MARINA ABIB STEFANO
DESAFIOS NO DIAGNÓSTICO DA CONSTIPAÇÃO INTESTINAL EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA
CAMPINAS 2019
MARINA ABIB STEFANO
DESAFIOS NO DIAGNÓSTICO DA CONSTIPAÇÃO INTESTINAL EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para obtenção do título de Mestra em Ciências, na área de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente.
Orientadora: Profª. Dra. Elizete Aparecida Lomazi
ESTE TRABALHO CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO/TESE DEFENDIDA PELA ALUNA MARINA ABIB STEFANO, ORIENTADA PELA PROF.ª DRA. ELIZETE APARECIDA LOMAZI
CAMPINAS 2019
Orientador (a) PROF(A). DR(A). ELIZETE APARECIDA LOMAZI
MEMBROS:
1. PROF(A). DR(A). ELIZETE APARECIDA LOMAZI
2. PROF(A). DR(A). ROBERTO JOSÉ NEGRÃO NOGUEIRA
3. PROF(A). DR(A). MATIAS EPIFANIO
Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
Ata da Defesa, assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da Unidade.
DEDICATÓRIA
A todos os pacientes do Centro Especializado de Referência em Fibrose Cística da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP. Vocês nos ensinam a sermos seres humanos melhores. O amor sempre vence.
Gostaria de agradecer primeiramente a Deus, pois Ele é minha força, o meu escudo.
Ao meu amado esposo Mateus, por acreditar que seria possível, que se fez presente em todos os momentos, tornando meus dias mais leves e felizes.
À minha mãe Selma, por ser essa mulher guerreira, maravilhosa, por ter esse amor incondicional por mim.
Aos meus familiares e amigos, que compreenderam minhas ausências, minhas exaustões e que acima de tudo sempre estavam ali para me ajudar.
A minha amada orientadora Prof.ª Dra. Elizete Aparecida Lomazi. Agradeço pela oportunidade de conviver por todos esses anos ao seu lado. Por ter acreditado desde sempre em minha capacidade para a conclusão dessa etapa importante em minha vida, o tão sonhado mestrado. Gratidão.
Ao meu querido coorientador Prof. Dr. Antônio Fernando Ribeiro, que por muitos anos, coordena o Centro Especializado de Referência em Fibrose Cística do HC – UNICAMP, agradeço por partilhar com tanto amor seu conhecimento. É uma honra tê-lo em minha vida.
À nutricionista Renata Guirau, a psicóloga Vanessa Gimenes, a dentista Dra. Aline Gonçalves, a todos os médicos pediatras (gastroenterologia, pneumologia, microbiologia, nutrologia, endócrinologia, otorrinolaringologia e genética), aos médicos residentes, aos enfermeiros e técnicos em enfermagem, enfim, a toda equipe do ambulatório de pediatria HC - UNICAMP, agradeço por todo apoio e carinho, me senti acolhida por todos.
À Profa. Dra. Rosana Evangelista Poderoso, diretora de serviço da biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas - FCM, por realizar as buscas nas bases de informações para a nossa revisão sistemática com tamanha dedicação.
À Cleide Aparecida Moreira Silva, pela análise estatística dos dados. Aos pacientes e familiares do Centro Especializado de Referência em Fibrose Cística do HC – UNICAMP, por participarem deste estudo. Agradeço por nunca perderem a fé que dias melhores virão, sem vocês não teria alcançado o objetivo de ser uma pessoa melhor, que contribui para a vida do próximo, que tem empatia e troca experiências com pessoas tão especiais. Obrigada!
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo apoio financeiro durante o Mestrado. Código de Financiamento 001.
intestinal (CI) em pacientes com fibrose cística (FC) e os sintomas associados a essa condição. Estudo descritivo, prospectivo, observacional e transversal incluiu pacientes com idade superior a 6 meses, de ambos os sexos, com diagnóstico de FC e acompanhados num Centro Especializado de Referência em Fibrose Cística (CERFC), no Ambulatório de Pediatria e no de Triagem Neonatal, num Hospital Universitário. Foram registradas características demográficas, clínicas e sintomas gastrointestinais para o diagnóstico de CI, de acordo com os critérios estabelecidos pela European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). O instrumento para coleta de dados consistiu de um questionário desenvolvido pelos autores. Foram entrevistados 105 pacientes, idade: 11,7 ± 6,1 anos (média±DP). A prevalência de CI foi de 41%. Dor abdominal foi referida por 11 dos 43 pacientes constipados e por 4 dos 62 não constipados (p=000,8). Diminuição da frequência das evacuações (1 a 2 evacuações/semana) foi referida apenas por pacientes constipados (N=6), p=0,005. Consistência fecal endurecida (pedaços duros separados e banana com rachos profundos) foi mais frequente nos pacientes constipados (p<000,1), sendo o sintoma mais prevalente nesse grupo: relatado por 33/43 e seguido por dor/dificuldade para evacuar: 19/43 e dor/desconforto abdominal e dor abdominal: 11/43. As classes mais prevalentes no Alelo I foram a II (F508del; 80%) e a I (R1162X; 7,5%). No Alelo II foram a II (F508del; 21%), a I (G542X; 18,4%) e a II (A561E; 10,5%), ambas classificadas como variantes graves. O antecedente de síndrome de obstrução intestinal (SOID) foi registrado em 14% dos pacientes constipados e em 4,8% dos pacientes não constipados, p=0,1553 e o antecedente de Íleo Meconial em 16% dos constipados e 17% dos não constipados, p=0,8449. A insuficiência pancreática foi identificada em 62,8% dos constipados, sem diferença significativa com a frequência em não constipados, p=0,7478. Observou-se elevada frequência de CI entre pacientes com FC, evacuação de fezes ressecadas e duras foi a queixa mais comum entre os pacientes com essa condição. Constipação intestinal não se associou a genótipo, função pancreática e antecedentes de SOID ou Íleo meconial.
CHALLENGES TO DIAGNOSE CONSTIPATION IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS
ABSTRACT
The objective of this study was to describe constipation prevalence in Brazilian patients with Cystic Fibrosis (CF) and also to report the gastrointestinal symptoms informed by patients. A descriptive, prospective, observational and transversal study was conducted including patients over six-months old, both sexes, with diagnosis of CF and followed in a Reference Center with two outpatient clinics: pediatrics and neonatal screening, both set in a University Hospital. Demographic characteristics and gastrointestinal symptoms were recorded using a questionnaire developed by the authors and applied to patients and/or caregivers. Constipation diagnosis was defined in accordance to the criteria defined by the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). One hundred and five patients were included, mainly female 55%, aged 11.7 ± 6.1 years. Forty-three patients were diagnosed as constipated 41% (N=43). Hardened feces (separate hard pieces and “banana” shaped with deep cracks) manifested itself in higher prevalence in constipated patients compared to non-constipated (p = < 000.1). Reduced frequency of bowel movements (1 to 2 bowel movements/week) was detected only in patients with constipation (N=6), p = 0.005. Abdominal pain was reported by 11/43 constipated patients and by 4/62 non-constipated (p = 000.8). Hard fecal consistency was the most common complaint among constipated patients, reported by 33/43 patients, followed by pain or difficulty during evacuation 19/43 and abdominal pain 11/43. The most prevalent classes in Allele II were the II (80%) F508del; and I (R1162X; 7.5%). The Allele II were the II (21%), F508del; I (G542X; 18.4%) and the II (A561E; 10.5%), both classified as severe diseases. Previous diagnosis of intestinal obstruction syndrome (DIOS) was found in 14% of constipated patients and in 4,8% of non-constipated, p = 0.1553, previous history of meconium ileus was found in16% of constipated patients and in 17% of non-constipated, p =
A high prevalence of constipation was observed in pediatric patients with CF, hardened fecal consistency was the most common complaint in patients diagnosed as constipated, according to ESPGHAN criteria. Constipation was not related to genotype, pancreatic function and previous history of DIOS or meconium ileus.
