Í T U LO
Atelectasia (Colapso) 460 Lesão Pulmonar Aguda 460
Síndrome da Angústia Respiratória Aguda 461
Doenças Pulmonares Obstrutivas Versus Restritivas 462
Doenças Pulmonares Obstrutivas (Vias Aéreas) 463
Enfisema 463
Bronquite Crônica 467
Asma 468
Bronquiectasia 471
Doenças Pulmonares Crônicas Intersticiais (Restritivas, Infiltrativas) 472 Doenças Fibrosantes 472
Doenças Granulomatosas 478
Eosinofilia Pulmonar 481
Doenças Intersticiais Relacionadas com o Tabagismo 481
Doenças Pulmonares de Origem Vascular 482
Embolismo Pulmonar, Hemorragia e Infarto 482
Hipertensão Pulmonar 484
Síndromes Hemorrágicas Alveolares Difusas 485
Infecções Pulmonares 486 Pneumonias Agudas Adquiridas
em Comunidade 486
Pneumonias Atípicas Adquiridas em Comunidade 490
Pneumonias Adquiridas em Hospital 491
Pneumonia por Aspiração 492
Abcessos Pulmonares 492 Pneumonias Crônicas 492 Histoplasmose, Coccidioidomicose e Blastomicose 499 Pneumonia em Hospedeiro Imunocomprometido 500
Infecções Fúngicas Oportunistas 502
Doença Pulmonar e Vírus da Imunodeficiência Humana 504
Tumores Pulmonares 504 Carcinomas 505
Tumores Carcinoides 510
Lesões Pleurais 511 Efusão Pleural e Pleurite 511
Pneumotórax, Hemotórax e Quilotórax 511
Mesotelioma Maligno 512
Lesões do Trato Respiratório Superior 512
Infecções Agudas 512
Carcinoma Nasofaríngeo 513
Tumores Laringianos 513
Pulmão
A principal função do pulmão é suprir oxigênio e excretar dió-xido de carbono do sangue. Embriologicamente, o sistema res-piratório é um produto da parede ventral do intestino anterior. A linha média da traqueia desenvolve dois bolsões laterais externos denominados brotos pulmonares. O broto pulmonar direito eventualmente divide-se em três brônquios principais, e o es-querdo em dois brônquios principais, dando origem a três lobos direitos e dois esquerdos. Os brônquios principais ramificam-se dicotomicamente, dando origem a vias aéreas progressivamente menores denominadas bronquíolos, que são diferenciados dos brônquios pela ausência de cartilagem e glândulas submucosas na parede. As ramificações adicionais dos bronquíolos geram
bronquíolos terminais; a porção pulmonar distal ao bronquíolo
terminal é denominada ácino. Os ácinos pulmonares são com-postos por bronquíolos respiratórios (emanando do bronquíolo terminal), que geram os ductos alveolares que imediatamente geram os sacos alveolares; os últimos são fundos de saco cegos das vias respiratórias formados por paredes que constituem os
alvéolos, local das trocas gasosas. A estrutura microscópica das paredes alveolares (ou septos alveolares) consiste nos seguintes componentes, procedendo do sangue em direção ao ar (Fig.12-1):
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-gadas, pequenos feixes de colágeno, poucas células similares a fibroblastos, células musculares lisas, mastócitos e raras células mononucleares. É mais proeminente nas porções pulmonares mais espessas do septo alveolar.
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por dois tipos de células principais: pneumócitos pavimento-sos do tipo I, que revestem 95% da superfície alveolar, e pneu-mócitos redondos do tipo II. O último sintetiza surfactante pulmonar e é o principal tipo de célula envolvida no reparo do epitélio alveolar após o dano aos pneumócitos do tipo I. As paredes alveolares não são sólidas, mas são perfuradas por numerosos poros de Kohn, que permitem a passagem de ar, bactérias e exsudatos entre os alvéolos.
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espaço alveolar. No adulto, tais macrófagos frequentemente contêm partículas de carbono fagocitadas.
Existem inúmeras doenças pulmonares primárias que podem ser amplamente divididas naquelas que afetam primariamente
(1) as vias aéreas, (2) o interstício e (3) o sistema vascular pul-monar. A divisão em compartimentos distintos é, obviamen-te, enganosa. Na realidade, a doença em um compartimento frequentemente causa alterações secundárias na morfologia e função de outras áreas.
ATELECTASIA (COLAPSO)
A atelectasia, também conhecida como colapso, é a perda de volume pulmonar causada pela expansão inadequada dos espaços
aéreos. A atelectasia resulta em desvio de sangue oxigenado
inadequadamente das artérias pulmonares às veias, dando origem a um desequilíbrio na ventilação-perfusão e hipóxia. Com base no mecanismo subjacente ou na distribuição do colapso alveolar, a atelectasia pode ser classificada em três formas (Fig.12-2)
Atelectasia de reabsorção. A reabsorção ocorre quando uma
obstrução previne a entrada de ar nas vias aéreas distais. O ar presente anteriormente sofre reabsorção gradual seguida de colapso alveolar. Dependendo do nível de obstrução das vias aéreas, pode haver envolvimento de um pulmão com-pleto, um lobo completo ou um ou mais segmentos. A causa mais comum de colapso por reabsorção é a obstrução de um brônquio por plug mucoso ou mucopurulento. Esse tipo de oclusão ocorre frequentemente no pós-operatório, porém pode também complicar asma brônquica, broquiectasia, bronquite crônica, tumores ou aspiração de corpos estranhos, particularmente em crianças.
Atelectasia por compressão. A atelectasia por compressão
(algu-mas vezes denominada atelectasia passiva ou por relaxamento) está usulamente associada a acúmulo de fluido, sangue ou ar no interior da cavidade pleural que colapsa os pulmões adjacentes de forma mecânica. Isso ocorre frequentemente nos casos de efusão pleural causada comumente por insufi-ciência cardíaca congestiva (ICC). O vazamento de ar para o interior da cavidade pleural (pneumotórax) também induz a atelectasia por compressão. A atelectasia basal resultante do posicionamento elevado do diafragma ocorre comumente
em pacientes acamados, com ascite e durante e após proce-dimentos cirúrgicos.
Atelectasia por contração. A atelectasia por contração (ou
cica-trização) ocorre nos casos em que há fibrose local ou
gene-ralizada no pulmão ou pleura, a qual dificulta a expansão e aumenta o recolhimento elástico durante a expiração. A atelectasia (exceto quando causada por contração) é poten-cialmente reversível e deve ser tratada prontamente para pre-venir hipoxemia e infecção superimposta no tecido pulmonar colapsado.
LESÃO PULMONAR AGUDA
A expressão lesão pulmonar aguda engloba um espectro de danos pulmonares bilaterais (endoteliais e epiteliais) que pode ser iniciado por numerosas condições. Clinicamente, a lesão pul-monar aguda manifesta-se como (1) início agudo de dispneia, (2) diminição da pressão parcial de oxigênio arterial (hipoxe-mia) e (3) desenvolvimento de infiltrados pulmonares bilaterais nas radiografias torácicas; todos os sinais descritos ocorrem na ausência de evidência clínica de insuficiência cardíaca es-querda primária. Uma vez que os infiltrados pulmonares na lesão pulmonar aguda são causados usualmente por dano às membranas capilares alveolares em vez de insuficiência cardíaca esquerda (Capítulo10), tais acúmulos constituem exemplo de
edema pulmonar não cardiogênico. A lesão pulmonar aguda pode
Figura 12-2 Várias formas de atelectasia adquirida. Figura 12-1 Estrutura microscópica da parede alveolar. Note que a
mem-brana basal (amarelo) é delgada de um lado e mais ampla onde é contínua com o espaço intersticial. Porções das células intersticiais são mostradas.
461 Lesão pulmonar aguda
progredir para a mais agressiva síndrome da angústia respiratória
aguda, descrita a seguir.
Síndrome da Angústia Respiratória Aguda
A síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) é uma síndrome clínica causada por dano capilar e epitelial alveolar difuso. A evolução usual é caracterizada por início rápido de in-suficiência respiratória com risco de morte, cianose e hipoxemia arterial severa refratária à oxigenioterapia e que pode progredir para falência múltipla de órgãos. As alterações histológicas da SARA nos pulmões são denominadas dano alveolar difuso (DAD). A SARA pode ocorrer em uma série de contextos clíni-cos e está associada à lesão direta ao pulmão ou lesão indireta em processos sistêmicos (Tabela12-1). É importante relembrar que a síndrome da angústia respiratória nos recém-nascidos é patologicamente distinta; é causada por deficiência primária do surfactante.
