Modelo discreto para o ciclo eritrocitário da Malária

(1)

Modelo dis reto para o i lo eritro itário da

Malária

Botu atu

(2)

Modelo dis reto para o i lo eritro itário da

Malária

Monograa apresentada ao Instituto de

Bio iên ias da Universidade Estadual

Paulista "Júlio de Mesquita Filho",

Campus de Botu atu, para obtenção do

título de Ba harel em Físi a Médi a.

Orientadora: Profa.Dra. Claudia Pio Ferreira

Botu atu

(3)

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA DE AQUISIÇÃO E TRATAMENTO

DA INFORMAÇÃO

DIVISÃO DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL

: SELMA MARIA DE JESUS

Santos, Caroline Zeppellini dos..

Modelo discreto para o ciclo eritrocitário da Malária / Caroline

Zeppellini dos Santos. - Botucatu [s.n], 2009.

Trabalho de conclusão (bacharelado – Física médica) –

Universidade Estadual Paulista, Instituto de Biociências de Botucatu,

2009

Orientadora: Claudia Pio Ferreira

1. Malária - Aspectos imunológicos 2. Modelagem matemática

Palavras-chave: Autômato celular; Ciclo eritrocitário; Malária;

Modelagem matemática;

(4)

PrimeiramenteagradeçoaDeuspelaminhaexistên ia,porguiarmeus aminhosepor

ter me propor ionado oragem, força e esperança para superar todas as di uldades no

período de graduação. A minha família, prin ipalmente a minha mãezinha, por sempre

estar ao meu lado epornão mediresforços para meauxiliare viabilizara realização dos

meus sonhos.

Agradeço ao meu noivo João W. Dorigon e a sua família por nun a deixarem de

a reditar nomeu poten ial,sempre mein entivar eapoiar.

Agradeçoaos amigosde turma,poissempreestiverampresentes naminha aminhada

de graduanda me dando força e me propor ionando momentos de distração. Agradeço

prin ipalmente aos amigos Karen Pieri, Cristina Toshie, Lana Taniguti, Rafel Souza,

Pedro RafaelCosta,JuanGuilhermoMartimeDanielAkira. Tambémagradeço,aos

fun- ionáriosdo departamentode bioestatísti a, porpropor ionaremum ambiente agradável

paraodesenvolvimentodessetrabalhoepormeso orreremmuitas vezes quandopre isei.

Em espe ial agradeço à professora Claudia Pio Ferreira, não só por ser minha

ori-entadora, mas também, pela disposição em transmitirseus onhe imentos e experiên ia,

por sempre ter me dado onselhos de extrema importân ia para minha vida prossional

e a adêmi a. Agradeço pela pa iên ia, pela dedi ação e por tudo que me ensinou no

de orrer desses anos.

Muito obrigada atodos por ontribuiremdiretamenteouindiretamentenarealização

desse trabalho.

Este trabalho foi nan iado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São

(5)

mas pelo destemor em enfrentá-los.

Não me deixe implorar pelo alívio da dor,

mas pela oragem de ven ê-la.

Não me deixepro urar aliados na batalha da vida,

mas a minha própria força.

Não medeixe supli ar om temor aito para ser salvo,

masesperar pa iên ia para mere er a liberdade

(6)

Nesse trabalho, estudou-se algunsaspe tosdadinâmi ado i lo eritro itáriodo

para-sitada maláriaP. fal iparum eatravés das informaçõesobtidas props-se um modelo de

autmatos elulares, om ênfase no estudo dos fatores de isivos que levam a interrupção

do i loeritro itáriopelos merozoítose onsequenteapare imentodosgametó itos,forma

infe tantedos mosquitos. Tambémfoifeitauma análisedasérie temporaldaparasitemia

de pa ientes infe tados. A partir da omparação entre os resultados de simulação e os

dadosexperimentaismostrou-sequediferençano omportamentodas séries temporais de

parasitemiaestá rela ionada om diferentes efetividadesdosistemaimuneno ontrole da

infe ção.

Palavras- have: Autmato elular; modelagem matemáti a; i lo eritro itário;

(7)

Inthiswork,someaspe tsoftheerythro yte y leofthemalariaparasitewas

in orpo-ratedintoa ellularautomatamodeltosimulatedthemajorfa torsleadingtodisruption

of the erythro yte y le and onsequent appearan e of gameto ytes, whi h infe ted the

mosquitoes. Furthermore, the time series of parasitaemia of infe ted patients was

an-alyzed and ompared to simulated data. The results suggested that dieren es in the

temporalpatterns of the asexual parasitaemia are asso iated with dierent ee tiveness

of the immune system in ontrolling the infe tion.

Key-words: Cellularautomata;mathemati almodeling;erythro yte y le;merozoites;

(8)

Resumo 4

Abstra t 5

1 Introdução 11

2 Objetivos 14

3 Metodologia 14

3.1 Cara terização das séries temporais . . . 14

3.2 AutmatosCelulares . . . 16

3.2.1 Parâmetros do Modelo . . . 16

3.2.2 Conguração Ini ial. . . 17

3.2.3 Regras de Transição . . . 18

4 Resultados e Dis ussões 19 4.1 Cara terização das séries temporais . . . 19

4.2 AutmatosCelulares . . . 28

5 Con lusão 40 A Autmatos Celulares 41 A.1 Históri o . . . 42

A.2 Construção . . . 43

A.3 Classi açãode Wolfram . . . 46

B Algoritmo Genéti o 47 B.1 Históri o . . . 48 B.2 Estrutura bási a de um AG . . . 49 B.3 Elementosdo AG . . . 50 B.3.1 Codi ação . . . 50 B.3.2 Função Adaptação . . . 51 B.3.3 Seleção. . . 51

(9)

B.3.5 Mutação . . . 53 B.3.6 Atualização . . . 53 B.3.7 Finalização . . . 54 B.4 Parâmetros Genéti os . . . 54 B.5 Exemplo de AG . . . 55 Referên ias 56

(10)

1 Esquema do i lo de vidadoparasita damalária. . . 12

2 Parasitemiadafase assexuadaesexuada(gametó itos)emfunçãodotempo. 20

3 O grá o em vermelho orresponde ao resultado de simulação da

para-sitemiaemfunção dotempodaformaassexuadaeempretoasérie

experi-mentaldopa iente731. No antosuperior, grá odavariaçãodo

P imune

emfunção dotempo. . . 28

P imune

para-sitemia em função do tempo da forma assexuada e em preto a série

ex-perimental do pa iente 1102. No anto superior, grá o da variação do

P imune

em função dotempo. . . 29 6 O grá o em vermelho orresponde ao resultado de simulação da

P imune

para-sitemia em função do tempo da forma assexuada e em preto a série

(11)

sitemia em função do tempo da forma assexuada e em preto a série

P imune

em função dotempo. . . 32

A.1 Exemplo de tipos de vizinhança, a saber, von Neumann de raio(a)

r = 1

e(b)

r = 2

, Moore om ( )

r = 1

e(d)

r = 2

,e (e) arbitrária. . . 43

A.2 Bordaperiódi a. . . 44

A.3 Bordareexiva. . . 44

A.4 Bordade valores xos. . . 45

B.1 AG Bási o. . . 50

Lista de Tabelas 1 Coe ientes de orrelação ruzada (

r

) om diferentes atrasos temporais (

d

). 21 2 Cara terização dasérie temporaldopa iente 1249. . . 22

3 Cara terização dasérie temporaldopa iente 457. . . 23

10 Valores dos parâmetros utilizadosno modelo de autmatos elulares. . . . 33

11 Variáveisestatísti a para ara terização dasérie temporaldopa iente 731. 34

(12)

(13)

1 Introdução

Amaláriaéumadoençainfe iosaagudaou rni a ausada peloprotozoário

uni elu-lardogênero Plasmodium,transmitido pelapi ada domosquitoAnapholes. Essa doença

parasíti aseimps omoa prin ipalinfe ção endêmi a domundo,sendo responsávelpor

maisde 480 milhõesde asos porano,o asionandomaisde 2,3milhõesde mortesanuais.

Sua distribuição geográ a atinge prin ipalmente as regiões equatoriais de lima quente

e úmido já que as huvas propi iam o aumento da densidade dos mosquitos. Também

está presente nas regiões tropi ais e subtropi ais do planeta e prin ipalmente na Áfri a

Sahariana [1℄.

