UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
PAULA MARIA MARTINS DUARTE
AVALIAÇÃO AUDITIVA COMPORTAMENTAL, ELETROACÚSTICA E ELETROFISIOLÓGICA DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FIBROSE
CÍSTICA
CAMPINAS 2019
AVALIAÇÃO AUDITIVA COMPORTAMENTAL, ELETROACÚSTICA E ELETROFISIOLÓGICA DE CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FIBROSE
CÍSTICA
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências, na área de Saúde da Criança e do Adolescente
ORIENTADORA: PROFESSORA DOUTORA MARIA FRANCISCA COLELLA DOS SANTOS
CO-ORIENTADOR: PROFESSOR DOUTOR GABRIEL HESSEL
ESTE TRABALHO CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA PAULA MARIA MARTINS DUARTE
E ORIENTADA PELA PROFa. DRa.
MARIA FRANCISCA COLELLA DOS SANTOS
CAMPINAS 2019
Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Martins-Duarte, Paula Maria,
M366a MarAvaliação auditiva comportamental, eletroacústica e eletrofisiológica de crianças e adolescentes com fibrose cística / Paula Maria Martins Duarte. – Campinas, SP : [s.n.], 2019.
MarOrientador: Maria Francisca Colella dos Santos. MarCoorientador: Gabriel Hessel.
MarTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
Mar1. Audição. 2. Fibrose cística. 3. Audiometria. 4. Emissões otoacústicas. 5. Eletrofisiologia. I. Colella-Santos, Maria Francisca, 1963-. II. Hessel, Gabriel, 1960-. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Behavioral, electroacoustic and electrophysiological auditory
evaluation in children and adolescents with cystic fibrosis
Palavras-chave em inglês: Hearing Cystic fibrosis Audiometry Otoacoustic emissions Electrophysiology
Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente Titulação: Doutora em Ciências
Banca examinadora:
Maria Francisca Colella dos Santos [Orientador] Eulalia Sakano
Christiane Marques do Couto Alessandra Giannella Samelli Carla Gentile Matas
Data de defesa: 30-07-2019
Programa de Pós-Graduação: Saúde da Criança e do Adolescente
Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a)
- ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0002-2624-894X - Currículo Lattes do autor: http://lattes.cnpq.br/6390885525723427
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO
PAULA MARIA MARTINS DUARTEOrientador (a) PROF(A) DR(A) MARIA FRANCISCA COLELLA DOS SANTOS Coorientador (a) PROF(A). DR(A) GABRIEL HESSEL
MEMBROS:
1. PROF(A). DR(A). MARIA FRANCISCA COLLELA DOS SANTOS
2. PROF(A). DR(A). EULALIA SAKANO
3. PROF(A). DR(A). CHRISTIANE MARQUES DO COUTO
4. PROF(A).DR(A). CARLA GENTILE MATAS
5. PROF(A).DR(A). ALESSANDRA GIANNELLA SAMELLI
Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
Ata da Defesa, assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da Unidade.
Aos meus pais,
Maria Christina e Carlos, maiores incentivadores nessa jornada e que me deram todo o amor e suporte para as minhas realizações. Vocês são meus maiores exemplos.
Aos meu marido, Allan, por ser meu companheiro nos momentos bons e também nos de preocupação. Por todo amor e paciência ao longo dos anos e pelas palavras e exemplos de força e dedicação. Te admiro muito.
Aos meus irmãos Maria Cecília e José Eduardo, à minha cunhada Ana Carolina e à minha sobrinha Laura. Vocês, muitas vezes sem saber, fizeram essa caminhada mais leve. Me apoiaram e estiveram sempre presentes.
À professora Dra Maria Francisca Colella dos Santos,
Por ser mais que meu maior exemplo de profissional. Por ser amiga e me ajudar a construir por todos esses anos meu próprio caminho profissional. Seus exemplos de ética e dedicação foram essenciais na minha formação.