clínicas de pacientes com fibrose cística avaliados quanto ao critério de diagnóstico de constipação intestinal...25 Tabela 2. Frequência das variantes no Alelo 1...27 Tabela 3. Frequência das variantes no Alelo 2...28 Tabela 4. Distribuição da frequência de sintomas gastrointestinais em pacientes com fibrose cística...29 Tabela 5. Distribuição das médias de idade e dos valores de IMC de acordo com o diagnóstico de constipação intestinal...30 Tabela 6. Distribuição da frequência das características clínicas, de acordo com o diagnóstico de constipação intestinal...30 Tabela 7. Estado nutricional de acordo com o diagnóstico de constipação intestinal em pacientes com fibrose cística...31 Tabela 8. Distribuição dos sintomas gastrointestinais em pacientes diagnosticados com constipação intestinal...32
CFF Cystic Fibrosis Foundation
CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Condutance Regulator
CI Constipação Intestinal
E/I Estatura para idade
ESPGHAN European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
FC Fibrose Cística
HC-Unicamp Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas
ID Intestino Delgado
IM Íleo Meconial
IMC Índice de massa corporal
IMC/I IMC para idade
PEG Polietilenoglicol
P/E Peso para estatura
P/I Peso para idade
QDCI Questionário para Diagnóstico de Constipação Intestinal
SAS Statistical Analysis System
SOID Síndrome de Obstrução Intestinal Distal
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TGI Trato Gastrointestinal
1. INTRODUÇÃO...15 2. JUSTIFICATIVA DO ESTUDO...18 3. OBJETIVO...19 3.1. Objetivo geral...19 3.1.1. Objetivos específicos...19 4. MÉTODOS...20 4.1. Desenho do estudo...20
4.2. Ambiente e delineamento geral do estudo...20
4.3. Critérios de inclusão...21
4.4. Critérios de não inclusão...21
4.5. Variáveis do estudo...21
4.6. Características nutricionais, avaliação antropométrica e estado nutricional…..22
4.7. Procedimentos de pesquisa...23
4.8. Diagnóstico de constipação intestinal...23
4.9. Genótipo, função pancreática, íleo meconial e síndrome de obstrução intestinal distal...23 4.10. Análise estatística...24 5. RESULTADOS...25 5.1. Dados epidemiológicos...25 5.2. Dados antropométricos...26 5.3. Variantes...27 5.3.1. Alelo 1...27 5.3.2. Alelo 2...27 5.4. Sintomas gastrointestinais...28 5.5. Constipação Intestinal...27 6. DISCUSSÃO...33 7. CONCLUSÕES...39 7.1 Considerações finais...39 8. REFERÊNCIAS...40
9. APÊNCIDE 1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido...47
13. ANEXO 2. Escala de Bristol para consistência fecal...62 14. ANEXO 3. Submissão artigo...62 15. ANEXO 4. Artigo submetido...63
1. INTRODUÇÃO
Fibrose Cística (FC) é uma doença de herança autossômica recessiva, cujas mutações estão presentes no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Condutance Regulator), localizado no braço longo do cromossomo 7. Esse gene é formado por 250 Kb de DNA e codifica um RNAm de 6,5 Kb, que transcreve uma proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Essa proteína regula o transporte iônico através da membrana celular, é composta de 1480 aminoácidos e atua como um canal facilitador na membrana das células epiteliais das glândulas exócrinas. O canal transporta ânions para o interior e para o exterior das células. O transporte de íons cloro promove o movimento de água, produzindo um muco fluido que lubrifica e protege a superfície mucosa das vias aéreas, sistema digestivo, reprodutor e vários órgãos e tecidos. A proteína CFTR também regula a função de outros canais tais como aqueles que transportam íons sódio através das membranas celulares.1,2,3,4,5
O defeito funcional ou ausência da CFTR leva ao aumento da viscosidade das secreções, condição que se constitui um fator de risco para estase das secreções, fenômenos obstrutivos, inflamatórios e infecciosos que determinam a história natural da FC, tradicionalmente caracterizada por doença pulmonar obstrutiva crônica e disfunção pancreática exócrina. Nas últimas décadas, essas complicações têm sido controladas de maneira mais precoce e efetiva. Assim a sobrevida dos doentes tem sido mais longa e, na evolução da doença, complicações gastrointestinais com repercussão negativa na qualidade de vida passaram a representar um novo desafio na abordagem dos pacientes.6,7
Evidências recentes sobre a fisiopatologia do acometimento no tubo digestivo em pacientes com FC, demonstram que a CFTR é um canal de bicarbonato que direciona a troca cloro/bicarbonato e, assim, atua no pH local, o que regula a função de outros canais iônicos. Em condições de saúde, o bicarbonato direciona o conteúdo iônico e fluído para a superfície das células epiteliais, diluindo a mucina e tornando-a menos espessa. Na disfunção da CFTR, a ausência de secreção de bicarbonato altera esse processo e leva à formação de mucina anormalmente compactada o que, por sua vez, determina
o aparecimento dos sinais e sintomas obstrutivos do trato gastrointestinal (TGI) que são comuns no paciente com FC.8,9 Novos estudos mostram também que tais canalopatias no TGI associam-se a alterações na motilidade, na secreção e na sensibilidade visceral.10 Teoricamente essas alterações podem levar às manifestações de constipação intestinal (CI), síndrome de obstrução intestinal distal (SOID) e íleo meconial (IM).
O defeito primário do canal de cloreto CFTR também acomete faringe, esôfago, estômago, duodeno, pâncreas, fígado e vesícula biliar, podendo determinar manifestações clínicas diretamente relacionadas à disfunção.11,12,13
No intestino delgado (ID), a expressão clínica da FC depende da secreção diminuída de íons de cloreto e de fluidos, do aumento da permeabilidade do espaço paracelular e da cobertura da superfície dos enterócitos por um muco espesso e aderente. Como regra geral, as atividades das enzimas da borda em escova são normais e o transporte ativo está estimulado, como demonstrado para glicose e alanina. Contudo, os resultados de alimentação entérica contínua em pacientes com FC mostram que a mucosa do ID não funciona na sua máxima capacidade. Dentre as manifestações gastrointestinais da FC estão aquelas relacionadas com a dismotilidade e com o preenchimento da luz intestinal pelo muco viscoso.14,15
Embora a expressão da CFTR no cólon seja menor que no ID, o intestino grosso pode ser o local de diversas complicações da doença, tais como prolapso retal, SOID, intussuscepção, volvo e apendicite silenciosa.16
A CI é uma das manifestações gastrointestinais mais prevalentes na totalidade das revisões relativas a manifestações gastrointestinais em pacientes com FC.17,18,19,16,20,21,22,23 Nessas publicações, o diagnóstico de CI passou a receber destaque quando observa-se associação dessa condição ao desenvolvimento da SOID.20,23
A definição de CI, de acordo com o último consenso da “European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition” (ESPGHAN), para pacientes pediátricos com FC, inclui a presença de dor e/ou distensão abdominal, diminuição da frequência dos movimentos evacuatórios espontâneos e/ou aumento da consistência das fezes com duração de algumas semanas a meses, sintomas que são aliviados pelo uso de laxativos.24 O sintoma dor
abdominal não está presente nas definições de constipação funcional em pacientes saudáveis sob outros aspectos clínicos e nos permitimos supor que sua inclusão esteja relacionada à frequência com que essa queixa aparece nos inquéritos sobre sintomas gastrointestinais em pacientes com FC e, ainda, pela possível relação com a fisiopatologia dos quadros obstrutivos crônicos presentes nesses pacientes.25,26
Poucos dados são disponíveis sobre a fisiopatologia da CI na FC, associações com genótipos determinantes de doença grave, SOID ou insuficiência pancreática, ou ainda, altas doses de enzimas pancreáticas e presença de esteatorreia não foram consistentemente estabelecidas, bem como baixa ingestão de água e fibras também não foram verificadas em pacientes constipados com FC.7,27,17,28
Dados relativos ao papel da CI como determinante de sintomas gastrointestinais, assim como o alívio dessas queixas com o uso de laxativos, podem constituir-se em informações benéficas para o diagnóstico oportuno, diminuição do risco de complicações e instituição de intervenção terapêutica eficiente. Todos esses fatores corroborariam para a melhora da qualidade de vida em pacientes com FC.
2. JUSTIFICATIVA DO ESTUDO
Sintomas gastrointestinais crônicos são prevalentes em pacientes com FC, e sobretudo, algumas questões relativas a esses sintomas não estão esclarecidas, mas têm sido investigadas de maneira sistematizada e com frequência progressiva, uma vez que se associam a prejuízo na qualidade de vida. É desconhecido se a identificação precoce e o controle desses sintomas poderiam evitar complicações obstrutivas e melhorar o bem-estar geral dos pacientes com FC. Finalmente, dados relativos aos sintomas clínicos que definem o diagnóstico clínico de CI no paciente com FC foram pouco avaliados, sua avaliação pode dar consistência à definição proposta pela ESPGHAN, 2010.24
3. OBJETIVO
3.1 Objetivo geral
Registrar a frequência da CI em pacientes com FC e sintomas associados a essa condição.