M O R F O LO G I A
Na fase aguda da SARA, os pulmões estão vermelho-es-curos, firmes, sem ar e pesados. O exame microscópico revela congestão capilar, necrose das células epiteliais alveolares, ede-ma e hemorragia intersticial e intra-alveolar, e (particularmente na sepse) acúmulo de neutrófilos nos capilares. O achado mais característico é a presença de membrana hialina revestindo os ductos alveolares distentidos (Fig. 12-4). A membrana hialina consiste em fluido de edema rico em fibrina misturado com remanescentes de células epiteliais necróticas. O quadro geral é muito similar ao visto na síndrome da angústia res-piratória dos recém-nascidos (Capítulo 6). No estágio de
organização, ocorre vigorosa proliferação de pneumócitos
do tipo II em uma tentativa de regenerar o revestimento alveolar. A resolução é incomum; mais comumente há orga-nização dos exsudatos de fibrina com fibrose intra-alveolar. O espessamento marcado dos septos alveolares ocorre em consequência da proliferação das células intersticiais e depo-sição de colágeno.
Características Clínicas
Aproximadamente 85% dos pacientes desenvolvem a síndro-me clínica da angústia respiratória aguda ou SARA dentro de 72 horas após a lesão inicial. Com as melhorias na terapia de suporte, a taxa de mortalidade dos 190.000 casos de SARA que ocorrem anualmente diminuiu de 60% para 40% na última década. Os fatores preditivos de um prognóstico ruim incluem idade avançada, bacteremia subjacente (sepse) e desenvolvi-mento de falência multissistêmica (especialmente cardíaca, renal e hepática). Caso o paciente sobreviva ao estágio agudo, pode ocorrer fibrose intersticial difusa com comprometimento contínuo da função respiratória. Entretanto, na maioria dos pacientes que sobrevivem ao episódio agudo e são poupados das sequelas crônicas, a função respisratória normal retorna dentro de 6-12 meses.
PATOGENIA
A membrana capilar-alveolar é formada por duas barreiras separadas: o endotélio microvascular e o epitélio alveolar.
Na SARA, a integridade dessa barreira está com-prometida por lesão endotelial ou epitelial, ou, mais comumente, ambas. As consequências agudas do dano à
membrana capilar alveolar incluem aumento da permeabili-dade vascular e transudação alveolar, perda da capacipermeabili-dade de difusão e anormalidades do surfactante disseminadas causadas por dano aos pneumócitos do tipo II (Fig. 12-3). Embora as bases celular e molecular da lesão pulmonar aguda e da SARA permaneçam áreas de investigação ativa, trabalhos recentes sugerem que, na SARA, a lesão pulmonar é causada por
um desequilíbrio dos mediadores pró e anti-inflama-tórios. Após 30 minutos da lesão aguda há aumento na síntese
de interleucina 8 (IL-8) pelos macrófagos pulmonares; a IL-8 é um potente agente quimiotático de neutrófilos. A liberação
desses e outros mediadores similares, como a IL-1 e o fator de necrose tumoral, induz a ativação endotelial, o sequestro e a ativação de neutrófilos nos capilares pulmonares. Acredita-se
que os neutrófilos apresentem um importante papel na patogenia da SARA. O exame histológico dos pulmões
nas fases precoces da doença demonstra aumento no número de neutrófilos no espaço vascular, interstício e alvéolos. Os neutrófilos ativados liberam uma série de produtos (p. ex., oxidantes, proteases, fator ativador de plaquetas, leucotrienos) que causam dano ao epitélio e ao endotélio alveolar. A lesão combinada ao epitélio e ao endotélio perpetua a exsudação vascular, e a perda do surfactante dificulta a expansão da uni-dade alveolar. A força destrutiva liberada pelos neutrófilos pode ser contrabalanceada por uma série de antiproteases endógenas, antioxidantes e citocinas anti-inflamatórias (p. ex., IL-10), que são estimuladas por citocinas pró-inflamatórias. No final, é o balanço entre os fatores destrutivos e protetores que determina o grau de lesão tecidual e da severidade clínica da SARA.
Tabela 12-1 Desordens Clínicas Associadas ao Desenvolvimento
de Lesão da Angústia Respiratória Aguda/Síndrome das Alterações Respiratórias Agudas
Lesão Pulmonar Direta Lesão Pulmonar Indireta Causas Comuns
Pneumonia Sepse
Aspiração de conteúdo gástrico Trauma severo e choque
Causas Incomuns
Contusão pulmonar Bypass cardiopulmonar
Embolia gordurosa Pancreatite aguda Quase afogamento Overdose de drogas
Lesão por inalação Transfusão de produtos sanguíneos
Lesão por reperfusão após transplante pulmonar
Uremia
Modificada de Ware LB, Matthay MA: Thje ecute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342:1334, 2000.
RESUMO
Síndrome da Angústia Respiratória Aguda
progressiva causada por dano alveolar difuso no contexto de sepse, trauma severo ou infecção pulmonar difusa.
patogenia da SARA por causar lesão epitelial e endotelial.
necrose epitelial, acúmulo de neutrófilos e presença de membrana hialina revestindo os ductos alveolares.
DOENÇAS PULMONARES OBSTRUTIVAS
VERSUS RESTRITIVAS
As doenças pulmonares difusas podem ser classificadas em duas categorias: (1) doenças (das vias aéreas) obstrutivas caracteri-zadas pela limitação do fluxo de ar, usualmente resultado do
aumento da resistência causada pela obstrução completa ou incompleta em qualquer nível e (2) doença restritiva caracteri-zada por expansão reduzida do parênquima pulmonar acompa-nhada por diminuição da capacidade pulmonar total.
As principais doenças obstrutivas difusas são o enfisema, a bron-quite crônica, a bronquiectasia e a asma. Em pacientes com essas
doenças, a capacidade vital forçada (CVF) está normal ou dis-cretamente diminuída, enquanto a taxa de fluxo expiratório, medida em termos de volume expiratório forçado em um segun-do (VEF1), está significativamente diminuída. Portanto, a razão VEF:CVF está diminuída. A obstrução expiratória pode resultar
do estreitamento anatômico das vias aéreas classicamente ob-servada na asma ou da perda da capacidade de recolhimento elástico, característica do enfisema.
Em contrapartida, nas doenças restritivas difusas, a CVF está diminuída e a taxa de fluxo expiratório está normal ou reduzida proporcionalmente. Portanto, a razão VEF:CVF está próxima do
normal. O defeito restritivo ocorre em duas condições gerais: (1) desordens da parede torácica na presença de pulmões normais (p.ex., obesidade severa, doenças pleurais e desordens neuro-musculares, como a síndrome de Guillain-Barré [Capítulo21], que afetam os músculos respiratórios) e (2) doenças pulmonares
intersticiais agudas ou crônicas. A doença restritiva aguda clás-sica é a SARA, discutida anteriormente. As doenças restritivas Figura 12-3 Alvéolo normal (esquerda) comparado ao alvéolo lesionado na fase precoce da lesão pulmonar aguda e na síndrome da angústia res-piratória aguda. Sob a influência de citocinas pró-inflamatórios, como as interleucinas IL-8 e IL-1, e o fator de necrose tumoral (TNF) — liberados pelos macrófagos —, os neutrófilos inicialmente sofrem sequestro na microvasculatura pulmonar, seguidos de marginação e saída para o espaço alveolar, onde são ativados. Os neutrófilos ativados liberam uma série de fatores, como leucotrienos, oxidantes, proteases e fator ativador plaquetário (FAP), que con-tribuem para o dano local, acúmulo de fluido de edema nos espaços aéreos, inativação do surfactante e formação de membrana hialina. Subsequentemente, há liberação de citocinas fibrogênicas derivadas dos macrófagos, como o fator transformador b (TGF-b) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PGDF), que estimulam o crescimento de fibroblastos e a deposição de colágeno associada à fase de reparação da lesão.
463 Doenças pulmonares obstrutivas (vias aéreas) crônicas (discutidas adiante) incluem pneumoconiose, fibrose
intersticial de etiologia desconhecida e a maioria das condições infiltrativas (p.ex., sarcoidose).