Esse protozoáriotem um i lode vida omplexo(Figura1)querequer um hospedeiro

humano(ondeo orrereproduçãopordivisão elular)eumhospedeiroinseto(ondeo orre

reprodução sexuada). O i lo parasitário tem ini io quando o mosquito infe tado pi a

uma pessoa não infe tada, ino ulando, na ir ulação da mesma, os esporozoítas. Estes

al ançam o fígado e mudam de fase após invadir as élulas do parênquima hepáti o,

tornando-seesquizontesedadivisãodos seusnú leosnas emosmerozoítosquesão

lança-dos na orrente sangüínea dando ini io a fase eritro íti a. Um esporozoíta multipli a-se

formandoaproximadamente20.000merozoítas,que são liberadosna ir ulação depoisde

1 ou 2 semanas. Nos eritró itos os merozoítos se transformam em esquizontes e ini iam

a fase de reprodução assexuada, de modo a gerar novos merozoítos que, por sua vez,

penetram em novos eritró itos. Cada merozoíta invade uma élula vermelha dosanguee

produz entre 8 e 32merozoítas, que são liberados nosangue em i los variáveis(de 24 a

72 horas) de a ordo om a espé ie envolvida. Depois de alguns i los eritro íti os (3 ou

4), alguns merozoítos se diferen iam em formas sexuadas hamadas de gametó itos [2℄.

Esta de isãodeveser inuên iadapelaação dosistemaimune,jáqueaformasexuadado

plasmódioédestituída de açãopatogêni a.

Estudos mostramquearedução daparasitemia naformaeritro itáriadoparasita

ex-er e atividadesupressora sobre osgametó itos,istoporque os gametó itos são formas de

resistên ia do parasitoque se originam quando as ondiçõesambientaissão inadequadas

(respostasimunese ientes) paraa ontinuaçãodo i lo. A onstataçãode que

gametó -itos podem persistir por dias ou semana depois que a forma assexuada for eliminada é

(14)

Figura 1: Esquema do i lode vidado parasitada malária.

Para entender a transformação da forma assexuada para sexuada há ne essidade de

analisar as respostas dosistema imunitárioinduzidopeloplasmódio, já que são elas que

determinamaevoluçãoparainfe çãooudoença,eproteçãoounão. Sabe-sequeo

plasmó-dioinduz diferentes me anismosefetores, porém, ae iên ia desses me anismosdepende

doparasitaemquestão edoestágiode infe ção, istoporque, esse protozoárioapresentam

ara terísti as omo:

maior variedade e quantidade de antígenos quando omparados om as ba térias,

fungos, et ;

podemmodi arseusantígenosdesuperfí ienumpro esso onhe ido omovariação

antigêni a;

podemexpressardeterminadosantígenosapenasemum determinadoestágiode seu

desenvolvimentooriginando uma resposta estágio espe í o;

podem se ligar a ertos re eptores super iais do hospedeiro que não são afetados

pelas respostas imunológi as omo a superfí iedoeritró ito.

(15)

méto-pigmentohemozoína(produtode degradaçãodahemoglobina)nosma rófagos,que

inter-fere nas muitas funções dessa élula. Ele tambémliberagrande quantidade de antígenos

solúveis, queprejudi amarespostadohospedeironum pro esso denominadode distração

imune. Assim, osantígenos solúveisprovavelmente diluemosanti orpos ir ulantes,

pro-por ionando uma ortina de fumaça que impede que o anti orpo hegue ao orpo do

parasita[4℄.

O entendimento desses me anismos de es ape do plasmodium ao sistema imunitário

permite o desenvolvimento de novas drogas eva inasanti-malári as.

Neste trabalho desenvolveu-se um modelo matemáti o empregando o formalismo de

autmatos elulares para análise da dinâmi a do i lo eritro itário da Malária. O

prin- ipal objetivo do modelo é: reproduzir a parasitemia de pa ientes primo-infe tados pelo

P.fal iparum e omparar os resultados de simulações om resultados experimentais. Os

prin ipaisartigosestudados foram: On thestudy of thedynami aspe ts of parasitemia in

the blood y le of malaria; Plasmodium fal iparum parasitaemia des ribed by new

math-emati al model; Modelling the Transition of Asexual Blood Stages of Plas modium

fal- iparum to Gameto ytes. Na seção 3 des reve-se o modelo matemáti o proposto e a

ara terização das séries temporais de parasitemia simuladas e reais. Seção 4

suma-riza os resultados obtidos na seção anterior, os quais são onfrontados om resultados

experimentais. Faz-se então uma dis ussão matemáti a e uma interpretação biológi a

destesresultados. Naseção5tem-seasprin ipais on lusõesdoprojeto. Finalmente, nos

apêndi es A e B apresenta-se o formalismo de autmatos elularese algoritmogenéti o,

respe tivamente.

A aluna Caroline Z. Santos realizou estágio no Departamento de Bioestatísti a do

Instituto de Bio iên ias da UNESP/Botu atu de Julho de 2007 à Dezembro de 2009,

om a Profa. Dra Claudia P. Ferreira, no tema de modelagem matemáti a. Durante

o estágio a aluna se familiarizou om o ambiente Linux, aprimorando seus

onhe imen-tos em Linguagem de Programação C, pro essador de texto latex e outros pa otes do

Linux, omo por exemplo, os pa otes grá os xmgra e e gnuplot. Foi bolsista bolsista

do PIBIC/CNPq-Ini iação Cientí a- no período de Janeiro de 2008 à Julho de 2008

(sob responsabilidade do Prof. Dr. Hyun Mo Yang do IMECC/UNICAMP) e bolsista

(16)

ClaudiaPioFerreira. Resultados par iaisdotrabalhoforamapresentados em ongressos,

omo oCongresso interno de ini iação ientí adauni amp- em2008 (Campinas- SP),

CONFIAM-Congressodefísi aapli adaamedi ina-em2009(Botu atu-SP),Workshop

daPós -Graduação" iên ia,mer ado e so iedade-em2009 (Botu atu-SP) eEn ontro

regionalde matemáti aapli ada e omputa ional(Petrópolis- RJ).

2 Objetivos

Nessetrabalhopretende-sereproduziraparasitemiadepa ientesprimo-infe tados om

o protozoário da malária utilizandoo formalismode autmatos elulares. Os dados das

simulaçõesserão omparados om dados experimentais. Com isso, os diferentes padrões

observados na séries temporais de parasitemia assexuada serão expli ados por diferentes

e iên ia da resposta imune de ada indivíduo.

3 Metodologia

A apresentação da metodologia será dividida emduas partes: na primeira faremos a

ara terização/des rição das sériestemporaisde pa ientes primo-infe tadospeloparasita

da maláriaP. fal iparum e na segunda apresentaremos o modelo de autmatos utilizado

para reproduzir as séries experimentais.

3.1 Cara terização das séries temporais

Parafazera ara terizaçãosele ionamos8pa ientesdentrode um grupode 334 asos

oletados (adultos afro-ameri anos) do USPHS (United States Publi Health Servi e),

quando a terapia da malária era re omendada para tratamento da neurosílis. Foram

realizados exame mi ros ópi o dosangue quase diariamente, sendo que emprin ípio,

0.1

ml de sangue foi examinado, om ex eção de asos om elevada densidade que tiveram

um maior volume examinado. A dete ção limiar foi er a de 10 PRBC/ml [5℄. Desses

examesduas lassesdeparasitasnas élulassanguíneasvermelhas(PRBC)foram ontadas

separadamente: parasitasassexuadas (in luindogametó itosimaturos om menos de um

(17)

Os pa ientes sele ionados não re eberam nenhum tipo de tratamento para malária

e os dados experimentais estavam ompletos ou semi- ompletos (faltando pou os dados

rela ionados a medida diária da parasitemia, sendo essas falhas não onse utivas). Para

a análise da série temporal, foi feita uma interpolação log-linear nos dados in ompletos

[6℄. Destes 8 pa ientes, alguns foram ino ulados om esporozoítas e outros por sangue

infe tado.