3.1.1. Objetivos específicos
Descrever características das seguintes variáveis independentes e os seus padrões de distribuição em pacientes diagnosticados como constipados:
1. Genótipo
2. Função pancreática
3. Antecedente pessoal de íleo meconial
4. MÉTODOS
4.1. Desenho do estudo
Estudo descritivo, prospectivo, observacional e transversal, coleta de dados realizada no período de março de 2017 a julho de 2018 no Centro Especializado de Referência em Fibrose Cística (CERFC) do Ambulatório de Pediatria e Triagem Neonatal em FC do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-Unicamp). Trabalho aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp com CAAE nº 64516017.4.0000.5404 (Anexo 1).
Para os pacientes pediátricos, as participações foram autorizadas pelos pais ou responsáveis legais por meio do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice 1). Os Termos de Assentimento Informado Livre e Esclarecido foram entregues e assinados por crianças de 7 a 10, 11 a 15 e 16 a 17 anos (Apêndice 2). As participações dos pacientes adultos foram autorizadas por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice 1).
4.2. Ambiente e delineamento geral do estudo
No período estudado, o CERFC do HC-Unicamp dispunha de 6 consultórios ambulatoriais para pacientes na faixa etária de 0 a 25 anos que eram acompanhados por especialidades médicas ligadas à FC (gastroenterologia pediátrica, pneumologia, microbiologia, nutrologia, endocrinologia, otorrinolaringologia e genética). A unidade realizava atendimento multidisciplinar, com participação de médicos residentes, nutricionistas, psicólogos, fisioterapeutas, dentistas, enfermeiros e técnicos de enfermagem. O pesquisador principal não é membro da equipe do ambulatório onde foi realizada a pesquisa e todas as práticas nutricionais foram mantidas conforme rotina na equipe, sem qualquer influência por parte do pesquisador, dado o caráter observacional do estudo.
4.3. Critérios de inclusão
Foram incluídos os pacientes com idade cronológica acima de 6 meses, de ambos os sexos, com diagnóstico de FC, acompanhados no CERFC/HC-UNICAMP (Apêndice 3).
4.4. Critérios de não inclusão
Não foram incluídos:
1. pacientes em investigação quanto ao diagnóstico definitivo de FC, em acompanhamento no CERFC.
2. pacientes em que houvesse evidências clínicas ou laboratoriais de uso inadequado da terapia de reposição enzimática (TRE): horários divergentes em relação ao prescrito ou dose insuficiente da TRE: quantidade divergentes em relação ao prescrito, ou ainda, não adesão voluntária ao uso da TRE.
4.5. Variáveis do estudo
No estudo foram analisadas as seguintes variáveis: idade (anos), idade do diagnóstico de FC (meses) para os pacientes nascidos pós fevereiro de 2010 que realizaram a triagem neonatal e idade do diagnóstico de FC (anos) para o restante dos pacientes, gênero, variantes mutáveis, peso, estatura, peso para estatura (P/E), peso para idade (P/I), estatura para idade (E/I), IMC para idade (IMC/I), estado nutricional, antecedente de IM, antecedente de SOID, presença ou ausência de insuficiência pancreática, uso de enzima, frequência das evacuações, dor ou dificuldade para evacuar, presença ou ausência incontinência fecal retentiva, consistência das fezes. Para auxiliar na determinação da consistência fecal utilizou-se a Escala de Bristol29 (Anexo 2), sintomas de desconforto abdominal e o uso de laxativos. Os dados foram coletados nas consultas e registrados no questionário semiaberto e dirigido para diagnóstico de constipação intestinal (QDCI) (Apêndice 3).
4.6. Características nutricionais, avaliação antropométrica e estado nutricional
a) Peso: o peso (em quilos) foi aferido em balança digital (marca Filizola®, modelo ID-1500), sempre que possível. Na impossibilidade de aferição, o peso pode ter sido referido pelos pais ou responsáveis ou obtido no cartão de saúde da criança; sempre observando o dado mais recente;
b) Estatura: as aferições de estatura (em metros) foram realizadas com estadiômetro com o paciente em decúbito dorsal. Na impossibilidade de aferição, a estatura foi referida pelos pais ou responsáveis; ou ainda obtida no cartão de saúde da criança, sempre observando o dado mais recente;
As avaliações antropométricas dos pacientes foram realizadas por meio da mensuração do peso corporal (kg) e a estatura (m), sendo posteriormente calculado o índice de massa corporal (IMC; kg/m2).
O estado nutricional foi avaliado de acordo com as curvas de crescimento da WHO de 2006 – para crianças de 0 a 60 meses – e de 2007 – para crianças e adolescentes de 61 a 228 meses.30 Para análise dos dados antropométricos foram utilizados os softwares da WHO Anthro® 3.2.231 e Anthro Plus® 1.0.4.32
Para classificação do estado nutricional foram considerados os escores Z dos indicadores antropométricos: E/I, P/I, P/E e IMC/I para crianças de 0 a 59 meses. Para crianças de 60 a 120 meses foram considerados os escores Z dos indicadores antropométricos: E/I, P/I e IMC/I. Foram considerados os escores Z dos indicadores antropométricos: E/I e IMC/I para adolescentes entre 121 a 228 meses.33
Seguindo as recomendações da WHO, os pacientes pediátricos com escores Z <-2 foram considerados desnutridos, entre ≥-2 e ≤+2 eutróficos e escore Z >+2 sobrepeso/obesos. Para os pacientes adultos, a classificação do estado nutricional considerada foi: desnutrição: IMC<18,5, eutrofia: IMC ≥ 18,5 e ≤ 24,9, sobrepeso: IMC ≥ 25 e ≤ 29,9 e obeso classe I: IMC ≥ 30 e ≤ 34,9.33
4.7. Procedimentos de pesquisa
A amostra do estudo foi aleatória, de conveniência e selecionada conforme a ordem de atendimento dos pacientes que compareceram ao ambulatório para consulta de rotina, previamente agendada. No atendimento o pesquisador aplicou ao responsável/paciente o QDCI desenvolvido pelos pesquisadores (Apêndice 3), em seguida o estado nutricional do paciente foi classificado e por último foi solicitado o preenchimento do TCLE (Apêndice 1) e também do Termo de Assentimento Informado Livre e Esclarecido (Apêndice 2). Todos os pais/responsáveis receberam uma cópia do TCLE assinado.
4.8. Diagnóstico de constipação intestinal
O diagnóstico de CI foi definido de acordo com os critérios estabelecidos pela ESPGHAN para pacientes com diagnóstico de FC. O fluxo do diagnóstico para os pacientes consistiu em presença de dor e/ou distensão abdominal, diminuição da frequência dos movimentos evacuatórios espontâneos e/ou aumento da consistência das fezes por algumas semanas a meses. Para os pacientes que apresentaram os sintomas, o tratamento foi a prescrição de laxativo polietilenoglicol (PEG) 3350, na dose de 0,8g/Kg/dia, por um período de três semanas. No retorno programado, os pacientes foram inqueridos quanto a melhora dos sintomas: dor abdominal, dificuldade ao evacuar, fezes ressecadas e endurecidas e frequência diminuída das evacuações. Foi considerado como melhora, o alívio desses sintomas durante o uso de laxativo. Os pacientes que relatam melhora foram diagnosticados como constipados de acordo com ESPGHAN.24
4.9. Genótipo, função pancreática, íleo meconial e síndrome de obstrução do intestino distal
Os dados das variantes estudadas foram verificados nos prontuários dos pacientes no momento da consulta e anotados no QDCI (Apêndice 3).
4.10. Análise estatística
Para a análise estatística utilizou-se o software Statistical Analysis System® (SAS) v.9.4 (2008).34 Para descrever o perfil da amostra segundo as variáveis em estudo foram feitas tabelas de frequência das variáveis categóricas com valores de frequência absoluta (n) e percentual (%) e estatísticas descritivas das variáveis numéricas com valores de média, desvio padrão, valores mínimo, máximo e mediana. Para comparação das variáveis categóricas foi utilizado o teste Qui-Quadrado ou o teste exato de Fisher, quando necessário. Para comparação das variáveis numéricas foi utilizado o teste de Mann-Whitney. O nível de significância adotado para este estudo foi de 5% (p<0,05).