DOENÇAS PULMONARES OBSTRUTIVAS
(VIAS AÉREAS)
Em suas formas prototípicas, as quatro doenças desse grupo — enfisema, bronquite crônica, asma e bronquiectasia — apresen-tam características clínicas e patológicas distintas (Tabela12-2); entretanto, consideráveis sobreposições entre o enfisema, bron-quite e asma são comuns.
Primeiramente, é importante reconhecer que a definição de
enfisema é morfológica, enquanto a de bronquite crônica é definida com base nas características clínicas, como a presença de tosse
recorren-te e crônica com excessiva secreção de muco. Em segundo lugar, a distribuição anatômica é parcialmente diferente; a bronquite crônica envolve inicialmente as vias aéreas maiores, enquanto o enfisema acomete o ácino. Em casos avançados ou severos de ambos, a doença das vias aéreas menores (bronquiolite crônica) é característica. Embora a bronquite crônica possa existir sem enfisema demonstrável, e um enfisema quase puro possa ocorrer (principalmente em pacientes com deficiência de a1-antitripsina — discutida adiante), as duas doenças usualmente coexistem. Isso é quase certo, uma vez que a principal causa — tabagismo, especialmente a longo prazo — é comum em ambas as desordens. Em vista da propensão para coexistência, o enfisema e a bronquite crônica frequentemente são agrupados juntos sob a denominação doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A DPOC afeta mais de 10% da população adulta do Estados Unidos e é a quarta causa de óbito nesse país. A obstrução ao fluxo de ar primariamente irreversível na DPOC a distingue da asma que, como descrito adiante, é caracterizada por obstrução
reversível ao fluxo aéreo; entretanto, os pacientes com DPOC
comumente apresentam algum grau de obstrução reversível (Fig.12-5).
Enfisema
O enfisema é caracterizado por dilatação anormal e permanente
das vias aéreas distais aos bronquíolos terminais, acompanhada por destruição de suas paredes na ausência de fibrose significativa. Figura 12-4 A, Dano alveolar difuso na lesão pulmonar aguda e síndrome
da angústia pulmonar aguda. Alguns alvéolos estão colapsados; outros estão distendidos. Muitos estão revestidos por membranas hialinas róseas e brilhantes (seta). B, O estágio de reparação é marcado por reabsorção das membranas hialinas com espessamento dos septos alveolares contendo células inflamatórias, fibroblastos e colágeno. Numerosos pneumócitos reativos do tipo II são observados nesse estágio (setas) associados à re-generação e reparo.
Tabela 12-2 Desordens Associadas à Obstrução do Fluxo de Ar: Espectro da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Entidade Clínica Local Anatômico
Principais Alterações
Patológicas Etiologia Sinais/Sintomas
Bronquite crônica Brônquios +LSHUWURÀDHKLSHUSODVLD das glândulas mucosas, hipersecreção
Fumaça do tabaco, poluentes aéreos
Tosse, produção de esputo
Bronquiectasia Brônquio Dilatação de vias aéreas e cicatrização
Infecções severas e persistentes Tosse, esputo purulento, febre
Asma Brônquio +LSHUWURÀDHKLSHUSODVLDGR
músculo liso, muco excessivo, LQÁDPDomR
,PXQROyJLFDVRXFDXVDVLQGHÀQLGDV Chiado episódico, tosse, dispneia
(QÀVHPD ÉFLQRV Dilatação de espaços aéreos,
destruição das paredes
Tabagismo Dispneia
Doença das vias aéreas menores, bronquiolite*
Bronquíolo &LFDWUL]DomRLQÁDPDWyULD obliteração parcial dos bronquíolos
Tabagismo, poluentes aéreos Tosse, dispneia
7LSRVGH(QÀVHPD
O enfisema é classificado de acordo com a distribuição anatômica
lobular; como descrito anteriormente, o ácino é a estrutura
dis-tal ao bronquíolo terminal; um grupo de 3-5 ácinos é denomi-nado lóbulo (Fig.12-6, A). Existem quatro tipos principais de enfisemas: (1) centroacinar, (2) pan-acinar, (3) acinar distal e (4) irregular. Apenas os dois primeiros tipos causam obstrução do fluxo de ar clinicamente significativa; o enfisema centroacinar é 20 vezes mais comum quando comparado à doença pan-acinar.
Enfisema Centroacinar (Centrolobular)
A característica que define o enfisema centroacinar (centrolobu-lar) é o padrão de acometimento dos lóbulos: as porções central
ou proximal dos ácinos, formadas pelos bronquíolos respiratórios, são afetadas, enquanto os alvéolos distais permanecem normais. Portanto, os espaços respiratórios normais e enfisematosos existem no mesmo ácino e lóbulo (Fig.12-6, B). As lesões são mais comuns e severas nos lobos superiores, particularmente nos segmentos apicais. No enfisema centroacinar severo, o ácino distal também se torna acometido, dificultando a diferen-ciação com o enfisema pan-acinar. Comumente, o enfisema cen-troacinar é uma consequência do tabagismo, sendo observado em pacientes que não apresentam deficiência congênita de a1-antitripsina.
Enfisema Pan-acinar (Panlobular)
No enfisema pan-acinar (panlobular), os ácinos estão uniformemente dilatados desde os bronquíolos respiratórios até os alvéolos terminais (Fig.12-6, C). Ao contrário do enfisema centroaci-nar, o enfisema pan-acinar ocorre mais comumente em zo-nas pulmonares inferiores e em pacientes com deficiência de a1-antitripsina.
Enfisema Acinar Distal (Parasseptal)
No enfisema acinar distal (parasseptal), as porções proximal e distal do ácino estão normais e alteradas, respectivamente. O enfisema
é mais severo nas regiões adjacentes à pleura, ao longo dos septos de tecido conjuntivo lobular e das margens dos lóbulos. O enfisema acinar distal ocorre adjacente a áreas de fibrose, cicatrização ou atelectasia, sendo mais severo nas porções pul-monares superiores. As características incluem a presença de
espaços aéreos dilatados, múltiplos e contínuos medindo menos de 0,5mm até mais de 2 cm de diâmetro; algumas vezes há a formação de estruturas císticas que, com a progressiva dilatação, são denominadas bolhas. As causas do enfisema acinar distal são desconhecidas; é mais comumente observado nos casos de pneumotórax espontâneo em adultos jovens.
Enfisema Irregular
No enfisema irregular, o ácino apresenta envolvimento irregular e está invariavelmente associado à cicatrização resultante de doenças inflamatórias. Embora clinicamente assintomática, essa pode ser a forma mais comum de enfisema.
PATOGENIA
A exposição a substâncias tóxicas, como a fumaça do tabaco e poluentes inalados, induz inflamação ativa com acúmulo de neutrófilos, macrófagos e linfócitos no pulmão. Elastases, citocinas (incluindo IL-8) e oxidantes são liberados, causando lesão epitelial e proteólise da matriz extracelular (MEC). Os produtos da degradação da elastina perpetuam a inflamação. O ciclo inflamatório e proteolítico continua a menos que antielas-tases (p. ex., a1-antitripsina) e antioxidantes o inibam. Mais de Figura 12-5 Representação esquemática da sobreposição entre as
doen-ças pulmonares obstrutivas crônicas.
Figura 12-6 Principais padrão de enfisema. A, Diagrama da estrutura normal do ácino, a unidade fundamental do pulmão. B, Enfisema cen-troacinar representado por dilatação dos bronquíolos respiratórios (fase inicial). C, Enfisema pan-acinar representado por distensão inicial das es-truturas periféricas (isto é, alvéolos e ductos alveolares); posteriormente, a doença progride e acomete os bronquíolos respiratórios.
465 Doenças pulmonares obstrutivas (vias aéreas)
M O R F O LO G I A
O diagnóstico e a classificação do enfisema dependem da aparência macroscópica do pulmão. O enfisema
pan-aci-nar, quando o processo patológico está bem desenvolvido,
manifesta-se por pulmões pálidos e volumosos que frequen-temente obscurecem o coração na ocasião da remoção da parede torácica anterior durante a necropsia. As caracterís-ticas macroscópicas do enfisema centroacinar são menos marcadas. Os pulmões são mais róseos em relação ao enfisema pan-acinar e menos volumosos, a menos que a doença já se apresente em estágio avançado. Geralmente, no enfisema cen-troacinar, os dois terços superiores dos pulmões estão mais severamente acometidos em relação aos inferiores. O exame histológico revela destruição das paredes alveolares e
aumento dos espaços aéreos na ausência de fibrose
(Fig. 12-8). Além da perda alveolar, há também diminuição do número de capilares alveolares. Os bronquíolos terminais e respiratórios podem apresentar deformidades secundárias à perda dos septos que auxiliam na manutenção da integridade do parênquima. A perda do tecido elástico dos septos alveolares circundantes reduz a tração radial das vias aéreas menores resultando em tendência aumentada ao colapso du-rante a expiração, o que constitui importante causa de obs-trução crônica ao fluxo de ar no enfisema severo. A inflamação bronquiolar e a fibrose da submucosa estão consistentemente presentes na doença avançada.