Ao professor Dr Gabriel Hessel
Pela parceria e suporte durante a realização desse trabalho. Sua presença e delicadeza nas orientações me fizeram concluir essa etapa com muita satisfação.
Ao professor Dr Antônio Fernando Ribeiro,
Pelo trabalho e dedicação aos pacientes e ao ambulatório de fibrose cística. Por trabalhar e se dedicar sempre com tanto amor, fazendo da Unicamp um centro de referência e excelência em Fibrose Cística.
À equipe multiprofissional do ambulatório de fibrose cística do Hospital das Clínicas da Unicamp,
Vocês que cuidam com amor e fazem a vida dos pacientes se encher de alegria e esperança.
Aos pacientes e participantes dessa pesquisa,
Vocês me ensinaram ainda mais a enxergar as coisas boas da vida, encarar os problemas como aprendizado e que a saúde é o bem maior nessa vida. É com muito amor e satisfação que trabalhamos por vocês.
Às professoras, Dra Eulalia Sakano e Dra Christiane Marques do
Couto, pelo aceite e pelos importantes comentários e sugestões na banca de
qualificação do doutorado. Por aceitarem estar presentes também na banca de defesa.
À professora Dra. Maria Cecilia Marconi Pinheiro Lima, pelo carinho e pronto aceite em participar da banca de qualificação e defesa como membro suplente.
Às professoras, Dra Carla Gentile Matas e Dra Alessandra Giannella
Samelli, por aceitarem o convite a participarem na banca da defesa na qualidade
de membros titulares e às professoras Dra Maria Isabel Ramos do Amaral e
Dra Sthella Zanchetta, por aceitarem participar como membros suplentes na
banca de defesa. À todas, pelo interesse no trabalho desenvolvido.
Às fonoaudiólogas Thalita Ubiali, Luana Maria de Souza e Larissa Nalli pela parceria, estudos e ajuda na convocação dos pacientes e realização dos exames, o que foi fundamental para a realização do estudo.
Bráulio Martins (in memorian) e avó Neide Assad e Faria. As minhas
conquistas são suas também.
Às amigas fonoaudiólogas Camila Colussi Madruga Rimoli e Thais
Antonelli Diniz Hein, pela amizade e todo o carinho. Pude contar com vocês
nos momentos de maior preocupação e também nos de alegria e felicidade.
À amiga Leticia Reis Borges Ifanger, por ser, além de amiga em todos os momentos, uma profissional da maior excelência. Você me incentiva a estudar e a trabalhar sempre fazendo o melhor.
Á amiga Mariana Meffe Andreoli Vieira. Pela paciência e compreensão nos momentos de ausência. Mesmo longe sempre esteve presente na minha vida.
A toda a equipe de fonoaudiólogas e graduandas em fonoaudiologia
da Unicamp. A dedicação e interesse de vocês faz da nossa profissão muito
melhor. Vocês me ensinaram muito.
Aos funcionários do Centro de Pesquisa em Reabilitação Prof. Dr. Gabriel de O. S. Porto da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp e também aos funcionários do Programa de Pós Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, pelo suporte e profissionalismo.
Ao Dr. Fernando Marson pelos esclarecimentos acerca da análise estatística e por dar ainda mais segurança no trabalho desenvolvido. Pelo interesse no estudo e também dedicação aos pacientes e à pesquisa.
A todos que, de alguma forma, contribuíram na realização deste trabalho.
A Fibrose Cística é uma doença autossômica recessiva que afeta as glândulas exócrinas. Essas glândulas, ao produzirem secreções viscosas, ocasionam manifestações, principalmente respiratórias e digestivas. Um dos efeitos estudados relacionado ao tratamento da doença é o uso de antibióticos aminoglicosídeos e sua ação nas células do órgão da audição, a cóclea. Sabe-se que os aminoglicosídeos causam risco para deSabe-senvolvimento de perda auditiva neurossensorial.
