DO USO EMPÍRICO DAS PLANTAS
MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE NOVAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS
SINTÉTICAS:
• Fases do desenvolvimento de novos fármacos
Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004
DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS
“Driven by chemistry but increasingly guided by pharmacology and the clinical sciences, drug research has contributed more to the progress of medicine during the past century than any other scientific factor.”
Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011
FARMACOGENOLOGIA FARMACOGENOLOGIA : :
Estudo dos processos envolvidos na Estudo dos processos envolvidos na
gênese de novos medicamentos gênese de novos medicamentos
Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012
Eficácia Seletividade
Mecanismo
Metabolismo, Segurança Química
sintética
Pacientes:
Eficácia ? Duplo cego Multicêntrico
Hit
Voluntários:
É seguro ?
Pacientes:
Funciona ? Dose?
Produtos biológicos
Mercado Clínica
In vivo In vitro
Fase 3 Fase 1
Fase 2
Fase 4
G E N É R I C O S
O 2 4 (IND) (NDA) 9 10,5 (FDA) 22
Screening: 5.000 Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1
Lead
compound Composto protótipo
O PROCESSO DE ESCOLHA DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS
2: 369, 2003
N = Natural product.
ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic modification.
S = Totally synthetic drug
S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from a natural product.
NM = Natural product mimic J. Nat. Prod. 70: 461-477, 2007
PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS:
Quais propriedades fazem os fármacos serem diferentes de outras substâncias químicas ?
“REGRA DE 5”, de LIPINSKI
- Massa molecular < 500 daltons
- Log Coeficiente de partição calculado < 5
- Número de grupamentos doadores de ligação hidrogênio < 5 - Número de grupamentos aceitores de ligação hidrogênio < 10
“O eterno triângulo: eficácia, segurança e farmacocinética”
How Drugs are Developed, Peter Warne, 3rd Edition, 2007
Eficácia Seletividade
Mecanismo
Metabolismo, Segurança Química
sintética
Pacientes:
Eficácia ? Duplo cego Multicêntrico
Hit
Voluntários:
É seguro ?
Pacientes:
Funciona ? Dose?
Produtos biológicos
Mercado Clínica
In vivo In vitro
Fase 3 Fase 1
Fase 2
Fase 4
G E N É R I C O S
O 2 6,5 (IND) (NDA) 13,5 15 (FDA) 24
Screening: 5.000 Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1
Lead
compound Composto protótipo
Farmacogenologia
Farmacogenologia:: Estudo dos processos envolvidos na Estudo dos processos envolvidos na gênese de novos medicamentos
gênese de novos medicamentos
Pesquisa e desenvolvimento:
gastos relativos de cada etapa
10%
14,2%
4,5%
7,3% 29,1%
8,3%
4,1%
1,8%
9%
11,7%
RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003
Dispõe sobre o registro de medicamento novo.
• GEPEC
(Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisa e Ensaios Clínicos)• dossiê de registro - 3 partes:
- análise farmacotécnica (PK e PD) - análise de eficácia
- análise de segurança
GAO-07-49 New Drug Develompent : www.gao.gov
Descoberta de novos fármacos:
Seleção de alvos
O que determine se um fármaco é “melhor” ?
- “Me too”: nova molécula ↔ avanço terapêutico - Pesquisa inovadora
↑ eficácia (ex: statinas)
↑ eficiência (ex: amlodipina) pesquisa especulativa
melhoramento inovador
- “Blockbuster” : vendas anuais > US$ 1 bilhão
Alvos inovadores aprovados pelo FDA
Endothelin receptor Bosentan (Tracleer®)
2001
BCR-ABL oncogene Imatinib (Gleevec®)
2001
Sildenafil (Viagra®) PDE5 1998
Celecoxib (Celebrex®) COX2 1998
Leukotriene receptor Zafirlukast (Accolate®)
1996
Losartan (Cozaar®) AT1 1995
Innovator target Drug
Year
Somente 2-3 fármacos p/ alvos inovadores comercializados / ano
Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003
Medicamentos “Blockbusters”
• FENÔMENO:
- medicamentos com vendas acima de 1 bilhão US$/ano
• CAUSAS:
- globalização das vendas - altos preços
- envelhecimento da população - tratamento crônico
Pharmaceutical Executive, 2002
“Blockbusters”
• CONSEQÜÊNCIAS:
- Fragilização da indústria farmacêutica - Política de fusão: necessidade de
repôr pipelines de produtos cortar custos
manter crescimento e lucratividade
Pharmaceutical Executive, 2002
FUSÃO DE EMPRESAS
Science 309: 722, 2005
A INDUSTRIA FARMACÊUTICA COMO BUSINESS
(ERA) muito performante em termos de lucratividade:
16,2%
- na frente do setor financeiro (11,6%) - e das bebidas (10%)
Henry & Lexchin, 2002
Nature Drug Rev. 11:17, 2012
Atorvastatina Clopidogrel Fluticasona -Salmeterol Esomeprazol
Quetiapina
Etanercepte
Olanzapina
Nature Drug Rev. 11:17, 2012
Rosuvastatin
Infliximab Adalimumab
Nature Drug Rev. 11:17, 2012
MUDANÇAS DE ALVOS: projetos (Fase I – submissão)
MERCADO FARMACÊUTICO MUNDIAL US$ 712 bilhões (2007): ↑ 6,4%
↑ %
4,2 6,7 13,1
4,2 12
http://pharmexec.findpharma.com/
Mercado farmacêutico NACIONAL (2005-2006)
• Indústrias farmacêuticas: 692
• Faturamento: US$ 10,7 bilhões
• Compras governamentais: 25%
• Empresas nacionais: 40% do faturamento
• Princípios ativos: somente 18% total é produzido no Brasil
• Acesso ao medicamento: somente 50 % população
• Preço dos medicamentos genéricos: 35-50% mais baixos
Temporão, O Globo, 22/07/2007
Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:
algo esta dando errado....