80% dos pacientes com deficiência congênita de a1-antitripsina deselvolvem enfisema pan-acinar sintomático em idade preco-ce e que se apreco-centua em pacientes com hábito tabágico.
Há marcada variação individual com relação à suscetibilidade ao desenvolvimento de enfisema/DPOC. Múltiplos fatores genéticos controlam a resposta à lesão pós-tabagismo. Por exemplo, o gene TGFb apresenta polimorfismos que infuenciam a suscetibilidade à DPOC, regulando a resposta das células mesenquimais à lesão. Por exemplo, em certos polimorfismos, a resposta das células mesenquimais ao TGFb está reduzida, resultando no reparo inadequado da lesão à elastina causada por toxinas inaladas. As metaloproteinases da matriz (MMPs), em especial a MMP-9 e a MMP-12, também têm demonstrado apresentar papel patogênico no enfisema. Polimorfismos no gene MMP-9 e altos níveis de MMP-9 e MMP-12 têm sido en-contrados em pacientes com enfisema. Ademais, camundongos deficientes em MMP-12 não desenvolvem enfisema induzido pelo tabagismo. Embora ainda exista a necessidade de maiores estudos, o conhecimento atual da patogenia do enfisema está resumido na Figura 12-7.
As interações complexas entre mediadores inflamatórios, sinalização celular e ativação inapropriada dos mecanismos de reparo podem resultar em diferentes doenças: destruição tecidual na ausência de fibrose (enfisema) ou fibrose intersticial. Dados recentes indicam que a resposta das células mesenqui-mais pode constituir um ponto-chave na determinação do
tipo de processo (citados anteriormente) que prevalecerá. No enfisema há a perda não somente das células epiteliais e endoteliais, mas também das células mesenquimais, levando à perda da matriz extracelular, considerada o arcabouço no qual as células epiteliais deveriam crescer. Portanto, o
enfise-ma pode ser considerado o resultado de um reparo insuficiente. No outro extremo, os pacientes com doença
pulmonar fibrosante apresentam excessiva resposta miofi-broblática ou fibroblástica à lesão, levando à cicatrização não controlada.
Figura 12-7 Perda da homeostase celular na patogenia do enfisema. A ex-posição a toxinas inaladas (p. ex., tabagismo) induz a morte celular epitelial, inflamação e proteólise da matriz extracelular. Em pacientes suscetíveis, a sobrevivência das células mesenquimais e as funções reparativas estão impedidas pelos efeitos diretos das substâncias tóxicas inaladas, mediadores inflamatórios e perda de matriz pericelular e extracelular. O resultado é a perda de células estruturais da parede alveolar e dos componentes asociados à matriz.
(Reproduzida com permissão de Horowitz JC, Martinez FJ, Thannickal VJ: Mesenchymal cell fate and phenotypes in the pathogenesis of enphysema. COPD 6: 201, 2009.)
Figura 12-8 Enfisema pulmonar. Há aumento marcado dos espaços aéreos com destruição dos septos alveolares na ausência de fibrose. Note a presença de pigmento negro antracótico.
Características Clínicas
Usualmente, a dispneia é o primeiro sintoma; apresenta início insidioso, porém é rapidamente progressiva. A tosse e o chia-do podem ser as queixas iniciais em pacientes com bronquite crônica ou bronquite asmática crônica subjacentes. A perda de peso é comum e pode ser severa a ponto de sugerir a presença de neoplasia maligna oculta. Os testes de função pulmonar revelam VEF1 reduzido com CVF normal ou próxima do normal. Portanto, a razão VEF1: CVF está reduzida.
Na forma clássica do enfisema sem o componente bronquite, os pacientes apresentam abaulamento torácico e dispneia com tempo expiratório prolongado. Ao sentar, os pacientes tendem a curvar-se para a frente em posição de “corcunda” na tentativa de expulsar o ar dos pulmões a cada esforço expiratório. Nesses pacientes, a distensão dos espaços aéreos é severa e a capacidade de difusão é baixa. A dispneia e a hiperventilação são proemi-nentes; por tal motivo, as trocas gasosas e as concentrações sanguíneas dos gases são relativamente normais até o estágio avançado da doença. Os pacientes com dispneia proeminente e oxigenação adequada da hemoglobina são conhecidos como “sopradores rosados”.
No outro extremo da apresentação clínica do enfisema está o paciente que apresenta bronquite crônica e histórico recorrente de infecções com esputo purulento. Normalmente, a dispneia é menos proeminente, com movimentos respiratórios dimi-nuídos, retenção de dióxido de carbono, hipóxia e cianose. Por motivos não compreendidos, os pacientes apresentam tendência à obesidade e são denominados “inchados azuis”. Frequente-mente, os pacientes procuram auxílio médico após o início de insuficiência cardíaca congestiva (cor pulmonale) (Capítulo10) e edema concomitante.
A maioria dos pacientes com enfisema e DPOC é classificada entre os dois extremos clássicos descritos. Em todos os casos, há o desenvolvimento gradual de hipertensão pulmonar secundária gerada por espasmo da musculatura vascular pulmonar in-duzida por hipóxia e pela perda da área de superfície capilar associada à destruição alveolar. No enfisema, o óbito está re-lacionado com a falência pulmonar acompanhada de acidose respiratória, hipóxia e coma ou, ainda, à insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale).
RESUMO
Enfisema
caracterizada por dilatação permanente dos espaços aéreos distais aos bronquíolos terminais.
relacionado com o tabagismo), pan-acinar (observado na deficiência de a1-antitripsina), acinar distal e irregular.
células inflamatórias, liberação de elastases e oxidantes que destroem as paredes alveolares na ausência de resposta mesenquimal de reparo adequada.
-tos relacionados com a bronquite crônica concomitante, uma vez que o tabagismo constitui fator de risco para ambos; os pacientes com enfisema puro são denominados “sopradores rosados”.
&RQGLo}HV5HODFLRQDGDVFRPR(QÀVHPD
Diversas condições relembram superficialmente o enfisema e, não obstante, são referidas (inapropriadamente) como tal:
Enfisema compensatório é a expressão utilizada para designar
a dilatação compensatória dos alvéolos em resposta à per-da de tecido pulmonar em condições tais como ocorre no parênquima pulmonar residual após remoção cirúrgica de um lobo ou pulmão doente.
Superinflação obstrutiva refere-se à condição em que o
pul-mão se expande devido ao aprisionamento de gás em seu interior. Destruição subtotal por neoplasia ou corpo es-tranho é causa comum. A superinflação obstrutiva pode ser emergencial e apresentar risco de morte caso a parte acometida estenda-se o necessário para comprimir o res-tante do pulmão normal.
Enfisema bolhoso refere-se meramente a qualquer forma de
enfi-sema que produza grandes bolhas subpleurais (espaços maio-res que 1cm de diâmetro no estado distendido) (Fig.12-9). Tais bolhas representam a acentuação local de uma das qua-tro formas de enfisema; na maioria das vezes, as bolhas são subpleurais e, ocasionalmente, podem romper-se e ocasionar pneumotórax.
2enfisema mediastinal (intersticial) é uma condição resultante
da entrada de ar no tecido conjuntivo estromal pulmonar, mediastinal ou subcutâneo. O enfisema intersticial pode ocorrer espontaneamente em casos nos quais haja aumento súbito da pressão intra-alveolar (êmese ou tosse violenta), resultando em ruptura e acúmulo de ar no insterstício. Por vezes, desenvolve-se em crianças com coqueluche. Ocorre também em pacientes com obstrução bronquiolar parcial submetidos à respiração artificial ou naqueles com lesão perfurante (p.ex., fratura de costela). Os pacientes com ar no subcutâneo literalmente incham como um balão, com distensão marcada da cabeça e pescoço, e crepitação ao longo de todo o tórax. Na maioria das vezes, o ar é reabsorvido espontaneamente após o fechamento da porta de entrada.