A presença de estimulação sonora adequada é essencial para que haja a maturação das habilidades auditivas. Para isso, é fundamental que o sistema auditivo periférico esteja íntegro, principalmente na infância. Se existe uma redução na estimulação sonora ambiental, pode haver a modificação nos padrões de organização das habilidades auditivas e na aprendizagem, contribuindo para dificuldades de linguagem e alterações no Processamento Auditivo Central.
Os objetivos do trabalho foram analisar a audição periférica e central de crianças e adolescentes com fibrose cística e comparar os resultados da avaliação periférica da audição obtidos nas crianças e adolescentes que foram expostos a antibióticos aminoglicosídeos por via intravenosa com as que não foram expostas à esses medicamentos por essa via de administração.
Foram avaliados 117 pacientes de 7 a 21 anos, sendo 57 com fibrose cística e 60 do grupo controle, por meio de audiometria tonal liminar, audiometria de altas frequências, emissões otoacústicas transientes e por produto de distorção, avaliação comportamental do processamento auditivo central, potencial evocado auditivo de tronco encefálico e potencial evocado auditivo de longa latência.
As crianças e adolescentes com fibrose cística apresentaram limiares auditivos mais elevados em relação ao grupo controle nas frequências de 250, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 6.000, 8.000, 9.000, 10.000, 11.200, 12.500, 14.000 e 16.000Hz, além de amplitudes reduzidas de emissões otoacústicas transientes e produto de distorção.
elevados na maioria das frequências auditivas avaliadas e amplitudes reduzidas das emissões otoacústicas por produto de distorção em relação às com a doença que não foras expostas aos aminoglicosídeos por via intravenosa.
As crianças e adolescentes com fibrose cística apresentaram pior desempenho no teste gaps-in-noise em comparação com o grupo controle na avaliação do processamento auditivo central, o que indica prejuízo da habilidade auditiva de resolução temporal. Apresentaram aumento da latência nas ondas I e V do potencial evocado auditivo de tronco encefálico, além de aumento da latência do P300 no potencial evocado auditivo de longa latência.
Crianças e adolescentes com fibrose cística apresentaram resultados normais na avaliação periférica da audição, porém com diferença significativa em relação ao grupo controle. Apresentaram indicativo de prejuízo na habilidade auditiva temporal na avaliação comportamental do Processamento Auditivo Central e diferenças significativas nas latências eletrofisiológicas em relação ao grupo controle. As crianças e adolescentes que foram expostas aos aminoglicosídeos por via intravenosa apresentaram resultados significativamente piores na avaliação da audição periférica do que os que não foram expostas a esses medicamentos por essa via de administração.
Palavras-chave: audição, fibrose cística, audiometria, emissões otoacústicas, eletrofisiologia.
Cystic Fibrosis is an autosomal recessive disease that effects the exocrine glands. These glands, when producing viscous secretions, cause manifestations, mainly respiratory and digestive. One of the studied effects related to the treatment of the disease is the use of aminoglycoside antibiotics and its action in the cells of the organ of the hearing, the cochlea. Aminoglycosides are known to be at risk for the development of sensorioneural hearing loss.
The presence of adequate sound stimulation is essential for the maturation of auditory abilities. It is fundamental that the peripheral auditory system is intact, especially in childhood. If there is a reduction in environmental sound stimulation, there may be changes in the patterns of organization of hearing and learning abilities, contributing to language difficulties and changes in Central Auditory Processing.
The objective of this study was to analyze peripheral and central hearing of children and adolescents with cystic fibrosis.
A total of 117 from 7 to 21 years old patients were evaluated, 57 of them with cystic fibrosis and 60 of the control group, using pure tone audiometry, high frequency audiometry, transient and product distortion otoacoustic emissions, behavioral evaluation of central auditory processing, brainstem evoked auditory potential and long-latency auditory evoked potential.
