ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE FÁRMACOS

ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE FÁRMACOS

Como os fármacos funcionam?

Prof. Msc.: Inácio Lino

enzimas ácidos nucléicos

receptores

lipídios

Quais são os ALVOS MOLECULARES dos fármacos?

carboidratos

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ALVOS MOLECULARES:

PROTEÍNAS

PROTEÍNAS COMO ALVOS PARA OS FÁRMACOS

1- Receptores 2- Enzimas

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Cell Membrane

Cell Receptor Messenger

message Induced fit

Cell Receptor Messenger

Message

Cell

Messenger

Receptor

Mensageiro

M

Phe

Ser

O H

Asp

CO₂

Induced

Fit

Phe

Ser

O H

Asp

CO₂

EXEMPLO

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A) RECEPTORES CANAL IÔNICO

B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA-G C) RECEPTORES LIGADOS À QUINASE

LIGADOS À MEMBRANA

TIPOS DE RECEPTORES

PLANEJAMENTO DE AGONISTAS

O fármaco deve ter:

- os grupos ligantes corretos;

- os grupos ligantes posicionados corretamente e;

- o tamanho correto para o sítio ligante.

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Agonistas

• Interações intermoleculares similares às formadas com o mensageiro natural;

• Receptor é ativado;

• Agonistas apresentam estrutura similar ao mensageiro natural.

E Agonista

R E

Agonista

R

Transdução de sinal

Agonista

R

Encaixe induzido

O

N H ₂ M e H

O H

O 2 C H

Binding site

Receptor

O

N H 2 M e H

O H H O 2 C

Binding site Receptor INDUCED

FIT

Planejamento de agonistas

Exemplo de um mensageiro e receptor hipotéticos

Encaixe induzido permite interações mais fortes

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Planejamento de Agonistas

Escolha de grupos adequados para a interação com o receptor

H-bonding group

Neurotransmissor hipotético

H O

N H ₂ M e van der Waals H

-bonding group

Ionic binding group

H ₂ N

N H ₂ M e H

N H M e

H O H O

N H ₂ M e H

H

M e H

Agonistas possíveis com grupos de ligação similares

O

O 2 C H

Binding site

Receptor O

O 2 C H

Binding site

Receptor H C H 2 M e

H

Estrutura II tem 2 dos 3 grupos requeridos para interação – atividade fraca

H N H ₂ M e H

I

H CH

Me

H

II

H N H

M e H

Estrutura I tem apenas um grupo para interagir com o receptor – atividade negligenciável

Número adequado de grupos para a interação com o receptor

Planejamento de Agonistas

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Grupos na posição correta para interação

O

O 2 C H

Binding site

3 interactions

O

N H 2 M e H

H

O

O 2 C H

Binding site

2 interactions

O H N H ₂ M e H

O

N H ₂ M e H

H

O M e H ₂ N

H H

Enantiômero de uma molécula quiral

Mirror

Planejamento de Agonistas

O

N H 2 H

H

Me

C H 3

No Fit

O

O ₂ C H

Binding site

Tamanho e forma adequados

C H 3 Steric block

Me Steric block

Planejamento de Agonistas

ANTAGONISTAS

1- COMPETITIVOS

- atuam no sítio de ligação 2- NÃO COMPETITIVOS - alostéricos;

- irreversíveis (ligam-se covalentemente ao receptor)

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Antagonistas Competitivos (reversíveis)

An

E R

M

An R

O N

H H

M e H

H

O

O 2 C H

Binding site

Perfect Fit

(No change in shape)

Planejamento de antagonistas

OH

O 2 C

Receptor binding site

Extra binding regions

Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).

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Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).

Hydrophobic region

O

O

Asp

-

HO

NH

Me HO

H

Hydrophobic region

O O

Asp HO

-

NH

Me HO

H

Induced fit

Planejamento de antagonistas

Hydrophobic region

O

O

Asp HO

Hydrophobic region

HO

Ligação inicial

-

NHMe HO

H

Hydrophobic region

O

O

Asp HO

Encaixe induzido diferente

-

NHMe HO

H

Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não são usadas pelo mensageiro natural (interações extra).

Planejamento de antagonistas

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Propranolol (b-Blocker)

OH

O N

H CH

CH

H

Salbutamol

(Anti-asthmatic) HOCH ₂

HO

H N

C CH ₃ OH

CH ₃ H

CH ₃

Adrenaline HO

HO

H N

CH ₃ H OH

 Exemplo: Agonista X Antagonista

Antagonistas não competitivos (irreversíveis)

X

OH OH

X

O

Covalent Bond

Antagonista irreversível

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Antagonistas alostéricos (reversíveis)

ACTIVE SITE (open) ENZYME

Receptor Allosteric

binding site

Binding site

(open) ENZYME

Receptor Induced

fit

Binding site unrecognisable

Antagonist

• Encaixe induzido altera a forma do receptor;

• O sítio de ligação é distorcido e não é reconhecido pelo mensageiro;

• O aumento da concentração do mensageiro não reverte o

antagonismo.