Figura 12-9 Enfisema bolhoso com bolhas apicais e subpleurais grandes.
(Da Coleção Didática do Departamento de Patologia, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
467 Doenças pulmonares obstrutivas (vias aéreas)
Bronquite Crônica
A bronquite crônica é comum entre os tabagistas e moradores urbanos de cidades com altos níveis de poluição; alguns estudos indicam que 20-25% dos homens com idade entre 40-65 anos apresentam a doença. O diagnóstico da bronquite crônica é realizado clinicamente; é definido pela presença de tosse produtiva
persistente nos últimos três meses consecutivos e pelo menos dois anos consecutivos. Nos estágios iniciais da doença, a tosse produtiva apresenta esputo mucoide, porém não há obstrução ao fluxo de ar. Alguns pacientes com bronquite crônica podem demonstrar vias aéreas hiper-responsivas com broncoespasmo intermitente e chiado. Um subgrupo de pacientes, especialmente aqueles com hábitos tabágicos excessivos, desenvolve obstrução crônica ao fluxo de ar, usualmente com enfisema.
PATOGENIA
A característica que define a bronquite crônica é a
hiperse-creção de muco inicialmente restrita às vias aéreas maiores.
Embora a principal causa esteja relacionada com o tabagismo, outros poluentes aéreos, como o dióxido de enxofre e ni-trogênio, podem também contribuir. Os poluentes ambientais induzem à hipertrofia das glândulas secretoras de muco na tra-queia e brônquios principais, levando a aumento acentuado das células caliciformes secretoras de muco na superfície epitelial dos brônquios menores e bronquíolos. Ademais, tais irritantes causam inflamação com aporte de linfócitos CD8+, macrófagos e neutrófilos. Ao contrário da asma, não existem eosinófilos na bronquite crônica. Enquanto a característica que define a bron-quite crônica (hipersecreção de muco) é primariamente um reflexo do envolvimento dos brônquios maiores, a base
mor-fológica da obstrução das vias aéreas na bronquite crônica é mais periférica e resultado da (1) doença das vias aéreas menores induzida pela metaplasia das
células caliciformes com obstrução da luz bronquiolar por plugs de muco, inflamação e fibrose das paredes bronquiolares e (2) enfisema coexistente. De forma geral, enquanto a doença das vias aéreas menores (também conhecida como bronquiolite crônica) é um componente importante da precoce e relativamente discreta obstrução ao fluxo de ar, a bronquite crônica com obstrução significativa do fluxo aéreo é quase sempre complicada pelo enfisema.
Acredita-se que muitos dos efeitos dos irritantes ambientais sob o epitélio respiratório (p. ex., hipersecreção de muco) são mediados pela liberação local de citocinas de linfócitos T, como a IL-13. A transcrição do gene relacionado com a mucina, MUC5AC, no epitélio brônquico e a produção de elastase pelos neutrófilos estão aumentadas como consequência da exposição à fumaça do tabaco. As infecções microbianas frequente-mente estão presentes, porém desempenham papel secundário, perpetuando a inflamação e exarcebando os sintomas.
Características Clínicas
Nos pacientes com bronquite crônica há tosse proeminente e produção de esputo que podem persistir indefinidamente na ausência de disfunção ventilatória. Entretanto, como descrito an-teriormente, alguns pacientes desenvolvem DPOC com obstrução significativa ao fluxo de ar. A síndrome clínica é acompanhada por hipercapnia, hipoxemia e (nos casos severos) cianose (daí a denominação “inchados azuis”). A diferenciação dessa forma de DPOC daquela causada por enfisema pode ser realizada através do reconhecimento dos casos clássicos; entretanto, muitos pacientes apresentam ambas as formas. A progressão da bronquite crônica é caracterizada por complicações relacionadas com a hipertensão pulmonar e com a insuficiência cardíaca (Capítulo10). As in-fecções recorrentes e a falência respiratória são ameaças constantes.
M O R F O LO G I A
Macroscopicamente, a mucosa das vias aéreas maiores co-mumente está hiperêmica e túrgida devido ao fluido de edema; além disso, frequentemente está coberta por uma camada de secreção mucinosa ou mucopurulenta. Os brôn-quios menores e bronquíolos podem também estar cobertos por secreções similares. Histologicamente, o aumento das
glândulas secretoras de muco (Fig. 12-10) na traqueia e
brônquios maiores constitui a lesão patognomônica da bron-quite crônica. A magnitude do aumento no tamanho é avaliada através da razão entre a espessura da camada de glândulas submucosas e da parede brônquica (índice de Reid — o normal é 0,4). O predomínio de células inflamatórias mononucleares, às vezes associadas a neutrófilos, está frequentemente presente na mucosa brônquica em densidade variável. A bronquiolite
crônica (doença das vias aéreas menores), caracterizada por
metaplasia das células caliciformes, plugs de muco, inflamação e fibrose, também está presente. Nos casos mais graves, pode haver obliteração completa do lúmen como consequência de fibrose (bronquiolite obliterans). O estreitamento da luz e a obstrução das vias aéreas são causados pela fibrose da submucosa. Alterações enfisematosas também coexistem.
RESUMO
Bronquite Crônica
-sistente por pelo menos três meses consecutivos e pelo menos dois anos consecutivos.
os poluentes aéreos também contribuem.
Figura 12-10 Bronquite crônica. A luz brônquica está em cima. Observe o espessamento marcado da camada de glândulas mucosas (aproximada-mente três vezes o normal) e metaplasia escamosa do epitélio pulmonar.
(Da Coleção Didática do Departamento de Patologia, University of Texas, Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
Asma
A asma é uma desordem inflamatória crônica das vias aéreas que causa episódios recorrentes de chiado, falta de ar, aperto torá-cico e tosse, particularmente à noite e/ou cedo pela manhã. Os pontos-chave da doença são obstrução intermitente e reversível
das vias aéreas, inflamação crônica dos brônquios com eosinófilos, hipertrofia e hiper-reatividade das células musculares lisas brônquicas e aumento na secreção de muco. Alguns dos estímulos que desenca-deiam a doença nos pacientes asmáticos não apresentam efeitos em pessoas com as vias aéreas normais. Diversas células parti-cipam da resposta inflamatória, incluindo eosinófilos, mastóci-tos, macrófagos, linfócimastóci-tos, neutrófilos e células epiteliais. Nas últimas quatro décadas, é importante ressaltar que tem havido aumento significativo na incidência de asma no Ocidente. A “hi-pótese da higiene”, fruto dessa observação epidemiológica, pos-tula que a erradicação das infecções pode alterar a homeostase imunológica e promover respostas imunes alérgicas, entre outras.
A asma pode ser classificada como atópica (evidência de sen-sibilização a alérgenos; frequente em pacientes com histórico de rinite alérgica, eczema) e não atópica. Em ambos os tipos, os episódios de broncoespasmo podem ser desencadeados por diversos mecanismos, como infecções respiratórias (especial-mente virais), exposição a irritantes ambientais (p.ex., fumaça de tabaco, fumo), ar frio, estresse e exercício. Existe considerável evidência com relação aos diferentes padrões de inflamação: eosinofílica, neutrofílica, mista e pauci granulocítica. Esses sub-grupos podem diferir na etiologia, imunopatologia e resposta ao tratamento. A asma pode também ser classificada de acordo com os agentes ou eventos que desencadeiam a broncoconstrição.
Tipos de Asma
Asma Atópica
A asma atópica é o tipo mais comum de asma, com início na infância, e representa um exemplo clássico de reação de
hiper-sensibilidade tipo I mediada por IgE (Capítulo4). História familiar positiva de atopia e/ou asma é comum; frequentemente, as crises asmáticas são precedidas por rinite alérgica, urticária ou eczema. A doença é desencadeada por antígenos ambientais, como poeira, pólen, pelos de animais e alimentos. Infecções também podem desencadear a asma atópica. O teste cutâneo com o alérgeno resulta em reação papuloeritematosa imediata. A asma atópica pode também ser diagnosticada com base em testes radioalergoadsorventes (RASTs) que identificam a presen-ça de IgE específica para um painel de alérgenos.