Esses dados foram plotados e de maneira a quanti ar as diferenças e similaridades

entre aparasitemiados pa ientes, deniu-se 11parâmetrospara ara terizaçãodas séries

temporais daparasitemia. São eles:

1. (In l.ini ial) - in linação ini ial: oe iente angular da regressão linear obtida

utilizando todos os dados de

log(parasitemia + 1)

desde o primeiro ponto om

in linação positivana série temporalaté oprimeiromáximo lo al;

2. (N.maxs)-númerodemáximoslo ais: adeniçãodemáximoédadapor:

log(parasitemia+

1)

notempo

t

éummáximoseémaiorque

log(parasitemia + 1)

notempo

t − 3, t −

2, t − 1

emaior ouigual a

log(parasitemia + 1)

notempo

t + 1, t + 2, t + 3

;

3. (Log.max) -valordo

log(parasitemia + 1)

nomáximo global;

4. (In l.max)-in linaçãodos máximoslo ais: oe ienteangulardaregressãolinear

feitasobre os dados de

log(parasitemia + 1)

de todos os máximoslo ais;

5. (Mg) -média geométri a dointervaloentre máximos lo ais onse utivos;

6. (Dp) - desvio padrão dologdos intervalos entre máximos lo ais onse utivos;

7. (+/1) e (+/2): respe tivamente, proporção de observações positivas na primeira

metade e na segunda metade do intervalo entre o primeiro e o último dia positivo

(parasitemiamaior ou iguala 10);

8. (T.serie) - tamanho da séries: diferença entre o último e primeiro diapositivo da

série temporal( om parasitemiamaior que 10);

9. (r) - oe ientede orrelaçãodenido por:

r =

σ

xy

σ

x

σ

y

,

σ

x

=

v

u

t

n

X

i=1

(x

i

− ¯

x)

2 ,

σ

y

=

v

u

t

n

X

i=1

(y

i+d

− ¯

y)

2 ,

(18)

σ

xy

=

n

X

i=1

(x

i

− ¯

x)(y

i+d

− ¯

y),

x =

¯

1 n

n

X

i=1

x

i

,

y =

¯

1 n − d

n

X

i=d

y

i

.

onde

x

i

éaparasitemia assexuadanotempoi(i

=

1,2,3.. n),

y

i

éaparasitemia

sex-uadadotempoi, déoatraso temporale néonúmerototalde dias de parasitemia.

10. (A) - área abaixo da urva dividida pela soma total da parasitemia: a área foi

al ulada pela regrado trapézio dadapor:

A =

h[p

0 + 2(p

1 + p

2 + ...) + p

n

]

2 ,

(1)

onde p é a parasitemia e h é o intervalo entre dois dias onse utivos de análise de

parasitemia. 11. (R)rugosidade:

rg = p

i

,

rg

1 =

p

i−1

+ p

i

+ p

i+1

3 ,

R =

s

P

n−1

i=1

(rg

1 _{− rg)}

2 n − 2

.

(2)

onde

p

i

éa parasitemia nodia

i.

3.2 Autmatos Celulares

Osautmatos elulares(verapêndi eA)sãomodelosmatemáti ossimples ompostos

por um grande número de elementos idênti os que interagem entre si atravás de regras

bem determinadas. Estes omponentes são arranjados numa rede (regular ou não), e

asso ia-se a ada sítio da rede um autmato, o qual é representado por uma variável

dis reta quepode assumir um onjunto nito de valores[8, 9℄.

O modelode autmatos elularesproposto simulaadinâmi ado i loeritro itárioda

malária,e mostraaevolução temporaldaparasitemia tantoassexuada. Nesse trabalhoé

ummodelobidimensional,detrêsestados( élulasaudável, élulainfe tada, élulamorta),

om atualizaçãoparalela, ondição de ontornoperiódi a, vizinhançade Moorede raio2,

onde ada passode tempo

t

orrespondeaum diadeparasitemia easregrasde transição

entre os estados são probabilísti as.

3.2.1 Parâmetros do Modelo

Temos nove parâmetros, todos inspirados em dados biológi os,sendo que 2 são

(19)

L

∈ [100, 450]

: tamanho da redeutilizadanas simulações. Os dadosde parasitemia

dos pa ientes apresentam valores máximos entre

10

4

a

10

5

; bg

∈ [10

−4

, 10

−2

]

: proporção ini ial de élulas infe tadas na rede. Inspirado nos

artigosde Masonondeassume-se que1a25esporozoítossão ino uladoapóspi ada

de um mosquitoinfe tadoe, adaum gera um esquizonteoqual produz de 20000 a

40000 merozoítosos quais são liberados nosangue apósa fasehepáti a dadoença;

tprim

∈ [6, 14]

: tempoque o sistemaimune levapara responder à infe ção. Simula

o tempo que o sistema imunue (SI) leva para montar uma resposta imunológi a

efetiva paraa doença;

NMER

∈ [8, 32]

: númerodemerozoítosliberadosapósae losãoda élulainfe tada.

O valor depende do tipo de Plasmodium onsiderado, para o P. Fal iparum é de 8

a32, emmédia de 12 a16;

te l

∈ [1, 2]

: tempode in ubaçãodoparasita. Ovalordependedotipode

Plasmod-ium onsiderado, para oP. Fal iparum éde 1a 2 dias;

Pimune: efetividade da resposta imunológi a para a malária. Ajustado de a ordo

om os dadosexperimentais;

pinfe

∈ [10

−5

, 10

−3

]

: entrada no sistema de élulas infe tadas vindas de outros

lugares. Simulao pro esso de difusão das élulas;

pmort: inverso do tempode vidade uma élula saudável. A vidamédia das

hemá- ias e de 100 a 120 dias na orrente sanguínea, após este período são removidas

prin ipalmentepeloorgão baço. Mantido xoem 0,008;

prepl: reposição do sistemahematopoiéti o. Mantido xoem

0, 95

.

3.2.2 Conguração Ini ial

Ini ialmentetemos bg por entoda rede o upadas por élulas infe tadas( élulas

ver-melhas parasitadas) distribuídas aleatóriamente na rede e

1 − bg

o upadas por élulas

(20)

um ontadore lode=1queregistraonúmerode diasquea élulasestá infe tada(simula

o i lo do merozoíta no interior da hemá ea). Em relação a vizinhança de ada élula,

utilizou-se a de Moore de raio2.

3.2.3 Regras de Transição

A adapassodetempo,aatualizaçãodossistemaa onte edaseguinteforma: primeiro,

sorteia-se aleatoriamente o valor de

eP asso

dentro do intervalo

eclode = [1, 2]

. Depois,

apli a-seas seguintes regrasde transição para ada élula:

a. sítio o upado por élula saudável: Célula saudável tem probabilidadeiguala

pmort

de virar élula morta. Assim, sorteia-se um número aleatório entre 0 e 1. Se o

número sorteado for menor que

pmort

então a élulas saudável vira élula morta,

senão segue omo élulasaudável;

b. sitio o upado por élula infe tada:

Se

eclode = eP asso

a élulainfe tadarompe,passaaser élulasmorta,eguarda-se

num vetor a posição da élula infe tadapara que nonal do laço o orra ainfe ção

das élulassaudáveisvizinhasaesta élulainfe tadaquee lodiu. Senãose

eclode 6=

eP asso

temos que veri ar se o sistema imunológi o já teve tempo de dete tar a infe ção. Essa ondição é dada pelo teste

t < tprim

. Neste aso temos duas

possibilidade:

1. Se o resultado do teste for verdadeiro, ainda não temos a atuação do sitema

imunológi o. A úni a possibilidade então é a morte natural. Sortea-se um

númeroaleatório

xe

para omparar om

pmort

. Se

xe < pmort

a élulamorre,

se não permane e infe tadae in rementa-se

eclode = eclode + 1.

2. Se o resultado do teste for falso, temos que onsiderar a ação dos sistema

imunológi o. Neste aso, sorteia-se um número aleatório,

xe

para omparar

om a probabilidade de morrer devido a ação do sistema imune. Assim, se

xe < P imune

ou

xe < pmort

a élula morre, se não, ontinua infe tada e in rementa-se

eclode = eclode + 1

.

A ada passo de tempo, o valor de

P imune

é al ulado tomando por base o

(21)

a ação do sistema imune (se

t < 6

temos que

P imune = 0

). O valor de

P imune

que age sobre a élula infe tada a ada instante é dado pela média aritméti a dos

últimosseis valores de

P imune

.