Children and adolescents with cystic fibrosis presented higher auditory thresholds than the control group in the frequencies of 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000, 9000, 10000, 11200, 12500, 14000 and 16000Hz, in addition to presenting reduced amplitudes of transient otoacoustic emissions and product distortion in relation to the control group.
Children and adolescents with cystic fibrosis who received aminoglycosides intravenously had higher auditory thresholds in most of the assessed hearing frequencies and reduced amplitudes of product distortion otoacoustic emissions than those who did not use aminoglycosides intravenously.
Children and adolescents with cystic fibrosis presented worse performance in the gaps-in-noise test compared to the control group in the
test, frequency pattern test and synthetic sentence identification test with competitive messages compared to the control group. They also showed increased latency in I and V waves of brainstem auditory evoked potential, as well as an increase in P300 latency in long-latency auditory evoked potential.
Children and adolescents with cystic fibrosis presented normal results in the peripheral evaluation of hearing, but with a significant difference in relation to the control group. They presented indicative of impairment in the temporal auditory ability in the Central Auditory Processing and significant differences in the electrophysiological latencies in relation to the control group. Children and adolescents who used aminoglycosides intravenously had significantly worse outcomes in the evaluation of peripheral hearing than those who did not use these medications.
Keywords: hearing, cystic fibrosis, audiometry, otoacoustic emissions, electrophysiology.
Figura 1. Antimicrobianos mais utilizados no tratamento das exacerbações pulmonares agudas na FC...28
Quadro 01. Padrão de normalidade dos valores de latências absolutas e interpicos do PEATE, para indivíduos acima de 24 meses...46
Quadro 02. Padrão de Normalidade dos valores de latências do PEALL...47
Gráfico 1. Mediana dos limiares auditivos em dBNA nas frequências de 250 a 8000 Hz, considerando-se os grupos estudados...51
Gráfico 2. Mediana e intervalo de confiança (95%) dos limiares auditivos em dBNA nas frequências de 9.000 a 16.000Hz considerando-se os grupos estudados...52
Gráfico 3. Mediana das amplitudes das emissões otoacústicas transientes em dBNPS - frequências de 1.000 a 4.000Hz e resposta total - considerando-se os grupos estudados...55
Gráfico 4. Mediana e intervalo de confiança (95%) das amplitudes das emissões otoacústicas por produto de distorção em dBNPS - frequências de 1.000 a 6.000Hz - considerando-se os grupos estudados...56
Tabela 1. Caracterização da amostra, considerando-se o sexo masculino e feminino e a idade...48
Tabela 2. Análise estatística da amostra, considerando-se o sexo masculino e feminino e a idade entre os grupos controle e estudo...49
Tabela 3. Porcentagem de sujeitos que apresentaram valores normais ou alterados na análise dos limiares auditivos nas orelhas direita e esquerda dos grupos estudados...49
Tabela 4. Média, desvio padrão, valores mínimo e máximo dos limiares auditivos em dBNA nas frequências de 250 a 8000 Hz, considerando-se os grupos estudados...50
Tabela 5. Média, desvio padrão, valores mínimo e máximo dos limiares auditivos em dBNA nas frequências de 9.000 a 16.000 Hz, considerando-se os grupos estudados...50
Tabela 6. Porcentagem de sujeitos que apresentaram valores normais ou alterados na análise das amplitudes das emissões otoacústicas transientes nas orelhas direita e esquerda dos grupos estudados...52
Tabela 7. Média, desvio padrão, valores mínimo e máximo das amplitudes das emissões otoacústicas transientes em dBNPS - resposta total e frequências de 1.000 a 4.000Hz - considerando-se os grupos estudados...53