Asma Não Atópica
Os pacientes com a forma não atópica da asma não apresentam evidência de sensibilização a alérgenos; os resultados dos testes cutâneos alérgicos são geralmente negativos. A história familiar positiva de asma é menos comum. Infecções respiratórias as-sociadas à etiologia viral (p.ex., rinovírus, parainfluenza) e poluentes aéreos inalados (p.ex., dióxido de enxofre, ozônio, dióxido de nitrogênio) são estímulos comuns. Acredita-se que a
resultado da doença das vias aéreas menores (bronquiolite crônica) e do enfisema coexistente.
-ras de muco, metaplasia das células caliciformes e fibrose da parede bronquiolar.
PATOGENIA
Os principais fatores etiológicos da asma estão relacionados com a predisposição genética à hipersensibilidade do tipo I (atopia), inflamação aguda ou crônica das vias aéreas e hi-per-responsividade a uma variedade de estímulos. O
proces-so inflamatório envolve uma série de células e nume-rosos mediadores inflamatórios, porém o papel dos linfócitos T auxiliares tipo 2 (TH2) pode ser crítico na
patogenia da asma. A forma clássica da atopia está associada
à excessiva resposta TH2 contra antígenos ambientais. As citoci-nas produzidas pelas células TH2 são responsáveis pela maioria das características da asma — a IL-4 estimula a produção de IgE, a IL-5 ativa os eosinófilos, e a IL-13 estimula a produção de muco e também promove a produção de IgE pelos linfócitos B. A IgE recobre os mastócitos da submucosa que, quando expostos a alérgenos, liberam seus grânulos. Dessa forma têm -se duas ondas de reação: uma fase precoce (imediata) e outra tardia (Fig. 12-11). A reação imediata é dominada por bronco-constrição, aumento na produção de muco e vasodilatação
va-riável. A broncoconstrição é desencadeada por estímulo direto dos receptores vagais no epitélio. A reação tardia consiste em inflamação, com ativação de eosinófilos, neutrófilos e linfócitos T. Ademais, as células epiteliais são estimuladas a produzir qui-miocinas que promovem o recrutamento de mais linfócitos TH2 e eosinófilos (incluindo a eotaxina, um potente quimiotático e ativador de eosinófilos), além de outros leucócitos, ampliando o processo inflamatório. Processos inflamatórios repetidos levam a mudanças estruturais na parede brônquica coletiva-mente denominadas remodelamento das vias aéreas. Tais mudanças incluem hipertrofia da musculatura lisa brônquica e de glândulas produtoras de muco, aumento da vascularização e deposição de colágeno subepitelial que pode ocorrer diver-sos anos antes do início dos sintomas.
A asma é uma desordem genética complexa em que múlti-plos genes de suscetibilidade interagem com fatores ambientais na iniciação da reação patológica. Existe variação significativa na expressão desses genes e na combinação de polimorfismos que acometem a resposta imune ou remodelamento tecidual. Um desses lócus de suscetibilidade é o braço longo do cro-mossomo 5 (5q) no qual diversos genes estão relacionados à regulação da síntese de IgE, ao crescimento e à diferenciação de mastócitos e eosinófilos. Os genes desse lócus incluem IL13 (polimorfismos genéticos ligados à suscetibilidade ao desenvolvimento de asma atópica), CD14 (polimorfismos de nucleotídeo único associado a asma ocupacional), alelos HLA da classe II (tendência a produzir imunoglobulinas IgE), gene do receptor b2- adrenérgico e gene do receptor de IL4 (atopia, nível sérico total de IgE e asma). Outro lócus importante es-tá no 20q, no qual eses-tá localizado o ADAM-33, que regula a proliferação do músculo liso brônquico e fibroblastos, e, em última instância, o remodelamento das vias aéreas. A super-regulação de diversas enzimas da família das quitinases tem demonstrado ser importante na inflamação mediada por TH2 e na severidade da asma; os altos níveis séricos de YKL-40 (um membro da família das quitinases sem atividade enzimáti-ca) correlacionam-se à severidade da asma.
469 Doenças pulmonares obstrutivas (vias aéreas)
Figura 12-11 A e B, Comparação entre os brônquios de pacientes normais e asmáticos. Observe o acúmulo de muco na luz brônquica, resultado direto do aumento do número de células caliciformes secretoras de muco na mucosa e hipertrofia das glândulas submucosas. Ademais, há inflamação crônica intensa associada ao recrutamento de eosinófilos, macrófagos e outras células inflamatórias. A membrana basal abaixo do epitélio da mucosa apresenta-se espessada, e a musculatura lisa exibe hipertrofia e hiperplasia. C, Os alérgenos inalados desencadeiam uma resposta com predomínio de células TH2 favorecendo a produção de IgE e o recrutamento de eosinófilos (iniciação e sensibilização). D, Mediante a reexposição ao alérgeno (antígeno), a reação imediata é estimulada pela ligação cruzada induzida por antígeno; a reação ocorre entre a IgE e seus receptores nos mastócitos das vias aéreas. Os mastócitos liberam mediadores pré-formados. Os mediadores induzem broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular e produção de muco diretamente ou através de estímulos neuronais, além de recrutar células sanguíneas adicionais, também capazes de liberar mediadores. E, O aporte dos leucócitos recrutados (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos) sinaliza a iniciação da fase tardia da asma e um novo ciclo de liberação de mediadores dos leucócitos, endotélio e células epiteliais. Fatores, principalmente dos eosinófilos (p. ex., proteína principal básica, proteína catiônica dos eosinófilos), também danificam o epitélio. IgE, imunoglobulina E.
inflamação da membrana mucosa induzida por vírus reduza o limite de tolerância dos receptores vagais subepiteliais aos irritantes.
Em-bora as relações não sejam bem compreendidas, os mediadores humorais e celulares da obstrução aérea (p.ex., eosinófilos) são comuns na asma atópica e não atópica; portanto, ambas recebem tratamentos similares.
Asma Induzida por Drogas
Diversos agentes farmacológicos provocam asma, sendo a pirina o exemplo clássico. Os pacientes com sensibilidade à as-pirina apresentam sinais recorrentes de rinite e pólipos nasais, urticária e broncoespasmo. O mecanismo preciso permanece desconhecido, porém presume-se que a aspirina iniba a via da cicloxigenase do metabolismo do ácido araquidônico, en-tretanto, sem afetar a via da lipoxigenase; em última instância, há uma mudança em direção à produção de leucotrienos que causam broncoespasmo.
Asma Ocupacional
A asma ocupacional é estimulada por vapores (resinas de epóxi, plásticos), pós químicos e orgânicos (madeira, algodão, platina), gases (tolueno) e outros compostos químicos. Os ataques de asma usualmente desenvolvem-se após exposição repetida ao(s) antígeno(s) incitante(s).
MORFOLOGIA
As alterações morfológicas na asma foram descritas em pacientes que vieram a óbito após ataques severos e prolongados (estado asmático) e em amostras de biópsia da mucosa de pacientes provocados com antígenos. Nas amostras de necropsia obtidas de casos fatais, os pulmões estão hiperdistendidos devido à hiperinflação, podendo haver áreas de atelectasia. A característica macroscópica mais evidente é a oclusão dos brônquios e bronquíolos por
plugs de muco tenazes e espessos. Histologicamente,
os plugs de muco contêm espirais de epitélio descamado (espirais de Curschmann). Numerosos eosinófilos e
cristais de Charcot-Leyden (coleções de cristaloides
compostos por proteínas de eosinófilos) também estão presentes. Outras alterações características da asma e co-letivamente denominadas “remodelamento das vias aéreas” incluem (Fig. 12-11, B):
} 4b_TbbP\T]c^SP_PaTSTSPbeXPbPÎaTPb } 5XQa^bTSP\T\QaP]PbdQ QPbP[Fig. 12-12) } 0d\T]c^SPePbRd[PaXiPÌÈ^]PbdQ\dR^bP
} 0d\T]c^]^cP\P]W^SPbV[Ç]Sd[PbbdQ\dR^bPbT\TcP-plasia caliciforme do epitélio das vias aéreas
} 7X_Taca^UXPT ^dWX_Ta_[PbXPSP\dbRd[PcdaPQaÙ]`dXRP (a base para a nova terapia denominada termoplastia brôn-quica, que envolve a aplicação controlada de energia térmica durante a broncoscopia; isso reduz a massa de músculo liso, reduzindo a hiper-responsividade das vias aéreas).
