Terapia Endócrina Adjuvante:
Tamoxifeno ou Inibidores de
Aromatase?
Marcelo R. S. Cruz
Oncologia Clínica
Coordenador
Serviço de Segunda Opinião em Oncologia
COAEM Hospital São José, São Paulo
Declaração de Conflitos de Interesse
•
Nos últimos 12 meses participei das seguintes atividades:
•
Investigador Principal: Eli Lilly, Roche
•
Honorários: Eli Lilly, Roche, AstraZeneca, Pfizer
Hormonioterapia no Câncer de
Mama
•
Importância do Tema
•
Agentes utilizados
•
Hormonioterapia Adjuvante (RCTS e Meta-análises)
•
Pré-menopausa
•
Pós-menopausa
•
Efeitos Colaterais
•
Questões atuais:
•
Duração de Tratamento
Hormonioterapia no câncer de mama
•
Em até 75% dos casos de câncer de mama, a
sinalização de ER é um dos principais causadores da
proliferação tumoral
•
A terapia endócrina é um tratamento eficaz e bem
tolerado para câncer de mama avançado com ER+
•
O tratamento endócrino adjuvante melhora
significativamente os resultados do câncer de mama
precoce com ER+
Cleator SJ et al. Clin Breast Cancer. 2009;9(Suppl 1):S6–S17. ER = receptor de estrogênio
Opções de terapia hormonal Adjuvante
Mecanismo Exemplos de modalidades terapêuticas
Bloqueio do ER Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs)
Down-regulators seletivos dos receptores de
estrogênio (SERDs) Supressão da síntese
de estrogênio (mulheres na pós-menopausa)
Inibidor / desativador da aromatase (AI) Não-esteroidais: Anastrozol, Letrozol Esteroidal: Exemestano
Ablação hormonal (mulheres na pré-menopausa)
Análogos de LHRH, radiação, cirurgia
Outros Andrógenos, progesterona, agentes progestênicos LHRH = Hormônio luteinizante-hormônio liberador.
Hayes DF et al. In: Robertson et al., eds. Endocrine Therapy of Breast Cancer. 2002:3–10. Robertson JF. Clin Ther. 2002;24(suppl A):A17–A30.
Diferenças nos mecanismos de
ação dos AIs e do tamoxifeno
Locais de ação da Aromatase
HORMONIOTERAPIA ADJUVANTE:
ONDE ESTAMOS?
Tamoxifeno: HT Adjuvante padrão
para Pré-menopausa e Pós-Menopausa
Tratamento adjuvante
na Pós-menopausa
No início do tratamento 3 situações
1. Paciente que já começou com tamoxifeno
2. Paciente que nunca recebeu terapia hormonal
3. Paciente que terminou 5 anos de hormonioterapia,
tamoxifeno ou AI
Tratamento adjuvante
na Pós-menopausa
AIs como terapia
inicial - 5 anos
AIs após
2–3 anos de TAM
TAM x 5 anos AI x 5 anos TAM x 2–3 AI x 2–3 TAM x 5 anosDuas estratégias
ATAC (Anastrozol)
BIG 1-98 (Letrozol)
TEAM (Exemestano)
MA 27 (Exemestano / Anastrozol)
IES (Exemestano)
ARNO (Anastrozol)
BIG 1-98 (Letrozol)
RCTS :AIs upfront ou de substituição (switch)
versus 5 anos de tamoxifeno
Meta-análise:
5 anos de IA x 5 anos de tamoxifeno
ATAC
BIG 1-98
Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28:509–518.
N= 9.856
Comparação direta como monoterapia
R
5 anos
tamoxifeno
Meta-análise:
5 anos de AI versus 5 anos de tamoxifen
o
Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28:509–518.
Ganho de 5 anos, 0,8% (SE, 0,6%) Ganho de 8 anos, 0,2% (SE, 1,0%)
Log-rank 2P = 0,3
Ganho de 5 anos, 2,9% (SE, 0,7%) Ganho de 8 anos, 3,9% (SE, 1,0%)
Log-rank 2P < 0,00001 12,6% 9,6% 19,2% 15,3% 9,6% 8,8% 18,0% 17,8% AI tamoxifeno AI tamoxifeno
Recorrência:
Sobrevida global:
5 8 0 0 10 20 30 40 50 R ec orrênc ia (%, ± SE) Tempo (anos) 5 8 0 0 10 20 30 40 50 M ort e por qualquer c aus a (%, ± SE) Tempo (anos)
Meta-análise:
Substituição (switch) x 5 anos de Tamoxifeno
Dowsett M et al. J Clin Oncol. 2010;28:509–518.