5. RESULTADOS
5.1. Dados epidemiológicos
Foram entrevistados 105 pacientes com diagnóstico de FC acompanhados pelo CERFC do Ambulatório de Pediatria e Triagem Neonatal do HC-Unicamp, o sexo feminino correspondeu à 55% dos pacientes (n=58) e a média de idade de diagnóstico para os pacientes que realizaram a triagem neonatal, nascidos pós fevereiro de 2010, de 5 meses (± 1,0) e, para os pacientes nascidos antes da inclusão da FC na triagem neonatal no estado de São Paulo, de 9,4 anos (± 5,2) (Tabela 1).
Tabela 1. Distribuição das características demográficas, antropométricas e clínicas de pacientes com fibrose cística avaliados quanto ao critério de diagnóstico de constipação intestinal
Descrição Média (± DP) ou N (%) Idade (anos) 11,7 (± 6,1) Sexo feminino 58 (55,2%) Ambulatório Pediatria 74 (71,1%) Triagem Neonatal 30 (28,9%)
*Idade diagnóstico Triagem neonatal (meses) 5 (± 1,0) Idade diagnóstico Prévia à triagem (anos) 9,4 (± 5,2) E/Ic n= 84 <-2 13 (15,5%) ≥-2 e ≤+2 69 (82,1%) >+2 2 (2,4%) P/Id n=43 <-2 3 (7,0%) ≥-2 e ≤+2 38 (88,4%) >+2 2 (4,7%) P/Ee n=19 <-2 1 (5,3%)
≥-2 e ≤+2 16 (84,2%) >+2 2 (10,5%) IMC/Ic n= 84 <-2 16 (19%) ≥-2 e ≤+2 63 (75%) >+2 5 (6%)
Antecedente de Íleo Meconial
Presente 18 (17,1%) Ausente 87 (82,9%) Antecedente de SOID Presente 9 (8,6%) Ausente 96 (91,4%) Insuficiência pancreática Presente 64 (61%) Ausente 41 (39%)
Uso de laxativo para o diagnóstico de CI n=49
Melhora dos sintomas 43 (87,8%)
Não melhora dos sintomas 6 (12,2%) Uso de enzima
Sim 64 (61%)
Não 41 (39%)
Notas:
a n= 105, exceto quando especificado b pacientes > 19 anos
c pacientes > 6 meses a ≤ 19 anos d pacientes > 6 meses a ≤ 10 anos e pacientes > 6 meses a < 5 anos
IMC: índice de massa corporal; E/I: estatura para idade; P/I: peso para idade; P/E: peso para estatura; IMC/I: IMC para idade; SOID: Síndrome de Obstrução Intestinal Distal; CI: Constipação Intestinal
* pacientes nascidos pós fevereiro de 2010 que realizaram a triagem neonatal
5.2. Dados antropométricos
Quanto ao indicador E/I para pacientes com idade > 6 meses e ≤ 19 anos, 13 (15,5%) foram classificados como muito baixa estatura para idade, 69 (82,1%) como baixa estatura para idade e 2 (2,4%) como estatura adequada para idade. Quanto ao indicador P/I para pacientes com idade > 6 meses e ≤ 10
anos, obtivemos 3 pacientes (7,0%) classificados como desnutridos, 38 (88,4%) eutróficos e 2 (4,7%) como sobrepeso/obeso. Para o indicador P/E para pacientes de > 6 meses e < 5 anos: 1 paciente (5,3%) classificado como desnutrido, 16 (84,2%) como eutrófico e 2 (10,5%) sobrepeso/obeso. Quanto ao indicador antropométrico IMC/I para pacientes > 6 meses e ≤ 19 anos, 16 (19,0%) foram classificados como desnutridos, 63 (75,0%) eutróficos e 5 (6,0%) sobrepeso/obeso. Para os pacientes acima de 19 anos, o indicador antropométrico avaliado foi o IMC (kg/m2), dos quais 7 (46,7%) foram desnutridos, 7 (46,7%) eutróficos e 1 (6,6%) obeso classe I (Tabela 1).33 O estado nutricional de acordo com o diagnóstico de CI está descrito na Tabela 7.
5.3. Variantes
5.3.1. Alelo 1
A variante mais frequente foi a F508del 79 (83,2%), seguida da G542X 4 (4,2%), a R1162X 3 (3,2%), a S446X 2 (2,1%) e outras 7 (7,3%) (Tabela 2).
5.3.2. Alelo 2
A variante mais frequente foi a F508del 28 (32,6%), seguida da G542X 12 (14,0%), a A561E 5 (5,8%), a N1303K 5 (5,8%), a R1162X 4 (4,7%), a 3120+1G>A 3 (3,5%), a 2183AA>G 2 (2,3%), a P205-5 2 (2,3%), a del16_20 2 (2,3%), a R1066C 2 (2,3%) e outras 21 (25,2%) (Tabela 3).
Tabela 2. Frequência das variantes no Alelo 1
Alelo 1 N % F508del 79 83,2 G542X 4 4,2 R1162X 3 3,2 S446X 2 2,1 Outras 7 7,3
Tabela 3. Frequência das variantes no Alelo 2 Alelo 2 N % F508del 28 32,6 G542X 12 14,0 A561E 5 5,8 N1303K 5 5,8 R1162X 4 4,7 3120+1G>A 3 3,5 2183AA>G 2 2,3 P205-5 2 2,3 del16_20 2 2,3 R1066C 2 2,3 Outras 21 25,2 5.4. Sintomas gastrointestinais
Quarenta e três pacientes (87,8%) apresentaram alívio dos sintomas gastrointestinais, segundo os critérios estabelecidos por ESPGHAN para o diagnóstico de CI (Tabela 1).24 Os sintomas gastrointestinais são apresentados na Tabela 4. Foram sintomas significativamente associados à CI: frequência das evacuações inferior a 3 vezes na semana (p=0,005), consistência das fezes em pedaços duros separados e banana com rachos profundos (p=0,001) e dor abdominal (p=0,008), (Tabela 8).
5.5. Constipação Intestinal
A prevalência de CI na amostra estudada foi de 41% (n=43). As características dos pacientes constipados foram comparadas com as de 62 (59%) pacientes que não preencheram o critério de diagnóstico de CI.
No alelo 1, a variante F508del apresentou maior frequência, sem diferença significativa, para pacientes constipados e não constipados, respectivamente, 80% e 85,5%; p=0,4831). No alelo 2, a variante mais frequente também foi a F508del (21,1% versus 41,7%), seguidas das variantes G542X (18,4% versus 10,4%), A561E (10,5% versus 2,1%), N1303K (2,6% versus 8,3%; p=0,0926) (Tabela 6).