Características Clínicas
Os ataques de asma são caracterizados por dispneia severa com chiado; a principal dificuldade é a expiração. O paciente com asma esforça-se por enviar ar para dentro dos pulmões, porém não consegue expeli-lo, o que leva à
hiperinflação dos pulmões e aprisionamento do ar nas regiões distais dos brônquios, ocluídos e estreitados por muco e debris. Normalmente, os ataques de asma duram de uma a diversas horas e resolvem-se espontaneamente ou com terapia de su-porte com broncodilatadores e corticoesteroides. Nos intervalos entre os ataques, os pacientes estão livres de dificuldade res-piratória; entretanto, déficits subclínicos podem ser detectados por espirometria. Ocasionalmente, ocorre paroxismo severo que não responde à terapia e persiste por dias ou semanas
(es-tado asmático). Hipercapnia, acidose e hipóxia severa associadas
podem ser fatais, embora na maioria dos casos a condição seja mais debilitante que fatal.
RESUMO
Asma
causada por hiper-responsividade das vias aéreas a uma variedade de estímulos.
H2 e
mediada por IgE a alérgenos ambientais, sendo caracterizada por uma fase aguda (imediata) e tardia. As citocinas TH2 (IL-4, IL-5, IL-13) são mediadores importantes.
totalmente conhecidos, porém incluem infecções virais e poluentes aéreos inalados que também são passíveis de desencadear a asma atópica.
-tradas em quase todos os tipos de asma; os produtos dos eosinófilos, como a proteína principal básica, são respon-sáveis pelo dano às vias aéreas.
-brana sub-basal, hipertrofia das glândulas brônquicas e mús-culo liso) funciona como um componente irreversível para a doença obstrutiva.
Figura 12-12 Amostra de biópsia brôquica de paciente asmático demons-trando fibrose sob a membrana basal, inflamação eosinofílica e hiperplasia do músculo liso.
471 Doenças pulmonares obstrutivas (vias aéreas)
Bronquiectasia
A bronquiectasia é a dilatação permanente dos brônquicos e bronquíolos causada pela destruição do músculo e tecido elás-tico de suporte, associada a infecções necrosantes crônicas ou resultante delas. A bronquiectasia não é considerada doença primária, mas uma desordem associada à infecção persistente ou obstrução causada por uma variedade de condições. A bron-quiectasia apresenta um complexo de sintomas característicos dominados por tosse e expectoração de copiosa quantidade de esputo purulento. O diagnóstico depende do histórico clínico detalhado e da demonstração radiográfica da dilatação brônqui-ca. As condições predisponentes mais comumente associadas à bronquiectasia incluem:
Obstrução brônquica. Entre as causas comuns encontram-se
tumores, corpos estranhos e, ocasionalmente, impactação de muco. A bronquiectasia está localizada no segmento brôn-quico obstruído. Também pode complicar a asma atópica e a bronquite crônica.
&RQGLo}HVFRQJrQLWDVRXKHUHGLWiULDVSRUH[HPSOR
s Fibrose cística: a bronquiectasia severa disseminada resulta
da obstrução causada pela secreção de muco viscoso anor-mal que predispõe à infecção da árvore brônquica. Essa é uma complicação séria e importante (Capítulo6).
s Estados de imunodeficiência: particularmente nas
deficiên-cias imunoglobulínicas, a bronquiectasia localizada ou difusa pode desenvolver-se devido a aumento na sus-cetibilidade às infecções bacterianas repetidas.
s A síndrome de Kartagener é uma desordem
autossômi-ca recessiva rara que está frequentemente associada à bronquiectasia e esterilidade em homens. A síndrome apresenta anormalidades estruturais dos cílios que im-pedem a limpeza mucociliar das vias aéreas, levando a infecções persistentes e à redução da motilidade dos espermatozoides.
$pneumonia necrosante ou supurativa, particularmente
as-sociada à infecção com microrganismos virulentos, como
Staphylococcus aureus ou Klebsiella spp., pode predispor os
pacientes afetados ao desenvolvimento de bronquiectasia. A bronquiectasia pós-tuberculosa continua a ser uma causa significativa de morbidade em áreas endêmicas.
PATOGENIA
Dois processos são cruciais e interligados na patogenia da bronquiectasia: a obstrução e a infecção crônica
per-sistente. Qualquer um dos dois pode ocorrer primeiro.
O mecanismo normal de limpeza pode ser impedido pela obstrução, ocasionando infecção secundária rápida; ao con-trário, a infecção crônica a longo prazo causa dano às pare-des brônquicas, levando a enfraquecimento e dilatação. Por exemplo, a obstrução causada por neoplasia pulmonar pri-mária ou corpo estranho prejudica a limpeza das secreções, providenciando um substrato para a infecção secundária. O dano inflamatório às paredes brônquicas e o acúmulo de exsudato contribuem para a distensão adicional das vias aéreas e dilatação irreversível. Ao contrário, a inflamação necrosante persistente dos brônquios e bronquíolos pode gerar secreções obstrutivas, inflamação mural (com fibrose peribrônquica e tração das paredes) e, eventualmente, os eventos já descritos.
MORFOLOGIA
A bronquiectasia acomete geralmente os lobos inferiores bilateralmente, particularmente as passagens aéreas mais ver-ticais. Estruturalmente, os pulmões podem apresentar apenas um segmento simples e bem delimitado acometido nos casos de broonquiectasia associada a tumores ou aspiração de corpos estranhos. Comumente, o envolvimento mais severo ocorre nos brônquios e bronquíolos mais distais. As vias aéreas podem apresentar-se dilatadas em até quatro vezes o seu diâmetro original e ser seguidas até a superfície pleural no exame macros-cópico dos pulmões (Fig. 12-13). Ao contrário, no pulmão nor-mal, os bronquíolos não podem ser seguidos além do ponto de 2-3 cm da superfície pleural durante o exame macroscópico co-mum. Os achados histológicos variam de acordo com a atividade e a cronicidade da doença. Nos casos completamente maduros e ativos, um exsudato inflamatório intenso agudo e crônico
na parede dos brônquios e bronquíolos e a descamação
do epitélio de revestimento causam extensas áreas de ulceração. Usualmente, pode-se cultivar uma microbiota mista dos brôn-quios acometidos, incluindo estafilococos, estreptococos, pneu-mococos, microrganismos entéricos, bactérias anaeróbicas e microaerófilas, e (particularmente em crianças) Haemophilus influenzae e Pseudomonas aeruginosa. O epitélio de revestimento pode regenerar completamente; entretanto, a dilatação anormal e a fibrose persistem como reflexo do excesso de lesão observa-da na maioria observa-das vezes. A fibrose observa-das paredes brônquicas e bron-quiolares, além da fibrose peribronquiolar, desenvolve-se em casos mais crônicos. Em alguns casos, a necrose destrói as paredes brônquicas ou bronquiolares, resultando na formação de um abscesso cavitário no qual podem desenvolver-se fungos.
Figura 12-13 Bronquiectasia em paciente com fibrose cística submetido à ressecção para transplante. A superfície de secção pulmonar demonstra brônquios marcadamente dilatados preenchidos com muco purulento estendendo-se até as regiões subpleurais.
Características Clínicas
As manifestações clínicas consistem em tosse persistente e se-vera, com expectoração de esputo mucopurulento, por vezes fétido. O esputo pode conter listras de sangue; hemoptise franca pode ocorrer. Os sintomas frequentemente são episódicos e precipitados por infecções do trato respiratório superior ou introdução de novos agentes patogênicos. Defeitos ventilatórios obstrutivos significativos associados à hipoxemia, hipercapnia, hipertensão pulmonar e (raramente) cor pulmonale são comuns nos casos de bronquiectasia severa e disseminada. Outras com-plicações menos frequentes incluem abcessos metastáticos cere-brais e amiloidose reativa (Capítulo4).