Comparação após 2–3 anos de tamoxifeno
2–3 anos 2–3 anos 5 anos R tamoxifeno AI IES/BIG 2-97 ITA ARNO ABCSG 8
RCTs IES, ARNO e ITA randomizados após 2–3 anos com
tamoxifeno
Os RCTs IES e ARNO mostraram um significativo
benefício de sobrevida global
Meta-análise de tratamento adjuvante com
substituição/sequência x 5 anos de tamoxifeno
Recorrência:
Sobrevida global:
0 10 20 R ec orrênc ia (%, ± SE) 30 40 50
Tempos distintos desde o tratamento Ganho de 3 anos, 3,1% (SE, 0,6) Ganho de 6 anos, 3,5% (SE, 1,1)
Log-rank 2P < 0,00001 tamoxifeno 16,1% 12,1% AI 8,1% 5,0% 0 3 6 (≈0) (≈2) (≈5) (≈8) anos 0 10 20 M ort e por qualquer c aus a (%, ± SE) 30 40 50
Ganho de 3 anos, 1,1% (SE, 0,5) Ganho de 6 anos, 2,2% (SE, 1,0)
Log-rank 2P = 0,004 tamoxifeno 13,0% 10,8% AI 4,4% 3,3% 0 3 6 (≈0) (≈2) (≈5) (≈8) anos Tempos distintos desde o tratamento
DIANTE DESTES
RESULTADOS, O QUE FAZER?
IA UPFRONT OU SWITCH?
TEAM
BIG 1-98
Terapia primária adequada para câncer de mama precoce exemestano tamoxifeno Mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama HR+
Total de 5 anos de tratamento (aberto)
exemestano R A N D O M I Z A Ç Ã O 9779 acumulados 13 substituições consentidas 2,5 anos 3 anos N=4868 N=4898 Metas co-primárias DFS em 2,75 anos DFS em 5 anos
AIs sequenciais versus iniciais:
estudo TEAM
Acompanhamento médio: 5,1 anos
Terapia sequencial do BIG 1-98
*612 pacientes (39,5%) passaram seletivamente para letrozol após o braço do tamoxifeno tornar-se não cego. A presente análise inclui apenas três braços cegos (B, C, D).
0 2 5
Anos
Opção com 4 braços Opção com 2 braços A B A B C D N=1548* N=1546 N=1548 N=1540 N=6182 Inscritas 1999–2003 Tamoxifeno Letrozol Letrozol Letrozol Letrozol Tamoxifeno Tamoxifeno Tamoxifeno
TEAM e BIG 1-98
Switch x IA upfront
De forma geral, não houve diferença
ALGUM MARCADOR CLÍNICO
OU BIOLÓGICO PODE NOS
AJUDAR A PREDIZER QUEM
DEVE RECEBER IA UPFRONT?
Análises retrospectiva do BIG 1-98
•
Maior taxa de recorrência nos primeiros 2 anos no braço
tamoxifeno > letrozole (4.4%) versus o braço letrozole
upfront (3.1%) no grupo de pacientes com:
•
> = 4 N+ (P < .001)
•
tumors >2 cm (P < .001)
•
Invasão vascular (P <.02)
•
Outra análise restrospectiva deste estudo mostra que
uma composição dos fatores RE, RP, Ki67 e HER2
podem auxiliar nesta decisão
Mauriac L et al: Predictors of early relapse in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast can- cer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 18:859-867, 2007
Viale G et al: Which patients benefit most from adjuvant aromatase in- hibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial. Ann Oncol 22:2201-2207, 2011
QUAL INIBIDOR DE
Conclusion
Neoadjuvant AI treatment markedly improved surgical
outcomes. Ki67 and PEPI data demonstrated that
the
three agents tested are biologically equivalent and
therefore likely to have similar adjuvant activities.
N = 7.576 pacientes maio de 2003 a julho de 2008 exemestano 25 mg/dia x 5 anos anastrozol 1 mg/dia x 5 anos R A N D O M I Z A Ç Ã O Objetivos do estudo:
• Primário: Sobrevida livre de eventos (EFS)
• Secundário: Sobrevida global, sobrevida distante livre de doença (DDFS), tempo até a recorrência distante, incidência de câncer de mama contra-lateral, incidência de fraturas clínicas, avaliação da densidade da mama, eventos cardiovasculares, toxicidades, QoL
Qualificação:
• Pós-menopausa • ER positivo
• Câncer de mama precoce
Estratificação: • Estado do linfonodo • Quimioterapia adjuvante • Uso de trastuzumabe • Uso de celecoxibe • Uso de aspirina Aberto
Goss PE et al. J Clin Oncol. 2013 (Epub ahead of print)
EXEMESTANO X ANASTROZOL:
ESTUDO MA.27
MA.27: EFS
MA 27 – Conclusões dos Autores
•
Primeira comparação direta entre IA esteroidal e
não-esteroidal mostra que ambos apresentam
eficácia semelhante
•
Exemestano apresentou menor toxicidade
óssea (menor incidência de osteoporose)
•
Exemestano é uma importante opção na terapia
adjuvante de pacientes na pós-menopausa com
câncer de mama RH+
•
Universidade de Columbia
•
N= 200
•
Incidência de artralgia= 47% (qualquer grau)
•
Mãos, joelhos, costas
Crew KD et al. J Clin Oncol 25:3877-3883, 2007.