. sitio o upado por uma élula morta:

Sorteia-se um número aleatório

xe

para omparar om

prepl

. Caso

xe < prepl

,

outronúmeroaleatório

xe

ésorteado parade idirmosseanova élulaserásaudável

ou infe tada. Se

xe < pinf

a élula novaé dotipo infe tado e

eclode = 1

, senão a

élulanovaédotiposaudável. Seaprimeira ondição(

xe < prepl

)nãoforsatisfeita

a élulasegue no estadomorta.

Esta regra simulaa reposição de élulas feita pelo sistema hematopoiéti o. A

on-tagemé feita sobre onúmero de élulasmortas. Se hámuitas élulasmortas então

a taxa de reposição é altasenão a taxa é baixa. Ela também simulao pro esso de

difusão das élulas (uxo sanguíneo).

Uma informação importante é que para ada élula infe tada que e lodiu, sortea-se o

númerode merozoítos liberados,

NMER

, quetem seuvalores olhido porum geradorde

númeroaleatórioquesegueumadistribuiçãogaussiana ommédiade8edesviopadrãode

8. Nesteinstanteo orreainfe çãodas élulassaudáveisnavizinhaçade élulasinfe tadas

queromperam. Simula-seassimumpro essodeinfe çãolo al. A élulaqueseráinfe tada

é es olhida aleatoriamente dentro da vizinhança de Moore de raio 2. Observe, que nem

todomerozoíto liberadotem su esso nopro esso de infe ção(por exemplo,se

NMER >

número de élulassaudáveis navizinhaçada élulas infe tada),fatoeste queé observado

biologi amente.

4 Resultados e Dis ussões

4.1 Cara terização das séries temporais

A Figura 2 mostra a evolução temporal da parasitemia assexuada e sexuada de oito

(22)

0

1

2

3

4

5

0

20

40

60

80

100

120 parasitemia

dia

S1102

assexuada

gametocitos

0

1

2

3

4

5

0

20

40

60

80

100

120 parasitemia

dia

S731

0

1

2

3

4

5

0

20

40

60 80 100 120 140

parasitemia

dia

S1288

0

1

2

3

4

5

0

20

40

60

80

100

120 parasitemia

dia

S463

0

1

2

3

4

0

10

20

30

40

50

60 parasitemia

dia

S1249

assexuada

gametocitos

0

1

2

3

4

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

parasitemia

dia

S760

0

1

2

3

4

0

5

10

15

20

25

30

35 parasitemia

dia

S910

0

1

2

3

4

5

0

10

20

30

40

50

60

70 parasitemia

dia

S457

(23)

Observe que a parasitemia é ara terizada por períodos de duração variados, sendo

o apare imento do primeiro máximo seguido por um número variado de máximos em

intervalos irregulares. Além disso, a análise dos grá os mostram ondas de parasitemia

assexuada seguidas por ondas de gametó itos em que as últimas estão deslo adas por

algunsdiasetêm menoresamplitudes, sugerindouma orrelação entre essas duasformas.

Per ebe-se também que na maioria dos pa ientes, o tempo de série,

T s

, da forma

assexuada é maior que da forma sexuada, sendo que o tempo de série da formasexuada

surge após o primeiro máximo lo al da forma assexuada. Isso pode ser um argumento

positivoparadenirqueaformasexuadaéumaformaderesistên iadoparasitaaosistema

imune,logoquandoadensidadedeparasitadaformaassexuadaégrandeosistemaimune

age forçando a gametogênese.

A Tabela1mostraos oe ientes de orrelação ruzada om atrasostemporaisde 0 a

12dos pa ientes sele ionados anteriormente:

Tabela 1: Coe ientes de orrelação ruzada (

r

) om diferentes atrasos temporais (

d

).

(

d

)

|

Pa iente. 731 463 1102 1288 760 457 910 1249 0 0.293 0.102 0.314 0.646 0.325 0.194 -0.281 -0.381 1 0.323 0.076 0.352 0.648 -0.262 0.202 -0.256 -0.366 2 0.307 0.090 0.383 0.675 -0.171 0.253 -0.244 -0.198 3 0.347 0.149 0.395 0.712 -0.075 0.298 -0.234 -0.158 4 0.348 0.228 0.427 0.726 0.042 0.385 -0.138 -0.0189 5 0.407 0.303 0.455 0.756 0.176 0.447 -0.039 0.0586 6 0.406 0.387 0.522 0.770 0.292 0.521 0.130 0.153 7 0.481 0.468 0.450 0.819 0.417 0.578 0.273 0.277 8 0.505 0.552 0.504 0.80 0.497 0.652 0.296 0.365 9 0.588 0.581 0.521 0.785 0.496 0.688 0.271 0.479 10 0.563 0.596 0.571 0.795 0.528 0.716 0.442 0.555 11 0.606 0.571 0.538 0.749 0.607 0.708 0.620 0.577 12 0.589 0.587 0.524 0.714 0.560 0.682 0.818 0.518 13 0.552 0.563 0.514 0.689 0.565 0.661 0.853 0.458

(24)

Aanálisedatabela1éfeitadaseguinteforma: Valoresde

r ≥ |0.70|

indi amumaforte

orrelação,

|0.30| ≤ r < |0.7|

indi am orrelação moderada e

0 ≤ r < |0.30|

orrelação

fra a.

O maior oe iente de orrelação foi o do pa iente 1288 (

r = 0.819

) en ontrado no

atraso temporal sete. Porém analisando o onjunto de valores en ontrados em ada

d

os melhoresresultados foramen ontrados entre os atrasos temporais dez e doze, em que

obtivemos duas orrelações fortes e seis moderadas. Como quatro dos oitos oe ientes

omeçam a de air após oatraso dez, determinamos omo dez o tempo de sequestro

esti-madopara amaturaçãodogametó ito. Apóso

d = 13

todosos oe ientes de orrelação

tem um de aimento onstante.

Outros dados en ontrados foram os valores de variáveis estatísti as dos 8 pa ientes.

Para análisefoia res entadonatabelaosdiasqueo orremosmáximoslo ais(Dias.max).

Esses dados foram organizadosnas tabelas 2a 9.

Tabela 2: Cara terização dasérie temporaldo pa iente1249.

pa ienteS1249

Cara terização Forma.sexuada Forma.assexuada

T.serie 38 51 N.maxs 2 3 In l.ini ial 0.13 0.38 In l.max -0.03 -0.08 Mg 4.24 5.43 Dp 0.63 0.38 +/1 5 18 +/2 29 13 Dias.max/Log.max 20/2.61,38/2.00 11/3.89,27/1.61,37/1.91 Area 0.98 0.98 Rugosidade 0.27 0.54

(25)

Tabela3: Cara terização da série temporal dopa iente 457.

pa ienteS457

Cara terização Forma.sexuada forma.assexuada

T.serie 21 60 N.maxs 1 6 In l.ini ial 0.12 0.40 In l.max - -0.03 Mg 20 6.08 Dp 0 0.23 +/1 0 29 +/2 19 17 Dias.max/Log.max 20/2.19 9/4.56, 15/2.64, 20/2.38, 33/1.49,43/2.88,56/2.15 Area 0.96 0.98 Rugosidade 0.22 0.58

pa ienteS760

T.serie 30 18 N.maxs 5 2 In l.ini ial 0.14 0.47 In l.max -0.012 -0.07 Mg 3.47 2.65 Dp 0.14 0.42 +/1 4 7 +/2 26 10 Dias.max/Log.max 16/2.11, 21/2.32, 26/2.03, 30/2.14,35/1.92 6/3.01,13/2.48 Area 0.98 0.95 Rugosidade 0.19 0.53