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S E

ES

P E

EP

P

E

E + P

E S

E + S

E

Processo geral de catálise enzimática

A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA 1. Inibidores Reversíveis

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D-Ala D-Ala CO

H Cadeia

peptídica

OH

Cadeia peptídica

O D-Ala

H +

Gly

Cadeia peptídica

Cadeia peptídica

D-Ala Gly Cadeia

peptídica

OH Mecanismo Normal

Mecanismo Inibido pela Penicilina

Bloqueado Irreversivelmente Bloqueado

O HN N S

H C R O

O

Me Me H

H

COOH H

O

O HN N S

H C R O

O

Me Me H

H

COOH Gly

Cadeia peptídica Bloqueado

Bloqueado OH

N N S

H R C

O O

Me Me H

H

COOH H +

Representação do sítio ativo da transpeptidase (alvo molecular)

A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA

2. Inibidores Irreversíveis

B) INIBIDORES ALOSTÉRICOS Inibidores Reversíveis

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C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO

• Inibidores que mimetizam o estado de transição são mais prováveis de se ligarem mais fortemente à enzima que fármacos que mimetizam o substrato ou produto;

• Estados de transição são de alta energia, espécies transientes e não podem ser isolados ou sintetizados;

• Planejamento pode ser baseado no intermediário da reação que é estruturalmente mais semelhante ao estado de transição que o substrato ou produto;

• Planejamento de um fármaco que mimetize o estado de transição, mas

seja estável.

HO

C N

H CH

O N

H CO

H

Tetrahedral geometry at original reaction centre

R N

O

H

His Pro

Reaction centre in angiotensin I

R N

H

His Pro HO OH

Zn

Tetrahedral geometry of reaction intermediate Enalaprilate

Estrutura cristalográfica da ECA com o inibidor (lisinopril)

C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO

 Exemplo: Inibidores da ECA

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Estatinas

OH CO

H HO

N N

N

S CH

F

H

C O O

H

Inibidores da renina

Inibidores da protease

HN

NH N

N

O

CONH₂ H O

H H

OH

H H

H N

H O

C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO

Hidroxietileno

mimetiza o estado de transição MeO

MeO O

CHMe

H

N

OH CHMe

N H O

Me Me NH

O

Intermediário de reação

HO OH

Protein Protein

 Exemplos

ALVOS MOLECULARES:

ÁCIDOS NUCLÉICOS

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FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA

Agentes Intercalantes

Mecanismo de Ação

• Contém um sistema planar;

• Sistemas planares inserem-se entre os pares de base do DNA, distorcendo a forma de dupla hélice;

• Intercalação impede a replicação e transcrição;

• Intercalação inibe a topoisomerase II;

T

DNA DOUBLE HELIX T A G

C A T

C

G C T A A T C G A

T A T A T A

T A T A G C C

T A T A A

G C T

C G C G A T A T

G G

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES

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 Exemplo: Actinomicina D (dactinomicina)

Pentapeptídeos cíclicos:

 ligação de hidrogênio com bases do DNA;

 interações hidrofóbicas na fenda menor.

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES

Representação da intercalação da Actinomicina D ao DNA

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES

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Agentes alquilantes

• Contem grupos altamente eletrofílicos;

• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA (e.x. N-7 da guanina).

nucleophilic groups

nucleophilic groups

NH

N N N

N

1

3

R

H

N HN

N N

N O

7

R

NH₂ N

N R O

3

Cytosine Guanine

Adenine

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA

• Contem grupos altamente eletrofílicos;

• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA (e.x. N-7 da guanina);

• Impedem a replicação e a transcrição;

• Úteis como agentes antitumorais;

• Efeitos tóxicos (ex. alquilação de proteínas);

• Ligação cruzada inter ou intrafita se dois grupos eletrofílicos estiverem presentes;

• Alquilação das bases nitrogenadas pode levar a codificação ou pareamento errados.

Nu Nu

X X

Nu

Nu Nu

Nu

X X

Nu Nu

Ligação cruzada intrafita Ligação cruzada interfita

FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES

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FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES

 Exemplo: mostardas nitrogenadas

CH₃ N

Cl

Cl

Mechlorethamine

+

Cl N

CH₃

Aziridine ion

G = Guanine DNA

G

N H N

N N

N

N NH

N O

O NH₂

NH₂

G

DNA

N N N

N N

H N

NH N

O

NH₂

O NH₂

CH₃ N

Cl

+

DNA

N N

N

NH N NH₂ N

H N

O NH₂

N CH₃

DNA

CH₃ N

N

N N

N N

H N

NH N

O NH₂

NH₂

Crosslinked DNA