Tabela 4. Distribuição da frequência de sintomas gastrointestinais em pacientes com fibrose cística
CONSTIPADO NÃO CONSTIPADO (N=43) (N=62)
Descrição N (%) N (%) p-valor
Frequência das evacuações
Diária 32 (74,4) 58 (93,5)
Até 3 vezes na semana 5 (11,6) 4 (6,5) 0,0051
1 a 2 vezes na semana 6 (14,0) -
Dor ou dificuldade para evacuar
Sem qualquer dificuldade 24 (55,8) 56 (90,3) Dor e/ou dificuldade episódica 17 (39,5) 6 (9,7) Dor e/ou dificuldade frequente 2 (4,7) - Incontinência fecal retentiva
Ausente 40 (93,0) 61 (98,4) 0,1862
Presente 3 (7,0) 1 (1,6)
Consistência das fezes
Pedaços duros separados 5 (11,6) -
Com rachos profundos 26 (60,5) 1 (1,6)
Com rachos superficiais 2 (4,7) 9 (14,5)
Banana macia 7 (16,3) 47 (75,8) 0,0011
Pedaços macios separados 2 (4,7) 3 (4,9) Pedaços fofos com bordas imperfeitas 1 (2,2) 2 (3,2) Sintomas de desconforto
Sem gases, empachamento ou dor 10 (23,3) 25 (40,1)
Pequenas cólicas 8 (18,5) 10 (16,1)
Gases em pequena quantidade 5 (11,5) 11 (17,7) Gases em grande quantidade 9 (21,1) 12 (19,6)
Dor abdominal 11 (25,6) 4 (6,5) 0,0081
Notas:
1 teste Qui-quadrado 2 teste exato de Fisher
Tabela 5. Distribuição das médias de idade e dos valores de IMC de acordo com o diagnóstico de constipação intestinal
CONSTIPADO NÃO CONSTIPADO
(n=43) (n=62)
Descrição Média (± DP) Média (± DP) p-valor* Idade (anos) 12,4 (± 7,2) 11,1 (±6,4) 0,4221
(n=43) (n=62)
IMC (kg/m2) 17,7 (± 4.7) 16,7 (± 3,0) 0,4575
(n=43) (n=62)
* teste de Mann-Whitney
Tabela 6. Distribuição da frequência das características clínicas, de acordo com o diagnóstico de constipação intestinala
CONSTIPADO (N=43) NÃO CONSTIPADO(N=62)
Descrição n (%) n (%) p-valor Alelo 1 n=95 F508del 32 (80,0) 47 (85,5) 0,48311 Outros 8 (20,0) 8 (14,5) Alelo 2 n=86 F508del 8 (21,1) 20 (41,7) G542X 7 (18,4) 5 (10,4) A561E 4 (10,5) 1 (2,1) 0,09262 N1303K 1 (2,6) 4 (8,3) Outros 18 (47,4) 18 (37,5) Íleo Meconial Presente 7 (16,3) 11 (17,7) 0,84491 Ausente 36 (83,7) 51 (83,3) SOID Presente 6 (14,0) 3 (4,8) 0,15532 Ausente 37 (86,0) 59 (95,2) Insuficiência pancreática Presente 27 (62,8) 37 (59,7) 0,74781 Ausente 16 (37,2) 25 (40,3) Uso de enzima Sim 27 (62,8) 37 (59,7) 0,74781 Não 16 (37,2) 25 (40,3)
a n= 105, exceto quando especificado
Tabela 7. Estado nutricional de acordo com o diagnóstico de constipação intestinal em pacientes com fibrose cística
CONSTIPADO NÃO CONSTIPADO
(n=43) (n=62)
Descrição n (%) n (%) p-valor
Estatura para idade n=84
M baixa Estat 6 (18,8) 7 (13,5)
Baixa Estat 25 (78,1) 44 (84,6) 0,74831
Estat adequada 1 (3,1) 1 (1,9)
Peso para idade n=43
Magreza 1 (5,9) 2 (7,7)
Eutrofia 15 (88,2) 23 (88,5) 0,93241
Sobrep/obesid 1 (5,9) 1 (3,8)
IMC para Idade n= 84
Magreza 5 (15,6) 11 (21,2)
Eutrofia 25 (78,1) 38 (73,1) 0,85082
Sobrep/obesid 2 (6,3) 3 (5,8)
Notas:
1 teste Qui-quadrado 2 teste exato de Fisher
M baixa Estat: muito baixa estatura para idade; Baixa Estat: baixa estatura para idade; Estat adequada: estatura adequada para idade; Sobrep/obesid: sobrepeso/obesidade
Tabela 8. Distribuição dos sintomas gastrointestinais em pacientes diagnosticados com constipação intestinal
Legenda
SIM
NÃO
1 FREQUENCIA ALTERADA = ≤ 2 VEZES NA SEMANA
2 ALTERAÇÃO NA CONSISTENCIA = ≤ ESCALA DE BRISTOL 4
PACIENTE DOR ABDOMINAL ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA1 ALTERAÇÃO DA CONSISTÊNCIA2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
6. DISCUSSÃO
A prevalência de CI encontrada nesta casuística foi de 41% (n=43), com predominância no sexo feminino (74,4%), 12% (n=6) dos pacientes que referiram sintomas gastrointestinais não apresentaram alívio com o uso de laxativos. Na literatura, a prevalência de CI na FC varia entre 10 e 57%.27,28,35,36,37,38,39,40,41 Em quatro dessas investigações27,36,38,40, os autores empregaram o critério definido pela ESPGHAN24, para diagnóstico de CI em pacientes com FC,nestes estudos, a prevalência variou entre 10 e 47%. Num estudo de coorte retrospectivo, incluindo pacientes pediátricos, a prevalência de CI foi de 47% e 18% dos pacientes não apresentaram melhora dos sintomas gastrointestinais com o uso de laxativos.27 O uso de laxativo proposto por ESPGHAN24 para definir a presença do diagnóstico de CI tem um limitante operacional, seja pela não quantificação da melhora dos sintomas seja pelo não controle da aderência ao uso de laxativos, diferentemente do critério de Roma IV25 que se baseia apenas na presença dos sintomas clínicos. A necessidade de alívio dos sintomas pelo uso dos laxativos deve-se ao fato de que a dor abdominal é reconhecida como a localização álgica mais frequente no paciente com FC, muitos são os fenômenos que podem explicar esse sintoma, a inflamação crônica, a dismotilidade, a pancreatite, entre outros, quando há alívio com o uso dos laxativos a dor pode ser reconhecida como decorrente da constipação
A média de idade dos pacientes diagnosticados com CI no estudo foi de 12,4 anos (± 7,2). Em um estudo retrospectivo, com objetivo de associar presença de CI à temperatura e umidade ambiente, a média de idade para os pacientes internados por CI foi de 9,5 ± 4,6.36 Na literatura avaliada, não encontramos publicações indicando o momento de início da CI em pacientes com FC, contudo, pode ser bastante precoce, uma vez que uma avaliação de pacientes com FC, com mediana de idade de 3,5 anos, identificou que, em mais da metade de 50 crianças avaliadas, a consistência fecal foi descrita como endurecida e as evacuações associadas a esforço evacuatório.42
No que se refere ao estado nutricional, de acordo com o indicador antropométrico IMC/I, a maior parte da amostra (75%) foi classificada como eutrófica. Em 19% de nossa casuística, os pacientes foram classificados como
desnutridos. Dados do estudo em casuística brasileira de dos Santos 2018,39 6,5% dos pacientes foram classificados como desnutridos. O indicador antropométrico IMC (kg/m2) foi utilizado para classificar o estado nutricional dos pacientes acima de 19 anos, dentre eles, 46,7% eram eutróficos. Um estudo prospectivo multicêntrico em 33 locais credenciados pela "Cystic Fibrosis Foundation", cujo objetivo foi avaliar a relação entre a terapia enzimática pancreática e os desfechos clínicos: crescimento, dor abdominal, CI, gases e número de evacuações em pacientes com FC, 41% dos pacientes com idade superior a 20 anos, estavam dentro da faixa saudável de IMC.28 O estado nutricional dos pacientes avaliados não se associou ao diagnóstico de CI.
Segundo ESPGHAN24, a definição de CI para pacientes pediátricos com FC inclui a presença de dor e/ou distensão abdominal, diminuição da frequência dos movimentos evacuatórios espontâneos e/ou aumento da consistência das fezes por algumas semanas a meses. Em nosso estudo, observamos que o sintoma dor abdominal esteve presente em 11 dos 43 pacientes constipados e em apenas 4 dos 62 não constipados. De acordo com o critério diagnóstico Roma IV25 para constipação funcional, uma frequência das evacuações inferior a 3x/semana associa-se à CI. No grupo estudado, apenas 6 dos 43 pacientes constipados referiu hábito intestinal caracterizado por tal frequência. Embora nenhum paciente do grupo não constipado tenha referido frequência inferior a 3 x/semana e a diferença estatística quanto a essa variável tenha sido significativa, nossos resultados indicam que alteração da frequência evacuatória não é comum em pacientes com FC, tendo pouco valor, isoladamente, para diagnóstico de CI no paciente com FC. Esse achado vem ao encontro da conclusão de Rubinstein e colaboradores35 que, em 1986, declarou que nos pacientes constipados com FC, alterações da consistência fecal são mais comuns que diminuição da frequência evacuatória.35 A avaliação da consistência das fezes pela escala de Bristol29 mostrou que consistências endurecidas das fezes estão claramente associadas aos pacientes diagnosticados como tendo CI.