(26)

pa ienteS1288

T.serie 121 114 N.maxs 9 10 In l.ini ial 0.20 0.65 In l.max -0.03 -0.03 Mg 9.51 8.61 Dp 0.23 0.20 +/1 51 56 +/2 43 48 Dias.max/Log.max 15/4.06, 40/2.40, 58/2.73, 70/2. 38,81/1.91,86/1.71, 99/1.49,110/1.32,125/1.04 6/4.47, 10/4.20, 22/4.38, 36/3.59, 47/3.59, 59/3.68, 71/3.59, 81/3.03, 100/1.49, 111/1.49 Area 0.99 1.00 Rugosidade 0.30 0.31

pa ienteS1102

T.serie 97 97 N.maxs 7 10 In l.ini ial 0.23 0.31 In l.max -0.02 -0.03 Mg 8.90 5.67 Dp 0.22 0.21 +/1 36 47 +/2 24 38 Dias.max/Log.max 19/3.21, 34/2.25, 47/1.71, 64/1.28, 83/1.26, 93/1.52, 100/1.61 9/4.70, 22/4.03, 31/3.33, 39/2.72, 43/2.33, 51/2.70, 55/2.68, 61/2.40, 65/2.23, 77/2.76 Area 0.99 0.99 Rugosidade 0.26 0.45

(27)

pa ienteS731

T.serie 82 101 N.maxs 1 9 In l.ini ial 0.50 0.36 In l.max - -0.03 Mg 26 7.24 Dp 0 0.23 +/1 18 49 +/2 1 47 Dias.max/Log.max 26/2.15 7/4.89, 15/4.21, 30/3.95, 48/3.66, 54/3.78, 62/3.2, 73/2.30,77/2.32,89/3.33 Area 0.98 0.99 Rugosidade 0.21 0.40

pa ienteS910

T.serie 24 24 N.maxs 2 2 In l.ini ial 0.26 0.22 In l.max -0.03 -0.077 Mg 3.31 2.45 Dp 0.52 0.39 +/1 4 11 +/2 19 6 D.max/Log.max 12/3.29,23/2.91 4/3.85,10/3.38 Area 0.97 0.95 Rugosidade 0.12 0.43

(28)

pa ienteS463

T.serie 59 102 N.maxs 4 11 In l.ini ial 0.11 0.50 In l.max -0.05 0.02 Mg 5.17 6.47 Dp 0.31 0.25 +/1 15 50 +/2 30 50 Dias.max/Log.max 18/2.06, 25/2.21, 45/2.33, 48/1.76 9/4.72, 32/3.81, 44/3.83, 51/2.55, 63/3.11, 70/2.56, 74/2.21, 78/2.10, 82/2.98, 90/2.60,100/3.24 Area 0.98 0.99 Rugosidade 0.260 0.46

Nessetrabalhosele ionamosessas11variáveisparafazeruma omparaçãoquantitativa

dosresultadosdassimulações omosexperimentais,sendoquenovedessasvariáveisforam

utilizadasnoartigo de Molineauxet all[6℄.

A análise do tempo de série, nos mostra que existe grupos de pa ientes om série

temporal urta eoutros omsérie temporallonga. Issoéum dadoimportantepoisdene

a efetividade do sistema imune no ontrole da infe ção. Logo, a efetividade do sistema

imune foi onsiderada omo uma variável para o nosso modelo de autmatos, ou seja,

sérieslongasestãoligadas omabaixae iên iadosistemaimunenaeliminaçãoda élula

parasitada e demora na geraçãode resposta imunológi aespe í a (pa ientes 1288, 731,

1102e463). Poroutrolado,séries urtasestãorela ionadasarespostaimunológi arápida

ee iente (pa ientes 910,760 e1249). Opa iente457 ou omopa ienteintermediário.

A análise da variável número de máximos e Dias.max/Log.max enfatiza o que foi

dis utido anteriormente sobre a Figura 2. O número de máximos da forma assexuada

varia de 2 a 3 para pa ientes om alta e iên ia do sistema imune e de 9 a 11 para

pa ientes om baixa e iên ia do sistema imune. Já para forma sexuada varia de 1 a 5

parapa ientes omaltaefetividadede resposta imunológi aede1a9parapa ientes om

baixaefetividade. Emrelaçãoaosdias de máximosper ebe-sequeaformasexuadasurge

(29)

om altaefetividadeémenor queparapa ientes om baixaefetividade. Noprimeiro aso

o Logdaparasitemia variade 3.01 a 3.85 epara o segundo aso de 4.47 a 4.89.

A análise da in linação ini ial nos mostra que essa variável pare e não depender da

efetividadedosistemaimune,poisnamaioriados asososistemaimunenão omeçouagir

(aaçãodosistemaimunetemini io demaneiraefetivanosétimodiade parasitemia). Os

resultadosdaIn l.ini ialvariaramde0.22a0.65 ommédiade0.4paraformaassexuadae

de 0.11a0.50 om média0.2para formasexuada. Poroutrolado,per ebe-seque háuma

dependên ia entre ain linaçãode máximos ea e iên iado sistemimune, pois pa ientes

om maior e iên ia do sistema imune tem

Incl.max

que varia de -0.08 a -0.074 om

média de -0.077 e pa ientes om baixa e iên ia tem variação de -0.032 a -0.0215 om

média de -0.026.

Asvariáveismédiageométri aedesviopadrãosãodependentesdonúmerodemáximos,

logo elas também são dependentes da efetividade dosistema imune. Pa ientes om alta

efetividade tem

Mg

mais baixas que aqueles que tem baixa efetividade, porém tem

Dp

mais altos.

A análise das variáveis

+/1

e

+/2

referentes à forma assexuada nos mostra que na

maioriados pa ientes onúmerodedias om parasitemiamaiorque10nasegunda metade

dotempodesérieémenorqueonúmerodedias omparasitemiamaiorque10naprimeira

metadeda série temporal. Já naforma sexuadaisso seinverte.

A análisedaárea denida pela urvade parasitemia versus tempo,nos mostraque as

taxasdetransformaçãodaformaassexuadaparasexuadavariamentrediferentespa ientes

e entre diferentes ondas assexuada do mesmo pa iente, pois se a taxa de onversão dos

parasitas assexuados para gametó itosfosse onstante, existiria uma relação linear entre

aáreasoba urvade gametó itoseaáreasob a urvaassexuadaoquenãofoi onstatada

[7℄.

Em rela ão a rugosidade, observa-se que os resultados para a forma sexuada são

menores que ada assexuada. Os resultados variam para formaassexuada de 0.31 a 0.58

om média de 0.4 e para forma sexuada de 0.12 a 0.3 om média de 0.23. Essa variável

(30)

4.2 Autmatos Celulares

As Figuras 3 a 10 mostram os resultados das simulações das séries temporais da

parasitemia, as quais foram omparadas om os resultados experimentais de pa ientes

primo-infe tados. No anto superior de ada gura foi gra ado a variação do

P imune

em função do tempo.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tempo (dias)

0

1

2

3

4

5

Parasitemia

0

20

40

60

80

100 Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Pimune

Figura 3: O grá o em vermelho orresponde ao resultado de simulação da parasitemia

em funçãodotempodaformaassexuadaeempretoasérieexperimentaldopa iente731.

(31)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tempo (dias)

0

1

2

3

4

5

Parasitemia

0

20

40

60

80

100 Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Pimune

No anto superior, grá oda variação do

P imune

emfunção dotempo.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tempo (dias)

0

1

2

3

4

5

Parasitemia

0

20

40

60

80

100 Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Pimune

em função do tempo da forma assexuada e em preto a série experimental do pa iente

(32)

0

5

10

15

20

25

30 Tempo (dias)

0

1

2

3

4 Parasitemia

0

5

10

15

20

25

30 Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

Pimune

P imune

emfunção dotempo.

0

5

10

15

20 Tempo (dias)

0

1

2

3

4 Parasitemia

0

5

10

15

20 Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

Pimune

(33)

0

10

20

30

40

50

60

70

Tempo (dias)

0

1

2

3

4

5

Parasitemia

0 10 20 30 40 50 60 70

Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Pimune

P imune

emfunção dotempo.

0

10

20

30

40

50

60

0

1

2

3

4

Parasitemia

(34)

0

20

40

60

80

100

Tempo (dias)

0

1

2

3

4

5

Parasitemia

0

50

100 Tempo (dias)

0 0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Pimune

Figura10: Ográ o emvermelho orresponde ao resultado de simulaçãodaparasitemia

1288. No anto superior, grá oda variaçãodo

P imune

em função dotempo.

A tabela10mostraosparâmetrosutilizadosnas simulações omseus respe tivoserro

de predição (E)e índi ede on ordân ia(d).