DOENÇAS PULMONARES CRÔNICAS
INSTERSTICIAIS (RESTRITIVAS,
INFILTRATIVAS)
As doenças intersticiais crônicas são um grupo heterogêneo de desordens caracterizadas predominantemente por envolvi-mento bilateral e usualmente assimétrico do tecido conjuntivo pulmonar, principalmente o interstício mais periférico e delicado das paredes alveolares. O interstício pulmonar é composto pela membrana basal das células endoteliais e epiteliais (fundida nas porções mais finas), fibras colágenas, tecido elástico, fibro-blastos, poucos mastócitos e células mononucleares ocasionais (Fig.12-1). Muitas das entidades nesse grupo apresentam causas e patogenia desconhecidas; algumas apresentam um componen-te intra-alveolar e incomponen-tersticial, e há sobreposição considerável nas características histológicas entre as diferentes condições. Não obstante, a similaridade nos sinais clínicos, sintomas, alterações radiográficas e mudanças fisiopatológicas justifica conside-rá-las como um grupo. A característica-chave dessas desordens é a
redução na complacência (isto é, pressões superiores são necessárias para expandir os pulmões mais firmes), que leva à necessidade de es-forços respiratórios maiores (dispneia). Ademais, danos ao epitélio
alveolar e à vasculatura intersticial produzem anormalidades da razão ventilação:perfusão e hipóxia. As radiografias torácicas demonstram infiltração difusa por pequenos nódulos, linhas irregulares ou sombras em “vidro fosco”. Os pacientes podem desenvolver insuficiência respiratória, frequentemente em as-sociação à hipertensão pulmonar e cor pulmonale (Capítulo10) durante a progressão da doença. As formas avançadas de tais doenças podem ser de difícil distinção, uma vez que causam cicatrização e destruição macroscópica do pulmão denominada pulmão em estágio final ou em “favo de mel”. As doenças pul-monares intersticiais crônicas são classificadas de acordo com as características clinicopatológicas e histológicas (Tabela12-3).
Doenças Fibrosantes
Fibrose Pulmonar Idiopática
A fibrose pulmonar idiopática (FPI), também conhecida como
alveolite fibrosante criptogênica, refere-se a uma desordem
pul-monar de etiologia desconhecida. A FPI é caracterizada por fibrose intersticial bilateral progressiva assimétrica que, em casos avançados, resulta em hipoxemia severa e cianose. O sexo masculino é mais afetado em relação ao feminino, sendo que aproximadamente dois terços dos pacientes apresentam idade superior a 60 anos. Os padrões de fibrose, tanto radiológicos como histológicos, são denominados pneumonia intersticial usual, que é necessária para o diagnóstico de FPI. Entretanto, é interes-sante notar que alterações patológicas similares podem estar presentes em outras condições, como asbestose, doenças do
colágeno vascular e inúmeras outras doenças. Portanto, causas conhecidas devem ser excluídas antes de o termo idiopático ser utilizado.
PATOGENIA
O conceito atual postula que a FPI é causada por ciclos repetidos de ativação/lesão epitelial por algum agente não identificado (Fig. 12-14). As características histopatológicas incluem inflamação e indução da resposta de linfócitos TH2 com eosinófilos, mastócitos, IL-4 e IL-3 nas lesões. Existe conside-rável interesse na ideia de que “macrófagos alternativamente ativados” são dominantes em pacientes com fibrose pulmonar e podem ser importantes em sua patogenia (Capítulo 2). A reparação epitelial anormal em locais de dano e inflamação gera proliferação fibroblástica ou miofibroblástica exuberante, levando aos focos fibroblásticos característicos. Embora in-completamente compreendidos, acredita-se que os mecanis-mos envolvidos no reparo anormal estejam relacionados com o TGF-b1 liberados de pneumócitos do tipo 1 lesados que são capazes de induzir a transformação de fibroblastos em miofibroblastos, levando à deposição contínua e excessiva de colágeno e de MEC. Alguns pacientes com FIP apresentam mutações que encurtam os telômeros (Capítulo 1) levando à rápida senescência e apoptose dos pneumócitos. O TGF-b1 também reduz os níveis de expressão de caveolina-1 fibroblás-tica que age como um inibidor da fibrose pulmonar.
MORFOLOGIA
Macroscopicamente, a superfície pleural dos pulmões tem apa-rência de paralelepípedos devido à retração das cicatrizes ao longo do septo interlobular. Na superfície de corte há fibrose (áreas firmes, elásticas e brancas), principalmente nos lobos inferiores, e distribuição distinta nas regiões subpleurais e ao
Tabela 12-3 Principais Categorias da Doença Pulmonar Intersticial
Crônica
Fibrosantes
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3QHXPRQLDFULSWRJrQLFDHPRUJDQL]DomR Associada à doença vascular do colágeno Pneumoconiose
Associada a terapias (drogas, radiação)
Granulomatosas
Sarcoidose
Pneumonia por hipersensibilidade
Eosinofílica
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Relacionada com a alergia a drogas Pneumonia idiopática eosinofílica crônica
Relacionada com o tabagismo
Pneumonia intersticial descamativa Bronquiolite respiratória
473 Doenças pulmonares crônicas instersticiais (restritivas, infiltrativas)
Características Clínicas
Normalmente, a FPI manifesta-se insidiosamente, com início gradual caracterizado por tosse não produtiva e dispneia pro-gressiva. A maioria dos pacientes com FPI apresenta crepitações secas ou similares a “Velcro” durante a inspiração. Cianose,
cor pulmonale e edema periférico podem se desenvolver nos
estágios finais da doença. Os achados clínicos e radiográficos frequentemente são diagnósticos; biópsia cirúrgica é necessária em alguns casos. Infelizmente, a progressão da FPI é incessante, apesar da terapia médica; o tempo médio de sobrevida é de três anos ou menos. O transplante de pulmão é a única terapia definitiva disponível.
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A pneumonia intersticial inespecífica (PII) é uma doença pulmo-nar instersticial bilateral crônica de etiologia desconhecida que, apesar de denominada inespecífica, apresenta características clínicas, radiológicas e histológicas distintas. O reconhecimento da PII é fundamental, uma vez que a doença apresenta melhor prognóstico em relação à FPI. Histologicamente, a PII é dividida nos padrões celular e fibrosante. O padrão celular é caracteri-zado por inflamação intersticial crônica discreta a moderada (linfócitos e poucos plasmócitos) em distribuição uniforme ou assimétrica. O padrão fibrosante consiste em fibrose intersticial assimétrica ou difusa sem a heterogeneidade temporal
caracterís-tica da PIU. Os focos fibroblásticos e padrão em favo de mel
estão tipicamente ausentes em ambas as variantes. Os pacientes apresentam dispneia e tosse com duração de diversos meses. Os pacientes com o padrão celular possuem melhor prognóstico em relação àqueles com o padrão fibrosante.
Pneumonia Criptogênica em Organização
Pneumonia criptogênica em organização é sinônimo da
denomi-nação popular prévia bronquiolite obliterante com pneumonia em
organização (BOPO); atualmente, prefere-se utilizar o primeiro
nome, que enfatiza a etiologia desconhecida da entidade clini-copatológica. Os pacientes apresentam-se com tosse e dispneia; as radiografias torácicas demonstram áreas assimétricas sub-pleurais ou peribrônquicas de consolidação do espaço aéreo. Histologicamente, a pneumonia criptogênica em organização
longo do septo interlobular. O padrão de fibrose na FPI é deno-minado pneumonia intersticial usual (PIU). A caracterís-tica histológica da PIU é a fibrose intersticial irregular, que varia em intensidade (Fig. 12-15) e piora com o tempo. As le-sões mais precoces demonstram proliferação fibroblástica exu-berante e aparecem como focos fibroblásticos (Fig. 12-16). Com o tempo, tais áreas tornam-se mais colagenosas e me-nos celulares. Tipicamente, existem lesões precoces e tardias (heterogeneidade temporal). A fibrose densa causa o co-lapso das paredes alveolares e a formação de espaços císticos revestidos por pneumócitos tipo II hiperplásicos ou epitélio bronquiolar (fibrose em favo de mel). A inflamação inters-ticial usualmente é assimétrica e consiste em um infiltrado septal alveolar composto predominantemente por linfócitos e plasmócitos, mastócitos e eosinófilos ocasionais. Alterações hipertensivas pulmonares secundárias (fibrose da íntima e es-pessamento da camada média das artérias pulmonares) são frequentes.
Figura 12-15 Pneumonia intersticial usual. A fibrose é mais pronunciada na região subpleural, embora varie em intensidade.
Figura 12-16 Pneumonia intersticial usual. Foco fibroblástico com fibras paralelas à superfície e matriz extracelular azulada. O padrão em favos de mel está presente à esquerda.
Figura 12-14 Representação esquemática do conhecimento atual a res-peito da patogenia da fibrose pulmonar intersticial idiopática.