O status atual do manejo do paciente com FC requer uma preocupação com a qualidade de vida de pacientes que se encontram em situação de controle da doença pulmonar e da insuficiência pancreática. Recentemente, foi
reconhecida a repercussão negativa dos sintomas gastrointestinais sobre a qualidade de vida de pacientes com FC.26 Sintomas abdominais parecem decorrer do envolvimento de uma série de órgãos intra-abdominais pelo mecanismo fisiopatogênico de base: a disfunção da CFTR. A disfunção dessa proteína gera uma série de efeitos, a saber, redução das enzimas digestivas pancreáticas, disbiose, alterações no fluxo da secreção biliar, acidificação do conteúdo luminal devido à diminuição da secreção de bicarbonato pelo pâncreas, valores aumentados do conteúdo de sódio no líquido intraluminal, aumento do tempo de trânsito intestinal e espessamento do muco intraluminal.43 De acordo com Dorsey e Gonska,44 a base fisiopatológica dos sintomas gastrointestinais na FC pode ser compreendida como o efeito concomitante de três fenômenos decorrentes do defeito de secreção de cloro e bicarbonato pelos enterócitos: inflamação, disbiose e dismotilidade. A esses fatores são atribuídas a origem dos sintomas que correspondem à expressão clínica de diversas entidades nosológicas que afetam o intestino do paciente com FC, desde o IM, até o risco aumentado para o desenvolvimento de neoplasias intestinais.45 Ainda estamos, contudo, aquém do completo entendimento do envolvimento abdominal na FC e é desejável maior atenção científica a esse tema.26
A CI é uma das condições associadas a sintomas gastrointestinais em pacientes com FC.23 Nos estudos iniciais sobre as condições que desencadeiam sintomas abdominais em pacientes com FC, o interesse pela CI decorreu do fato de que essa condição se constitui num diagnóstico diferencial com a SOID.23,46 CI, no entendimento deste autor, definia uma condição em que, mais que evacuação de fezes ressecadas e endurecidas, a retenção fecal estava presente. Na última década, dor abdominal e diminuição da frequência ou aumento da consistência das fezes foram os sintomas incluídos no critério da ESPGHAN para definir CI no paciente com FC24. Ainda de acordo com a definição da Sociedade Europeia, os sintomas devem ter duração de semanas ou meses e, adicionalmente, apresentarem melhora com uso de laxativos. Estudos que utilizaram esse critério para avaliar a prevalência de CI em pacientes com FC identificaram taxas entre 10 e 47%.27,36,38,40 A taxa de 41% identificada no presente trabalho assemelha-se às encontradas nas casuísticas avaliadas por meio desse mesmo critério diagnóstico.
Contrariamente ao verificado por Littlewood,23,46 que, nos seus estudos publicados em 1992 e em 1995, apontou a dor abdominal como o sintoma mais frequente entre os pacientes com FC e constipados, na presente casuística, a consistência endurecida das fezes foi a queixa mais frequente, seguida da dificuldade (episódica) para evacuar e, com menor frequência, a dor abdominal. Incontinência fecal retentiva também foi pouco frequente entre os pacientes com FC e constipados.
O conjunto de dados clínicos relativo aos sintomas dos pacientes com FC e constipados não permite supor um único mecanismo fisiopatológico de base determinando a CI em pacientes com FC. Entre indivíduos saudáveis quanto a outras condições e diagnosticados com constipação crônica verificou-se que, na maioria dos pacientes com CI associada a trânsito colônico lento, não se verifica aumento da consistência fecal (fezes ressecadas e endurecidas), mesmo na presença de retenção crônica, enquanto que evacuações infrequentes e fezes extremamente secas e duras caracterizam a retenção fecal funcional, condição em que a velocidade de trânsito nos cólons é comparável à de crianças saudáveis mas há impactação fecal no retosigmoide.47
Na literatura, são descritas, mais de 2000 variantes para FC. As variantes são classificadas em graves: I a III e leves: IV e V. A Classe I, é caracterizada por uma alteração que acarreta na ausência da proteína CFTR, a classe II, é responsável pelo processamento incorreto da proteína CFTR, a classe III ocorre o bloqueio da passagem do cloreto pelo canal da proteína CFTR, a classe IV, é caracterizada por alterações na condução do cloreto através do canal da proteína CFTR e a classe V dá-se pela quantidade insuficiente de proteína CFTR funcional presente na superfície celular.48 Dentre os pacientes constipados em nossa amostra, as classes mais prevalentes no Alelo I foram a II (F508del; 80%) e a I (R1162X; 7,5%), ambas classificadas como graves. As classes com maiores prevalências no Alelo II foram a II (F508del; 21%), a I (G542X; 18,4%) e a II (A561E; 10,5%), também com maior gravidade. No estudo de van der Doef 2010,27 a maioria dos pacientes constipados, apresentou classe mais grave, com prevalência de 87%. Ooi e colaboradores 2016,36 relata em seu estudo que entre os 30 pacientes com CI, 28 (93%) apresentavam genótipos graves. Dentre as variantes, a F508del é a mais comumente observada na literatura.39 Esses dados
também foram identificados em nossa coorte, dentre os pacientes constipados, 18% para a variante F508del homozigotos e 51% para a variante F508del heterozigotos. Num estudo retrospectivo multicêntrico do qual o objetivo foi determinar a prevalência, fatores de risco e o tratamento instituído em pacientes constipados com FC, bem como o valor diagnóstico da radiografia abdominal, a variante F508del homozigotos foi observada em 68% dos pacientes.27 No estudo de Ooi e colaboradores 2016,36 o diagnóstico de CI foi associado à variante F508del homozigotos e à variante F508del heterozigotos, respectivamente, em 80% e em 10% dos pacientes. Alguns estudos relataram uma frequência de genótipos associados a doença de maior gravidade entre pacientes que
desenvolveram SOID,24,49 enquanto que outros autores não verificaram
diferenças.50 De acordo com van der Doef 2010,27 CI em pacientes com FC não
tem sido associada a genótipos que se traduzem em doença grave. A análise não sistemática desses dados nos sugere associação da CI ao genótipo de doença grave, contudo, uma avaliação considerando estudos moleculares das casuísticas das quais provém os pacientes com CI deverá ser realizada para relativizar a associação entre gravidade da doença genética e determinantes fisiopatológicos da CI.
Em um estudo prospectivo, observacional, longitudinal, multicêntrico europeu, realizado em 109 pacientes, com objetivo primário de estudar a manifestação de SOID, 49% apresentaram SOID completa e a prevalência de CI foi de 40%.38 Em nosso estudo a SOID não foi encontrada associação entre a ocorrência de SOID e CI. A SOID e a CI compartilham uma fisiopatologia comum, uma vez que podem estar associadas ao material muco fecal anormalmente desidratado e espesso que se acumula na luz intestinal misturado a material fecal,27 na SOID, a obstrução intestinal ocorre no íleo terminal, enquanto a CI está associada à impactação fecal no colón.36
A obstrução intestinal no recém-nascido por IM, que ocorre em 15% dos pacientes, é a manifestação clínica mais precoce da FC.36 Mentessidou e colaboradores 2018,40 avaliaram as manifestações clínicas em longo prazo de pacientes que haviam sido operados por IM no período neonatal, verificando que a prevalência de CI nesses pacientes, avaliados entre a primeira e segunda década de vida, foi de 10%. No estudo de van der Doef 2010,27 o antecedente
de IM foi significativamente mais frequente em pacientes com o diagnóstico de CI, (13% versus 5%; p=0,038). A escassez de dados não permite conclusões sobre a representatividade dessa associação.
São considerados como possíveis fatores de risco para ocorrência de CI, a insuficiência pancreática e o uso de altas doses de enzimas pancreáticas.51 Em nosso estudo não associação entre CI e insuficiência pancreática, em conformidade com o estudo de van der Doef et al 2010.27
7. CONCLUSÕES
A frequência de CI na população estudada foi elevada;
A queixa mais frequentemente associada à CI foi consistência fecal endurecida;
Dor abdominal apresentou frequência superior nos pacientes constipados;
Dor abdominal foi referida com menor frequência pelos constipados quando comparada à referência de diminuição da frequência evacuatória e consistência endurecida das fezes;
A desnutrição, as variantes genéticas, a SOID, o IM e a insuficiência pancreática não se associaram de maneira significativa à CI, na casuística estudada.
7.1. Considerações finais
As equipes multidisciplinares de acompanhamento de pacientes com FC devem incluir CI em programas educativos, propiciando reconhecimento e manejo precoces. Nosso estudo poderá auxiliar a equipe multidisciplinar na identificação dessa condição.