O erro de predição (E) para ada simulaçãofoi al ulado pelafórmula:

E =

s

P

n

i=1

(s

i

− p

i

)

2 n

onde

s

i

é ovalordaparasitemia assexuada en ontrado nasimulação nodiai e

p

i

o valor

experimental.

Paraavaliaraexatidãodosvaloresestimadosemrelaçãoaosobservadadosfoiutilizado

o índi ede on ordân iade Willmott dado por:

d = 1 −

P

n

i=1

(s

i

− p

i

)

2 P

n

i=1

(| s

i

− P | + | p

i

− P |)

2

ondePéamédiadaparasitemiaexperimental. Valoresmaispróximosde1sugeramuma

(35)

Tabela10: Valores dos parâmetrosutilizadosno modelo de autmatos elulares.

pa iente L tprim pinfe bg E d

457 284 9 0.000062 0.001569 0.75 0.87 463 285 11 0.000978 0.00159 0.62 0.83 731 425 12 0.00045 0.0047 0.72 0.85 760 430 9 0.000058 0.000149 0.69 0.7 910 273 6 0.000099 0 .009691 0.74 0.87 1102 342 9 0.000092 0.006076 0.73 0.86 1249 310 9 0.000026 0.000197 0.71 0.84 1288 347 12 0.000524 0.001082 0.63 0.92

Osparâmetrosa imaforamen ontradosporumalgoritmogenéti o. Nãohouvetempo

de fazermos uma análise riteriosa da e iên ia do algoritmo genéti o proposto para a

obtençãodo onjuntodeparâmetrosrelativosaomodelodeautmatos. Porém,resultados

preliminares mostraramque as soluções obtidassão robustas.

Per ebe-se que o parâmetro

tprim

para pa ientes om maior efetividade do sistema

imunevariade 6a9,jáos ombaixaefetividadevariade9a12,ouseja,paraosúltimos

o sistema imune demora mais para agir. Além disso, quanto mais demorada sua ação

maior éa entradano sistemade élulas infe tadasvindas de outroslugares (

pinf ec

). Os

resultados obtidos pelo índi e de Willmott mostram uma boa on ordân ia em todos os

asos, sendo que a maior on ordân ia foi do pa iente 1288 (

d = 0.92

) e a menor do

pa iente 760 (

d = 0.7

) .

Observa-se pela Figuras 3 a 10 que o prin ipal parâmetro que dá a os ilação para

o grá o de parasitemia versus tempo é o

P imune

. Per ebe-se que após um pi o de

P imune

temos um de aimento da parasitemia e que quando mais onstante o

P imune

menos os ilações tem a parasitemia. Pa ientes om alta efetividade na eliminação da

parasitemia tem menorquantidade de pi osdo

P imune

.

As tabelas de 11 a 19 fazem uma omparação quantitaviva dos resultados das

simu-laçõeseosexperimentais. Cal ulou-seamédia edesvio padrão(dp) de 20simulaçõese a

(36)

Tabela11: Variáveisestatísti a para ara terização da série temporaldo pa iente731.

Pa iente S731

Cara terização Melhor Simulação Experimental Média dp

T.serie 102 101 101.25 2.12 N.maxs 5 9 5.8 1.29 In l.ini ial 0.27 0.36 0.129 0.16 In l.max -0.018 -0.025 -0.011 0.015 Mg 10.11 7.24 8.65 1.44 Dp 0.34 0.23 0.31 0.062 +/1 50 49 49.5 1.12 +/2 52 47 50.7 2.51 Area 0.991 0.992 0.991 0.001 Rugosidade 0.14 0.4 0.124 0.018

Tabela12: Variáveisestatísti a para ara terização da série temporaldo pa iente 463.

Pa iente S463

(37)

Pa ienteS760

T.serie 19 18 18.30 2.00 N.maxs 1 2 0.5 0.5 In l.ini ial 0.21 0.47 0.107 0.142 In l.max - -0.074 -0.0025 0.0109 Mg - 2.65 6.96 5.36 Dp - 0.42 0.017 0.076 +/1 8 7 7.7 0.95 +/2 11 10 9.85 1.85 Area 0.968 0.949 0.958 0.014 Rugosidade 0.14 0.527 0.13 0.06

Tabela 14: Variáveis estatísti a para ara terização dasérie temporaldopa iente1102.

Pa iente S1102

Cara terização MelhorSimulação Experimental Média dp

T.serie 98 97 93.09 17.75 N.maxs 4 10 4.2 2.18 In l.ini ial -0.066 0.311 0.13 0.18 In l.max -0.016 -0.032 -0.024 0.0431 Mg 7.84 5.67 6.77 2.61 Dp 0.347 0.208 0.43 0.19 +/1 48 47 36.4 10.25 +/2 34 38 35.5 11.97 Area 0.990 0.992 0.987 0.0035 Rugosidade 0.122 0.45 0.108 0.025

(38)

Pa ienteS910

T.serie 26 24 22.9 5.4 N.maxs 1 2 0.55 0.92 In l.ini ial -0.13 0.22 0.019 0.124 In l.max - -0.077 -0.000069 0.124 Mg - 2.44 0.15 0.65 Dp - 0.39 0.008 0.036 +/1 12 11 10.35 2.06 +/2 7 6 12.15 1.77 Area 0.955 0.952 0.962 0.0076 Rugosidade 0.076 0.43 0.093 0.039

Pa ienteS457

(39)

Pa iente S1249

Pa iente S1288

(40)

Pa iente S1288

Para análise da on ordân iaentre osresultados experimentaise simulações

utilizou-se oíndi e de on ordân ia de Willmott quejá foi denido anteriormente. Obtivemos os

seguinte resultados:

Tabela20: Cál ulo da on ordân iaentre osresultados experimentaise simulações.

Variáveis Con ordân ia de Willmott

T.serie 99% N.maxs 74% In l.ini ial 50% In l.max 56% Mg 86% Dp 26% +/1 99% +/2 99% Area 94% Rugosidade 26%

(41)

Os valores das variáveis estatísti as para a ara terização da série temporal

en on-tradas na simulação razoavelmente reproduzem os resultados en ontrados dos dados

ex-perimentais. Pela análise do índi e de on ordân ia de Willmott per ebe-se que esse

modelo reproduz bem as váriaveistempo de série, número de máximos, +/1, +/2, Mge

Área. Porém não é tão satisfatório para reproduzir In l.ini ial, In l.max, Dp e

(42)

5 Con lusão

Omodelode autmato elularfoi apazde reproduzir satisfatoriamenteaparasitemia

de pa ientes primo-infe tados,tanto quantativamente quanto qualitativamente. Tal fato

revela a importân ia das interações lo ais na dinâmi a do pro esso de ampli ação da

população de parasitasassexuados no i lo eritro itáriodamalária.

Uma ara terísti aimportanteobservada namodelagemmatemáti adeste i loé que

o sistema imune dita a evolução temporal da parasitemia, pois ele que vai inuen iar

a taxa de transformação do merozoíta em gametó ito, a qual é variável entre diferentes

pa ientes eentrediferentes ondasde parasitemiaassexuadadomesmopa iente. Também

mostramos que otempopara maturação dogametó ito éde aproximadamente10dias.

Outro dado importanteé que existem pa ientes om maior efetividade de eliminação

da parasitemia do que outros, o que reete em diferentes tamanhos de séries temporais.

Aqueles que apresentam séries longas estão ligados om a baixa e iên ia do sistema

imune na eliminação da élula parasitada e demora na geração de resposta imunológi a

espe í a. Poroutro lado, séries urtas estão rela ionadasa resposta imunológi arápida

(43)

A Autmatos Celulares

Os autmatos elulares(AC) são sistemas dinâmi osdis retos ujo omportamentoé

ompletamenteespe i ado emtermosde relaçõeslo ais. Usualmente são arranjadosem

uma rederegular(que hamamosespaço), demodoque ada sítioou élulapode assumir

um onjunto dis reto de estados. Uma determinada élula interage om seus vizinhos

mais próximosde a ordo om um onjunto de regras xase bem denidas, de modo que

estas são ditas ser lo al e uniforme. O tempo também é dis reto e denido om base

na atualização dos estados dos autmatos da rede. A apli açãore ursiva das regras que

denem um dado problema introduz uma dinâmi a ao sistema e gera o omportamento

exibido pelos autmatos elulares.