Clin. Pharmacol.Ther. 87: 356-361, 2010
Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:
algo esta dando errado....
Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012
Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:
uma recuperação estaria ocorrendo ...mas com mudança de perfil ???
Nature Medicine 19: 114, 2013
Indústria farmacêutica: crise de rentabilidade
Competição entre indústrias
farmacêuticas de pesquisa
Pesquisa e Desenvolvimento:
custo - benefício
Desenvolvimento de novo medicamento:
custo
• CONTROVERSIA:
- 500 milhões US$ (DiMasi e cols., )
- 800 milhões US$ (Henry & Lexchin, 2002) - 1,3 bilhões US$ (valor ajustado, 2011)
- 100 – 200 milhões US$ (Dukes, 2002)
Nature Rev. Drug Discov.2: 151, 2003
Diagnóstico do declínio da eficiência da R&D farmacêutica
SERÁ ?….outra opção pouco discutida:
Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012
Nature Drug Rev. 11:6, 2012
2011: PIORES FALHAS
Nature Drug Rev. 11:6, 2012
2011: OS MELHORES NEGOCIOS (aquisições e licenciamentos)
Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010
Fully integrated pharmaceutical network
TERAPIAS DO FUTURO ?
- Terapia gênica
- Terapia celular (células tronco)
GENÉTICA E MEDICINA
Doença com componente genético
Mapear gen(s) em regiões específicas dos
cromossomos
Identificar o(s) gen(s)
Diagnóstico
Compreender os fundamentos biológicos da
doença
Prevenção
Farmacogenética
Terapia gênica
Farmacoterapia ciblada
JAMA 285: 540-544, 2000
TESTES GENÉTICOS COMUNS
FASEB Breakthroughs in Biosciences
TERAPIA GÊNICA
• Primeiro sucesso (1990): criança com SCID (“Severe Combined Immuno Deficiency”), incapaz de produzir Adenosina deaminase < defeito em um gen
• Primeiro biofármaco ácido nucléico (2003): FORMIVIRSEN (Vitravene®, ISIS): oligonucleotídeo antisense para inibir um virus ( cytomegalovirus retinitis)
• Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro ®, ISIS), oligonucleotídeo antisense para tratar "patients with
homozygous familial hypercholesterolemia”
Nature/ Drug Discovery 2: 833-837, 2003
ENGENHARIA GENÉTICA E PRODUÇÃO DE BIOFÁRMACOS
• Técnicas
Produção de uma proteína por:
- leveduras
- células humanas em cultura - ovelhas transgênicas (leite)
• Primeira: insulina humana (1982)
TIPS 18: 218, 1997
Biomoléculas: novos fármacos
Nature Rev. Drug Disc 8: 959, 2009
BIOFÁRMACOS
DDT 10: 739, 2005
Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011
ENGENHARIA GENÉTICA E DESCOBERTA DE FÁRMACOS
TIPS 18: 218, 1997 - Os 100 fármacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total) - Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O.
- Destes 34, 29 resultaram em informações sobre função de gen e utilidade farmacêutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma correlação entre fenótipo e efeito terapêutico do fármaco.
Diminuição da expressão
Técnica Delivery Mais barata
Qualquer espécie Knock-down
antisense
Receptores ativos constitutivamente Superexpressão
de 1 gen Mais fácil
Transgénico
Função de receptor Cara e laboriosa
Anulação da
expressão de 1 gen KO
Pesquisa Desvantagens
Vantagens Técnica