8. REFERÊNCIAS
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science, 1989, 245(4925):1066-73.
2. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting GR. Cystic fibrosis. In: Scriver CHR, Beaudet AL, Valle D, eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. Nova York: Mc Graw-Hill; 2001. p.121-2.
3. Vankeerberghen A, Cuppens H, Cassiman JJ. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: an intriguing protein with pleiotropic functions. J Cyst Fibros, 2002; 1, 13-29.
4. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. Cystic Fibrosis Foundation. J Pediatr, 2008;153:S4-S14.
5. Ratjen FA. Cystic fibrosis: pathogenesis and future treatment strategies. Respir Care. 2009; 54:595-605.
6. Brewington J, Clancy JP. Diagnostic Testing in Cystic Fibrosis. Clin Chest Med. 2016; 37:31-46.
7. Demeyer S, De Boeck K, Witters P, Cosaert K. Beyond pancreatic insufficiency and liver disease in cystic fibrosis. Eur J Pediatr. 2016; 175:881-94.
8. Borowitz D. CFTR, bicarbonate, and the pathophysiology of cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2015; 50 Suppl 40:S24-S30.
9. Gustafsson JK, Ermund A, Ambort D, Johansson ME, Nilsson HE, Thorell K, et al. Bicarbonate and functional CFTR channel are required for proper mucin
secretion and link cystic fibrosis with its mucus phenotype. J Exp Med. 2012; 209:1263–1272.
10. Beyder A, Farrugia G. Ion channelopathies in functional GI disorders. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016; 311:G581-G586.
11. Eggermont E. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol.1996; 8:731-8.
12. Dziekiewicz MA, Banaszkiewicz A, Urzykowska A, Lisowska A, Rachel M, Sands D, et al. Gastroesophageal reflux disease in children with Cystic Fibrosis. Adv Exp Med Biol.2015; 873:1-7.
13. Stonebraker JR, Ooi CY, Pace RG, Corvol H, Knowles MR, Durie PR, et al. Features of Severe Liver Disease With Portal Hypertension in Patients With Cystic Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14:1207-15.e3.
14. Munck A, Languepin J, Debray D, Lamireau T, Abely M, Huet F, et al. Management of pancreatic, gastrointestinal and liver complications in adult cystic fibrosis. Rev Mal Respir. 2015; 32:566-85.
15. Li L, Somerset S. Digestive system dysfunction in cystic fibrosis: challenges for nutrition therapy. Dig Liver Dis.2014; 46:865-74.
16. Sabharwal S. Gastrointestinal Manifestations of Cystic Fibrosis. Gastroenterol Hepatol. 2016; 12:43-7.
17. Van der Doef H, Kokke F, van der Ent CK, Houwen RH. Intestinal obstruction syndromes in cystic fibrosis: meconium ileus, distal intestinal obstruction syndrome, and constipation. Curr Gastroenterol Rep. 2011; 13:265–270.
18. Haller W, Ledder O, Lewindon PJ, Couper R, Gaskin KJ and Oliver M. Cystic fibrosis: An update for clinicians. Part 1: Nutrition and gastrointestinal
complications. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2014; 29:1344-1355.
19. Assis DN, Freedman SD. Gastrointestinal Disorders in Cystic Fibrosis. Clin Chest Med. 2016; 37:109-118.
20. Sathe MN, Freeman AJ. Gastrointestinal, Pancreatic, and Hepatobiliary Manifestations of Cystic Fibrosis. Pediatr Clin N Am. 2016; 63:679–698.
21. Abraham JM, Taylor CJ. Cystic Fibrosis & disorders of the large intestine: DIOS, constipation, and colorectal cancer. Journal of Cystic Fibrosis 2017; 16:40-49.
22. Green J, Carroll W, Gilchrist F. Interventions for preventing distal intestinal obstruction syndrome (DIOS) in cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 4. Art. No.: CD012619. DOI: 10.1002/14651858.CD012619.
23. Littlewood JM. Abdominal pain in cystic fibrosis. J R Soc Med. 1995; 88:9-17.
24. Houwen RH, van der Doef HP, Sermet I, Munck A, Hauser B, Walkowiak J, Robberecht E, Colombo C, Sinaasappel M, Wilschanski M; ESPGHAN Cystic Fibrosis Working Group. Defining DIOS and constipation in cystic fibrosis with a multicentre study on the incidence, characteristics, and treatment of DIOS.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 50(1):38-42.
25. Hyams JS, di Lorenzo C, Saps M, Shulman RJ, Staiano A, van Tilburg M. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent. Gastroenterology 2016; 150:1456–1468.
26. Jaudszus A, Zeman E, Jans T, Pfeifer E, Tabori H, Arnold C, Michl RK, Lorenz M, Beiersdorf N, Mainz JG. Validity and reliability of a novel multimodal questionnaire for the assessment of abdominal symptoms in people with cystic fibrosis (CFAbd-Score). Patient. 2019 Aug;12(4):419-428.
27. Van der Doef HP, Kokke FT, Beek FJ, Woestenenk JW, Froeling SP, Houwen RH. Constipation in pediatric cystic fibrosis patients: an underestimated medical condition. J Cyst Fibros. 2010; 9(1):59-63.
28. Baker SS, Borowitz D, Duffy L, Fitzpatrick L, Gyamfi J, BAKER RD. Pancreatic enzyme therapy and clinical outcomes in patients with Cystic Fibrosis. J Pediatr. 2005;146:189-93.
29. Lane MM, Czyzewski DI, Chumpitazi BP, Shulman RJ. Reliability and validity of a modified Bristol Stool Form Scale for children. J Pediatr. 2011; 159(3): 437– 441.e1.
30. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth Standards: Length/height-for-age, age, length, weight-for-height and body mass index-for-age: Methods and development. Genebra: World Health Organization; 2006.
31. WHO AnthroPlus for personal computers manual: Software for assessing growth of the world's children and adolescents. Geneva: WHO, 2009 (http://www.who.int/growthref/tools/en/).
32. WHO Anthro for personal computers, version 3.2.2, 2011: Software for assessing growth and development of the world's children. Geneva: WHO, 2010 (http://www.who.int/childgrowth/software/en/).
33. World Health Organization. Infants and children. In: Physical status: the use and interpretation of anthropometry. Geneva: n. 854, 1995.
34. The SAS System for Windows (Statistical Analysis System), versão 9.4. SAS Institute Inc, 2002-2012, Cary, NC, USA.
35. Rubinstein S, Moss R, Lewiston N. Constipation and Meconium Ileus Equivalent in patients with Cystic Fibrosis. Pediatrics. 1986; 78;473- 479.
36. Ooi CY, Jeyaruban C, Lau J, Katz T, Matson A, Bell S, Adams SE, Krishnan U. High ambient temperature and risk of intestinal obstruction in cystic fibrosis. Journal of Paediatrics and Child Health. 2016; 52:430–435.
37. Fraquelli M, Baccarin A, Corti F, Conti CB, Russo MC, Valle SD, Pozzi R, Cressoni M, Conte D, Colombo C. Bowel ultrasound imaging in patients with cystic fibrosis: relationship with clinical symptoms and CFTR genotype. Digestive and Liver Disease. 2016; 48:271–276.
38. Munck A, Alberti C, Colombo C, Kashirskaya N, Ellemunter H, Fotoulaki M, Houwen R, Robberecht E, Boizeau P, Wilschanski M. International prospective study of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis: Associated factors and outcome. Journal of Cystic Fibrosis. 2016; 15:531–539.
39. dos Santos ALM, Santos H de M, Nogueira MB, Távora HTO, da Cunha M de LJP, Seixas RBP de M, Monte L de FV, de Carvalho E. Cystic Fibrosis: Clinical Phenotypes in Children and Adolescents. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2018; 21(4):306-314.
40. Mentessidou A, Loukou I, Kampouroglou G, Livani A, Georgopoulos I, Mirilas P. Long-term intestinal obstruction sequelae and growth in children with cystic fibrosis operated for meconium ileus: expectancies and surprises. Journal of Pediatric Surgery. 2018; 53:1504–1508.
41. Tabori H, Arnold C, Jaudszus A, Mentzel Hans-J, Renz DM, Reinsch S, Lorenz M, Michl R, Gerber A, Lehmann T, Mainz JG. Abdominal symptoms in cystic fibrosis and their relation to genotype, history, clinical and laboratory findings. PLoS ONE. 2017; 12:e0174463. eCollection 2017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174463.