Porserumsistemadinâmi odis reto,des rito ompletamenteemtermosdeinterações

lo ais, os autmatos elulares são uma ferramenta poderosa no estudo de sistemas que

apresentam fenmenos oletivos bem ara terizados, omo ordenamento de fases, aos,

quebra de simetria e turbulên ia. Uma das ara terísti a dos autmatos elulares é que

eles apresentam formaçãode padrõesespa iais etemporais,e, porisso, são muitousados

nasimulaçãodesistemasbiológi os(pro essosdereprodução),fenmenosfísi os(difusão),

sistemas so iais (formação de omunidades) e problemas de adaptação e otimização em

geral.

Em resumo, os ACs são ara terizados por três aspe tos bási os: variável, espaço e

tempo dis reto. Essa tripla dis retização nos leva a um sistema que pode ser

estrita-mentetratávelnum omputadorreal,semdúvidaum dospontos havesresponsáveispelo

interesse noestudo dos ACs.

O formalismo para um autmato unidimensional, o estado do sítio

i

no tempo

t

,

denotado por

σ

i

(t)

evolui no tempo de a ordo om a regra

F

a qual é função do estado

dosítio

σ

i

(t)

edo estado dos outros sítios numa vizinhaça

r

do sítioemquestão. Vamos

assumir que

σ

i

= 0, 1, 2..k − 1

, qualquer que seja

i

. O valordo sítio

i

mudará no tempo

pela apli açãodomapa

σ

i

(t) = F [σ

i−r

(t − 1), ..., σ

i

(t − 1), ...σ

i+r

(t − 1)]

(A.1)

onde

F : {

vizinhança dosítioi

} → {0, 1, ..k − 1}

éuma funçãoarbitráriaqueespe i a a

(44)

dos valoresde uma vizinhançade nomáximo

2r + 1

sítios.

Usualmente, o número de estados,

k

, que uma determinada élula pode assumir e o

númerode vizinhos,

r

, onsideradosão pequenos pordiversas razões, omo,porexemplo,

dados

k

e

r

o número de ongurações possíveis é

k

2 r+1

e o número de regras possíveis

k

2r+1

. Quando

r

e

k

res em este númerose torna muito grandepara explorarmos todo

o espaçode ongurações eregras possíveis.

A.1 Históri o

Os autmatos elulares foram introduzidos, em 1940, pelos matemáti os John von

Newman e Stanislaw Ulam, no estudo de sistemas biológi os tipo repli adores. Num

trabalho ini ial, Von Neumann a eitou a sugestão dada por Stanislaw Ulam de utilizar

um sistema dinâmi o dis reto em substituição ao modelo ontínuo. A sugestão foi a

de onstruir uma malha bidimensional na qual ada élula alo asse um autmato. Os

trabalhos de Von Neumannforam ompletados por Burks epubli ados em 1966[10℄.

O autmatomais famoso é oJogo daVida,inventado pelomatemáti o John Conway

em 1960. As regras de transição para este autmato de dois estados (vida/morte), são

resultados de uma série de tentativas, que resultaram, ora em uma morte rápida das

élulas, ora emum res imento des ontrolado.

Em 1967, Von Bertalany apli ou os AC om su esso em modelos que des reviam

relações humanas. Esses modelos ganharam mais força quando, em 1969, Konrad Zuse

publi ouolivro"Re hnender Raum", noqual onsiderou ahipótesedas leisfísi asserem

dis retas porque o universo era o resultado de um gigantes o autmato elular. Zuse

tambem introduziu o on eito de espaço omputa ional.

Jaem1983, omumtipodeACmuitosimples,StephenWolframobservoua

emergên- iade um omportamento omplexo. Estefatofez omqueavaliassea apa idadede

sim-ular eelu idarfenmenosbási os de alta omplexidade através de um onjuntode regras

simples e bem denidas. Idênti as que foram publi adas em seu livro "A New Kind of

S ien e",em2002.

Re entemente, 2005, em seu livro "The Lifebox, The Seashell and The Soul", o Dr.

Rudy Ru ker omplementou a teoria de Wolfram, levando-a a um variável universal.

(45)

apazes de gerar omplexidade.

A.2 Construção

Uma importante propriedade do autmato elular é que uma pequena variação nas

regrasde transiçãotem onseqüên iasdramáti asnasolução. Denir regraségeralmente

um pro esso intuitivo, as vezes difí il. As regras de transição dependem da geometria

da rede, do número de vizinhos e do estado da élula. Na onstrução de um autmato

podemosfazer diversas es olhas, são elas:

A) geometria da rede : 1D (uma dimensão), 2D (duas dimensões), hexagonal,

tri-angular;

B) vizinhança: dada uma élula qualquer, sua vizinhançaé formada pelo onjunto

de élulas ujo estado afeta o estado da élula em questão, no instante de tempo

onsiderado. É lassi ada de a ordo om a dimensão do autmato (por exemplo

1D)e omageometrianaqualas élulasestãointerligadas(porexemplotriangular).

Elapodeserlo al(elementosadja entes)ounão-lo al;podeserpreviamentedenida

ouarbitrária; pode onter o sítio-alvoou não. Uma vizinhançapode assumir

qual-quer onguração espa ial e sua es olha depende do pro esso a ser modelado. Na

gura A.1 sao esquematizadas algumas das vizinhan as mais utilizadas em redes

bidimensionais.

(a) (b) ( ) (d) (e)

Figura A.1: Exemplo de tipos de vizinhança, a saber, von Neumann de raio (a)

r = 1

e

(b)

r = 2

, Moore om ( )

r = 1

e (d)

r = 2

, e(e) arbitrária.

(46)

borda darede.

Dependendo do tamanho da rede onsiderada, este pode ser um grande problema,

visto que,porexemplo, para uma rede

10 × 10

, as élulas daborda totalizam

40%

dototal de élulaspresentes. Omesmo nãoé verdadepara uma rede

100 × 100

, na

qualas élulas daborda representam apenas

4%

das élulas totais.

Como exemplos de ondições de ontorno temos as periódi as (Figura A.2), as

re-exivas (Figura A.3) e as xas (Figura A.4). As periódi as são mais usadas por

serem pare idas om a simulação em rede innita, e dependendo da dimensão do

autmato são do tipo ir ulares (1D) outoróidais (2D).Em parti ular temosque:

Contorno periódi o: Vizamrepresentar a onguraçãodos limites de um lado

da rede omo sefosse a borda dooutro.

Figura A.2: Borda periódi a.

Contorno reexivo: Limite no qual os valores de ontorno reetem os valores

dos sítios que ante edem o limite(gura A.3).

FiguraA.3: Bordareexiva.

Contornodevaloresxos: O orrequandosaodeterminadosvaloresparao

(47)

FiguraA.4: Borda de valores xos.

D) ondições ini iais : uma onsideração importantequando geramos as ondições

ini iais(que podem ser aleatóriasouxas) éque, geralmente,algumas quantidades

são onservadasnos autmatos elulares, omoporexemploonúmerodepartí ulas,

omomentototal oua energia. Quando gerarmos uma determinada ondição ini ial

devemos ter erteza que esta quantidade está sendo onservada;

Geralmente,emmodelosdeAC,pequenasvariaçõesnas ondiçõesini iaisproduzem

efeitos drásti os apóspou os passos de tempo.

E) regras de transição : denem omo um determinado estado muda dependendo

do seu valor e do valor de seus vizinhos. Podem ser: determinísti as, quando as

regrasde transição dependem da onguraçãodosistema (vizinhança);totalísti as,

quando as regras não dependem da onguração das élulas vizinhas mas somente

donúmerodevizinhosemumdeterminadoestado(neste asodizemosquesistemaé

degenerado);eprobabilísti as,quandoaregradetransiçãonãoéumafunçãoquetem

exatamenteumresultadopara ada onguraçãodavizinhaça,maspossibilitavários

resultados omumaprobabilidadeasso iada. Aintroduçãoderegrasprobabilísti as

émuitoimportanteparaasimulaçãodediversosproblemas,vistoqueamaioriados

sistemasreais apresentam algumtipode ruído.