Inibidores de Aromatase – ARTRALGIA
Inibidores de Aromatase – ARTRALGIA
•
Analgésicos: AINES, dipirona
– orientar uso nas
primeiras semanas se dor. Opióides
•
Antidepressivos (duloxetina)
•
Vitamina D
•
Glucosamida/condroitina
•
Acupuntura
Inibidores de Aromatase – ARTRALGIA
Hormones and Physical Exercise (HOPE) n= 121 postmenopausal women with AI-associated arthralgias: exercise x normal life
- exercise regimen consisted of twice weekly supervised resistance and
strength training plus moderate aerobic exercise for 150 minutes per week. - A significantly greater reduction in their worst pain score (20 versus 1
percent average score reduction, respectively) and pain severity (21 versus 0 percent reduction) compared with usual care
●More weight loss and improvement in their exercise capacity
Efeitos colaterais:
DMO, fraturas
Análise do estudo IES
BMD: coluna lombar e fêmur
1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6
0 6 12 18 24 EOT EOT+12 EOT+24
Visita (meses desde a randomização)
-2,637 -3,081 -3,132 -2,774 -0,925 -4,166 -3,933 -3,147 -2,689 -0,622 -0,179 -0,290 exemestano tamoxifeno 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6
0 6 12 18 24 EOT EOT+12 EOT+24
Visita (meses desde a randomização)
-2,989 -3,947 -3,421 -2,976 -1,531 -3,110 -2,882 -2,304 -1,359 -0,994 -0,179 -0,180 exemestano tamoxifeno
Coleman RE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;124:153–161. BMD = densidade mineral óssea
Eventos relacionados ao esqueleto
DMO, fraturas
•
O número de pacientes com osteoporose
e osteopenia em 24 meses após o final do
tratamento foi similar
•
A perda
de BMD verificada durante o
tratamento com exemestano
foi revertida
24 meses após o tratamento
•
Nenhuma paciente com BMD normal no
início do estudo desenvolveu osteoporose
Uso de Bisfosfonatos na Terapia
Adjuvante
Diretrizes da ASCO 2010/NCCN 2014
•
Mulheres na pós-menopausa com câncer de
mama HR positivo devem considerar a
incorporação de terapia com AIs em algum
momento durante o tratamento adjuvante
•
Tratamento inicial ou sequencial após o tamoxifeno
•
Os dados sugerem que ambas as estratégias
produzem resultados semelhantes
Hormonioterapia Adjuvante na
Pós-menopausa
Saint Gallen 2013
•
Inibidor de aromatase deve ser utilizado Upfront
em todas as pcts ou somente nas de Alto
"Panellists were equally divided whether treatment
should start with the aromatase inhibitor, although
this strategy was strongly preferred for patients at
high risk
. Most Panellists believed that initial
aromatase inhibitor therapy could be replaced by
tamoxifen after 2 years, if there were a reason to
do so"
Hormonioterapia Adjuvante:
Duração do Tratamento
Atlas trial
ATLAS Trial
•
N= 6846 RE+
•
COMPLETARAM 5 anos de Tamoxifeno e foram
randomizadas para:
•
Continuar por 10 anos
OU
•
Parar no ano 5
ATLAS Trial
RR 10% (ano5-9) 25% (ano10..) Morte: 3% (ano 5-9) 30% (ano 10…)
aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant
tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in
6,953 women with early breast cancer
Richard G. Gray, Daniel Rea, Kelly Handley, Sarah Jane Bowden, Philip Perry, Helena Margaret Earl, Christopher John Poole, Tom Bates, Shan Chetiyawardana,
John A. Dewar, Indrajit Nalinika Fernando, Robert Grieve, Jonathan Nicoll, Zenor Rayter, Anne Robinson, Asad Salman, John Yarnold, Sarah Bathers, Andrea Marshall,
Martin Lee, on behalf of the aTTom Collaborative Group ASCO 2013
GRAY, R ASCO 2013 Abst #5
MA17: Letrozol por 5 anos após 5 anos
de TMX em mulheres na Pós-Menopausa
Goss P et al JNCI 2005
Aumento de SG em N+ Redução do Risco de Recorrência de 42%
Ganho absoluto de 4,6%
Tamoxifeno por 4,5-6 anos N= 5170
Placebo OU Letrozol
Inibidor de Aromatase por mais de 5 anos:
Estudo em Andamento
Redução do risco de recorrência em ~30% Redução do risco de morte em ~10%