42. Chou D, Guirau RR, Stefano MA, Ribeiro AF, Lomazi EA. Hábito intestinal (HI) em crianças com fibrose cística (FC), nos primeiros anos de vida. J Bras Pneumol, 2019, 45 (Suplemento 1R): R53-R54.
43. Ratchford TL, Teckman JH, Patel DR. Gastrointestinal pathophysiology and nutrition in cystic fibrosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(9):853-862.
44. Dorsey J, Gonska T. Bacterial overgrowth, dysbiosis, inflammation, and dysmotility in the cystic fibrosis intestine. J Cyst Fibros. 2017; 162:S14-S23. 45. Garg M, Ooi CY. The enigmatic gut in cystic fibrosis: linking inflammation, dysbiosis, and the increased risk of malignancy. Curr Gastroenterol Rep. 2017; 19(2):6.
46. Littlewood JM. Gastrointestinal complications in cystic fibrosis. J R Soc Med.1992; 85 9:13-9.
47. Shin YM, Southwell BR, Stanton MP, Hutson JM. Signs and symptoms of slow-transit constipation versus functional retention. J Pediatr Surg. 2002; 37:1762-5.
48. Rosa KM et al. Características genéticas e fenotípicas de crianças e adolescentes com fibrose cística no Sul do Brasil. J Bras Pneumol. 2018; 44(6):498-504.
49. Dray X, Bienvenu T, Desmazes-Dufeu N, et al. Distal intestinal obstruction
syndrome in adults with cystic fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2:498-503.
50. Blackman SM, Deering-Brose R, McWilliams R, et al. Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers to intestinal obstruction in cystic fibrosis. Gastroenterology. 2006; 131:1030–9.
51. Littlewood JM, Wolfe SP, Conway SP. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 2006; 41:35-49.
9. APÊNDICE 1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
PESQUISA: FREQUÊNCIA DE CONSTIPAÇÃO EM CRIANÇAS COM FIBROSE CÍSTICA
Responsável pela pesquisa: Marina Abib Stefano Número do CAAE: 64516017.4.0000.5404
Convidamos seu filho (a) a participar como voluntário de uma pesquisa. Este documento, chamado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, visa assegurar seus direitos como participante e tem duas vias, uma que deverá ficar com você e outra com o pesquisador. Leia com atenção, pergunte ao pesquisador se tiver suas dúvidas, antes ou mesmo depois de assinar. Se quiser, pode levar este Termo para casa, consultar familiares ou outras pessoas antes de decidir. Não haverá nenhum prejuízo se você não aceitar participar ou tirar sua autorização.
Justificativa e objetivos: O objetivo da pesquisa será analisar o hábito intestinal em crianças com fibrose cística. Os pais e a criança irão responder a um questionário na consulta de rotina. Procedimentos, desconfortos e riscos: Responder um questionário, com duração de cerca de 15 minutos sobre o funcionamento intestinal do seu filho: número semanal de evacuações e aspecto das fezes.
Benefícios: Caso o seu filho seja constipado poderemos tratar a constipação e diminuir desconfortos.
Acompanhamento e assistência: Essa pesquisa não vai interferir no tratamento habitual de seu (sua) filho (a). Seu filho (a) receberá o tratamento adequado de acordo com a rotina do ambulatório.
Sigilo e privacidade: Garantimos que a identidade de seu filho (a) será mantida em sigilo e nenhuma informação será dada a outras pessoas que não sejam os pesquisadores. Os dados da pesquisa serão anotados no prontuário médico de seu filho (a) e se forem publicados em revista ou divulgados em congressos os nomes dos participantes nunca serão divulgados. Ressarcimento e Indenização: Os questionários serão preenchidos durante as consultas de rotina, já agendadas no ambulatório. O participante de pesquisa terá direito à indenização financeira em casos de danos decorrentes da pesquisa, esse direito é assegurado pelo código civil.
Contato: Em caso de dúvidas sobre a pesquisa, você poderá entrar em contato com os pesquisadores:
Marina Abib Stefano (19) 99725 6120 ou (19) 3807 5367 e email: maabib2@hotmail.com, Dr. Antônio Fernando Ribeiro (19) 35218983 no Centro de Investigação em Pediatria (CIPED) da UNICAMP das 09h00 às 12h00 e das 13h00 às 16h00 na Rua: Tessália Vieira de Camargo, 126; CEP 13083-887 Campinas – SP. Em caso de denúncias ou reclamações sobre sua participação e sobre questões éticas do estudo, você poderá entrar em contato com a secretaria do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da UNICAMP das 08h30 às 11h30 e das 13h00 às 17h00 na Rua:
Tessália Vieira de Camargo, 126; CEP 13083-887 Campinas – SP; telefone (19) 3521-8936 ou (19) 3521-7187; e-mail: cep@fcm.unicamp.br.
O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). O papel do CEP é avaliar e acompanhar os aspectos éticos de todas as pesquisas envolvendo seres humanos. A Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), tem por objetivo desenvolver a regulamentação sobre proteção dos seres humanos envolvidos nas pesquisas. Desempenha um papel coordenador da rede de Comitês de Ética em Pesquisa (CEPs) das instituições, além de assumir a função de órgão consultor na área de ética em pesquisas.
Consentimento livre e esclarecido: Após ter recebido esclarecimentos sobre a natureza da pesquisa, seus objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o incômodo que esta possa acarretar, aceito participar e declaro estar recebendo uma via original deste documento assinada pelo pesquisador e por mim, tendo todas as folhas por nós rubricadas:
Nome do (a) participante:
____________________________________________________________________________ Contato telefônico: ____________________________________________________________________________ Email (opcional): ____________________________________________________________________________ Data:____/_____/__________
(Assinatura do participante ou nome e assinatura do seu RESPONSÁVEL LEGAL)
Responsabilidade do Pesquisador: Asseguro ter cumprido as exigências da resolução 466/2012 CNS/MS e complementares na elaboração do protocolo e na obtenção deste Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Asseguro, também, ter explicado e fornecido uma via deste documento ao participante. Informo que o estudo foi aprovado pelo CEP perante o qual o projeto foi apresentado e pela CONEP. Comprometo-me a utilizar o material e os dados obtidos nesta pesquisa exclusivamente para as finalidades previstas neste documento ou conforme o consentimento dado pelo participante.
________________________________________________Data: ____/_____/_____________. (Assinatura do pesquisador)
10. APÊNDICE 2. Termo de Assentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE ASSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Para crianças e adolescentes de 7 a 10 anos
Você está sendo convidado a participar da pesquisa FREQUÊNCIA DE CONSTIPAÇÃO EM CRIANÇAS COM FIBROSE CÍSTICA coordenada pela nutricionista Marina Abib Stefano, telefone (19) 99725-6120 ou (19) 35217646, Dr. Antônio Fernando Ribeiro, telefone (19) 99124-0765 ou (19) 3521-7646.Seus pais permitiram que você participe. Queremos saber como funciona seu intestino, se você tem intestino preso, dor de barriga ou dificuldade para fazer coco.
Você só precisa participar da pesquisa se quiser, é um direito seu e não terá nenhum problema se desistir. As crianças que irão participar desta pesquisa têm de 1 a 21anos de idade.
A pesquisa será feita no ambulatório de pediatria onde as crianças vão responder a algumas perguntas sobre como funciona o seu intestino e como é o aspecto do seu cocô. Para isso, será mostrado um desenho para você apontar qual é o aspecto do seu cocô. Acreditamos que responder a essas perguntas e apontar na figura a forma do seu cocô não vai causar nenhum desconforto a você.Caso aconteça algo errado, você pode nos procurar pelos telefones que tem no começo do texto. Mas há coisas boas que podem acontecer como se você tem algum problema com o funcionamento do seu intestino poderemos dar um remédio para aliviar dores que o intestino preso pode causar.
Faremos as perguntas a você após sua consulta que está agendada no ambulatório de Fibrose Cística, logo após ou antes da sua consulta e levará alguns minutos.
Ninguém saberá que você está participando da pesquisa; não falaremos a outras pessoas, nem daremos a estranhos as informações que você nos der. Os resultados da pesquisa vão ser publicados numa revista para médicos, mas sem identificar as crianças que participaram.
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CONSENTIMENTO PÓS INFORMADO
Eu ___________________________________ aceito participar da pesquisa