F) atualização : pode ser feita de modo paralelo, o que signi a que a atualização

de todas as élulas é feita ao mesmo tempo, ou sequen ial, usada prin ipalmente

quando implementamos pro essos de difusão onde o número de partí ulas deve ser

(48)

A.3 Classi ação de Wolfram

Em 1984, Stephen Wolfram lassi ou os autmatos elulares em quatro lasses, de

a ordo om aspropriedade dinâmi asqueeles apresentavam. São elas:

Classe 1. O autmato elular gera um estado esta ionário úni o. Neste aso

pode-mos fazer analogiasentre a dinâmi adesses autmatos e a dos sistemas ontínuos,

osquaissãodes ritos porum sistemade equaçõesdiferen iais. Essa primeira lasse

de autmato elular é análoga a um sistema de equações diferen iais uja solução

onverge para um ponto xoestável, e não dependende da ondição ini ialdada;

Classe 2. O autmato elular ai num i lo periódi o de padrões. Os períodos

podemser de vários tamanhos, mas emgeralnão são muito longos,porexemplo de

período 2 (dois tipos de padrões se alternam no tempo). O análogo nas equações

diferen iaissão urvas ujatrajetória onverge paraum i lo limite;

Classe 3. O omportamento do automato elular é aóti o. Não há uma

peri-odi idade óbvia e uma su essão de padrões apare e aleatóriamente, sem que haja

uma estrutura interna que persista no tempo. O omportamento dessa lasse de

autmatos elulares é análoga ao omportamento aóti o observado na solução de

sistemas de equações diferen iais não-lineares. Neste aso as ondições ini ias são

muito importantes;

Classe4. Neste aso, temosaformaçãodepadrões omplexosquenão temuma

pe-riodi idadeóbvia. Porém podemos observara existên iade estruturas persistentes,

lo alizadas ou que viajam (se propagam na rede) que não apare em na lasse III.

Apesar de termos algumas equações diferen iais que apresentam estruturas

pare i-das om asdessa lasse,não hánenhumaquegeraariquezaobtidapelosautmatos

elularesdessa lasse [11℄.

Quando pensamos em sistemas biológi os,temos que os autmatos elulares dos tipos

1

e

2

são muitosimples paraserem usadosno modelamentodesses sistemas,já osda lasse

3

, apesar de apresentarem um onjunto de padrões ri o, não apresentam nenhum tipo de omportamento emergente (isto é, estruturas duradouras) de modo que esse tipo de

(49)

gerar estruturas de modo que podemos dizer que há uma emergên ia de ordem a partir

de interações lo ais. A diferença prin ipal entre os autmatos da lasse

2

e

4

é que as

estruturas periódi as que apare em nos autmatos do tipo

2

não se movem no espaço,

enquanto as que apare em nos do tipo

4

se propagam na rede e, porisso, transmitem os

efeitos de uma estrutura para outra.

Uma té ni apara seestudar aestabilidade dos autmatos elulares onsisteem

om-pararaevolução onjuntadosistemaoriginaledeumarépli adelenaqualfoiintroduzida

uma perturbações (mutação, dano) qualquer em um sítio. Por exemplo, a onversão do

estado desse sítio de ativo para inativo. Comparando-se a trajetória das ongurações

originaleperturbada,podemosdenira distân iade Hamming(hd) entre elas. Ahd é o

número total de sítios nos quais os estados na onguração original e na répli a

pertur-badadiferementre sidivididopelonúmerototalde sítios(N).Pode-se tambémdistinguir

as 4 lasses de Wolframa partirda distân iade Hamming.

Classe I: A distân ia de Hamming se anula om o passar do tempo. Portanto o

atratorda dinâmi aé estável aqualquer perturbação.

Classe II: A distân iade Hamming permane e onstante notempoe pequena.

Classe III: A distân ia de Hamming res e rapidamente om o tempo, atingindo

um valor de equilíbrio geralmente alto. Ainda mais, mesmo se o dano ini ial for

mínimo, ele se propaga por toda a adeia do AC. Portanto as regras de lasse III

são instáveis.

Classe IV: A distân iade Hammingapresenta um longo períodotransienteaté que

atinjao seu valor de equilíbrio. O res imento dahd éimprevisível.

B Algoritmo Genéti o

O algoritmo genéti o (AG) é uma subdivisão da omputação evolu ionária, em que

tambémseen ontraaprogramaçãoevolu ionária (PE)ea estratégiaevolu ionária (EE).

Essa té ni afoipropostaporJohn H.Holland,emmeadosdadé adade 70,inspiradanas

(50)

O AGs onsistem na simulação da evolução de estruturas individuais, que se baseia

nosme anismosbiológi osde seleçãoedeoperadores debus a,referidos omooperadores

genéti os (OG), tais omo mutação e rossover. Esses métodos adaptativos (AGs)

po-dem ser usados para resolver problema de bus a e otimização, problemas em pesquisas

numéri as, bioinformáti a e dentre outrasáreas [13℄.

Nonosso aso,utilizaremosessealgoritmoparaotimizarosvaloresdosnossos

parâmet-ros,sendoqueparadesempenharessafunçãoessealgoritmone essitadetrês omponentes

bási os: a odi ação do problema, o espaço de bus a, onde são onsideradas todas as

possibilidadesdesoluçãodeumdeterminadoproblemaeafunçãode avaliação,queéuma

maneiradeavaliarosmembrosdoespaçode bus a(variade a ordo omoproblema). Os

AGs diferem dos métodos tradi ionais de bus a e otimização, prin ipalmenteem quatro

aspe tos:

1. Trabalham om uma odi ação do onjunto de parâmetros enão om os próprios

parâmetros;

2. Trabalham om uma população enão om um úni o ponto;

3. Utilizaminformaçõesde ustooure ompensaenãoderivadasououtro onhe imento

auxiliar;

4. Utilizam regrasde transição probabilísti ase não determinísti as[14℄.

B.1 Históri o

Emmeadosdadé adade70,JohnH.Hollandpropoematé ni adealgoritmogenéti o

(AG),inspiradanasteoriasdarwinianas. Emsua pesquisaDarwin on luiuqueos

indiví-duosmaispropensoshásobrevivên iasãoaquelesmaisadaptadosparaenfrentar

determi-nadas ondições ambientais. Logo estes indivíduos teriam maior han e de se reproduzir

e assim deixar seus des endentes. Com o passar dos anos, as variáveisfavoráveis tendem

a permane er e as desfavoráveis tendem a serem destruídas [15℄. O objetivo de Holland

não era a on epção de algoritmospara resolver problemas espe í os, mas sim estudar

o fenmeno de adaptação que o orre na natureza e desenvolver formas para que esses

(51)

Nosúltimosanos temhavidograndeinteraçãoentre pesquisadores noestudode

difer-entes métodos de omputação evolutiva. Hoje, os pesquisadores frequentemente usam o

termo "algoritmo genéti o"para des rever algo muito longe da on epção ini ial de

Hol-land [16℄.

B.2 Estrutura bási a de um AG

Ini ialmente é gerada uma população de

n

indivíduos. Cada um destes indivíduos

podemservistos omo andidatosaasoluçõesparaumdadoproblema. Geralmenteestes

indivíduos re ebem valores aleatários, mas aso tenha-se um onhe imento onsiderável

do problema a ser abordado pode-se fazer om que estes indivíduos ini iais (população

ini ial)re ebavaloresquejáfun ionemparaoproblemaeoobjetivoéapenasmelhora-los

[16℄.

Em seguida, são al ulados os valores de aptidão para ada elemento da população

ini ial,queindi asuahabilidadedeaptidãoadeterminadoambiente(Quãoboaéasolução

paraoproblema). Apóso ál uloosindivíduossãoordenados onformesuaaptidão. Uma

por entagemdosindivíduosmaisadaptadosdageraçãoatualsãomantidasparageraruma

nova populaçãoatravés dareprodução, enquanto osoutros são des artados.

Os membros mantidos pelaseleçãopodem sofrer modi açõesemsuas ara terísti as

fundamentais através de mutações e ruzamentos ( rossover) ou re ombinação genéti a

gerando des endentes para a próximageração.

Este pro esso, hamado de reprodução, é repetido até que uma solução satisfatória

seja en ontrada.

Embora possam pare er simplistas do ponto de vista biológi o, estes algoritmos são

su ientemente omplexos para forne er me anismos de bus a adaptativos poderosos e