Princípios de Química Medicinal

(1)

Introdução; O processo de inovação de fármacos; O paradigma de Ehrlich & Fischer;

Os alfabetos bioquímicos; As fases da ação dos fármacos; Aspectos moleculares da ação dos fármacos; Breve noção sobre o papel dos produtos naturais na descoberta de fármacos; Aspectos da química computacional: modelagem molecular; Estratégias para o desenho de novos candidatos a fármacos; Exemplos selecionados: LASSBio-UFRJ.

Princípios de Química Medicinal

Eliezer J. Barreiro

Professor Titular

Instituto de Ciências Biomédicas

24ª Semana da Química do Instituto de Química da UFRJ 09-13 de maio de 2016

(2)

Sítio de reconhecimento molecular

483

^são ^os alvos-terapêuticos dos fármacos contemporâneos!

Biorreceptor

Fármaco

Alfabetos bioquímicos da vida....

Estrutura 3D do alvo terapêutico

(3)

Sítio-ativo

O Centenário Modelo “Chave-Fechadura”

PGHS-2 PGHS-1 Ácido

araquidônico

PGHS-1

PGHS-2 inflamação

NSAI Inibidor:AAS

PGE₂ icosanóide Enzima

= Alvo terapêutico

CO₂H

OAc NSAI = antiinflamatórios não-esteróides

Fármaco

Substrato natural

(4)

(5)

ácido carboxílico fenila

éster

ácido carboxílico

éster fenila

ácido carboxílico

éster fenila

(6)

O

O H₃C

H

O

O H₃C

O

O H₃C

O

O H₃C

B:

Ácido carboxílico

Éster Fenila

Iônica (carga-carga)

Interações π-π

Ligação-H

Grupos funcionais

(7)

A

Sítio doador-H Sítio hidrofóbico

Sítio iônico

Molecularizando o Modelo “Chave-Fechadura”

O

O CH₃

pH 7,4

(8)

O O

N

N H

H H

H

NH

N H

O

N H

δ δδ δ⁺ δ

δδ δ^-

N

O

N H

δ δδ δ^-

δ δδ δ⁺

N H

H H

δ δδ δ^- δ

δδ δ⁺

δ δδ δ⁺ δ

δδ δ^-

H O

H

δδδ δ⁺ δ

δδ δ^- δ

δδ δ^-

δ δδ δ⁺

N H O

δδδ δ⁺

δ δδ δ^- δδδ

δ^-

δ δδ δ⁺

Tipos de interações F-R

∆G = 20-40kJ/mol

∆G = 12-20kJ/mol

∆G = 4-12 kJ/mol

∆G = 2-10 kJ/mol

∆G = 2 kJ/mol

∆G = 2-4 kJ/mol

∆G = 4-30 kJ/mol Iônica (carga-carga)

Carga-dipolo

Dipolo-dipolo

Carga-dipolo induzido

Dipolo induzido-dipolo

Dispersão (Van der Waals)

Ligação-H

doador

aceptor

(9)

Consequências ligação-H

(10)

Interações π

(11)

(12)

As fases da ação dos fármacos

(13)

Biofase

Fase farmacocinética (ADME)

Fase farmacodinâmica

Fase farmacêutica

F O R M U L A Ç Ã O

Absorção

PQF

P pK^a D

Distribuição

Vida-média

Complexo tissular

Complexo plasmático

Agente de deslocamento

Agente depositário

Metabolismo

Bioativação

Bioinativação

excreção

Inibição enzimática

FR ET

IT

tóxico

Afinidade Potência

Eficácia Sìnergismo

Eliminação renal

Hepática, plasmática, entérica

Polimorfismo, idade, raça

Bile, fezes, pulmão

F Á R M A C O

= PA + V + C

Indução enzimática

(14)

• absorção, distribuição, metabolismo & eliminação

(15)

T

_1/2

(16)

Metabolismo de fármacos

(17)

Propriedades físico-químicas

Fármacos no mercado

OS Charifson, WP Walters, Acidic and basic drugs in medicinal chemistry: a perspective, J. Med. Chem.2014, 57, 9701 Cap. 1, p. 27

(18)

Plasma 7.35 – 7.45 Buccal cavity 6.2 – 7.2 Stomach 1.0 – 3.0 Duodenum 4.8 – 8.2 Jejunum & ileum 7.5 – 8.0

Colon 7.0 – 7.5

(19)

Propriedades Moleculares

(20)

OH

H⁺

O O O

OH

Phenoxide anion is stable by resonance

this means that phenol can give stable anion upon donating its proton

"act as an acid"

(21)

Coeficiente de Partição

(22)

H

H H

H

H H

H

O H

H

O H

H H

O H H

O H

H O H H O

H

H O H H

O H

H O H

H H

O O

H

O H

H O

H

O

H H

O efeito hidrofóbico

Pampa (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay)

Artificial membrane separates 2 compartments Models transcellular (passive) absorption only No tissue culture

drug

(23)

18µg/mL 100µg/mL

homólogo linear

42µg/mL

(24)

(25)

Bioensaios de permeabilidade

Substâncias muito básicas (pKa > 8,8) têm baixa

permeabilidade

(26)

Modulando a permeabilidade

N N N

O

NH N

H H

N

pKa = 10,56

(27)

BBB

(28)

Barreira hemato-encefálica (BBB)

(29)

In silico

(30)

LogP for a molecule can be calculated from a sum of fragmental or atom-based terms plus various corrections.

logP = Σ Σ Σ Σ fragments + Σ Σ Σ Σ corrections

C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE

clogP

N N C C

C C

C

C C

O

C C O

C

C C

C C C

C

C C

C

H H

H

H H H

H

H H

H

H H

H

Phenylbutazone

Branch

Cálculo do LogP

(31)

Propriedades FQ In silico

(32)

(33)

Os grupos funcionais mais frequentes nos fármacos

6, 10, 14, 18

π π π π

W

W W

Propriedades eletrônicas

> 50% dos fármacos contêm pelo menos um anel aromático, capaz de sofrer substituições!

A estrutura química e a atividade

(34)

δ δ δ δ

⁻⁻⁻⁻

δ δ δ

δ

⁺⁺⁺⁺

primário quaternário

terciário secundário

sp

³

sp

³

sp

²

sp

³

sp

³

sp

³

sp

²

sp

²

sp

³