Tabela 8. Porcentagem de sujeitos que apresentaram valores normais ou alterados na análise das amplitudes das emissões otoacústicas por produto de distorção nas orelhas direita e esquerda dos grupos estudados...54
1.000 a 6.000Hz considerando-se os grupos estudados...54
Tabela 10. Média e desvio padrão dos testes comportamentais do PAC considerando-se as orelhas direita e esquerda do grupo controle...57
Tabela 11. Média e desvio padrão dos testes comportamentais do PAC considerando-se as orelhas direita e esquerda do grupo estudo...57
Tabela 12. Média e desvio padrão dos testes comportamentais do PAC considerando-se os grupos estudados...58
Tabela 13. Média, desvio padrão, valores mínimo e máximo da latência (ms) e amplitude (μV) no PEATE considerando-se os grupos estudados...59
Tabela 14. Média, desvio padrão, valores mínimo e máximo da latência (ms) e amplitude (μV) no PEALL considerando-se os grupos estudados...60
AAA Academia Americana de Audiologia
AAF Audiometria de Altas Frequências
AG Aminoglicosídeos
CCE Células ciliadas externas
CCI Células ciliadas internas
CEPRE Centro de Estudos e Pesquisa em Reabilitação Professor Dr. Gabriel Porto
CFTR Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
Cz Eletrodo Ativo
daPA Decapascal
dB Decibel
DCV Dicótico consoante vogal
DDHR Departamento de Desenvolvimento Humano e Reabilitação
EOAPD Emissões otoacústicas produto de distorção EOAT Emissões otoacústicas transientes
et al. e outros
FCM Faculdade de Ciências Médicas
FC Fibrose Cística
Fpz Eletrodo Ativo
GIN Gaps-in-noise
GC Grupo controle
GE Grupo estudo
IHS Intelligent Hearing Systems
IPRF Índice Percentual de Reconhecimento de Fala
Kohms Kiloohms
LRF Limiar de Reconhecimento de Fala
MAE Meato acústico externo
ml Mililitro
mmol/L Milimol por litro
ms Milissegundo
OMS Organização Mundial de Saúde
NA Nível de audição
NPS Nível de pressão sonora
NS Nível de sensação
PAC Processamento auditivo central
PEALL Potencial evocado auditivo de longa latência PEATE Potencial evocado auditivo de tronco encefálico SNAC Sistema nervoso auditivo central
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TDD Teste Dicótico de Dígitos
TPF Teste de padrão de frequência
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
1. Introdução ... 20
2. Objetivos ... 23
3. Revisão da Literatura ... 24
3.1 Fibrose Cística ...24
3.2 Ototoxicidade ...29
3.3 Audição e Fibrose Cística ...31
4. Metodologia ... 40 5. Resultados ... 49 6. Discussão ... 62 7. Considerações Finais ... 70 8. Conclusão ... 71 9. Referências ... 72 10. Apêndices ... 86
Apêndice I - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE ...86
Apêndice II - Termo de Assentimento ...89
Apêndice III - Anamnese ...91
11. Anexos ... 94
Anexo I - Parecer Comitê de Ética em Pesquisa Unicamp...94
Anexo II - Folha de Registro Audiometria ...99
1. Introdução
A audição dentro da normalidade é essencial para que haja adequado desenvolvimento das habilidades auditivas, o que favorece o desenvolvimento global do indivíduo. Qualquer alteração nessa via sensorial pode causar prejuízos no desenvolvimento do Sistema Nervoso Auditivo Central (SNAC), principalmente quando ocorre na infância.
A fibrose cística (FC) é uma doença que há tempos vem sendo estudada em diversos aspectos não só relacionados ao seu diagnóstico, mas também aos seus acometimentos em decorrencia da própria fisiopatologia da doença e também dos efeitos do tratamento no indivíduo.
A FC é uma doença autossômica recessiva que afeta as glândulas exócrinas. Essas glândulas, ao produzirem secreções viscosas, ocasionam manifestações, principalmente respiratórias e digestivas (1, 2)
As secreções produzidas são anormalmente viscosas, devido à sua desidratação causada pelo mau funcionamento ou pela ausência de atividade da proteína reguladora de condução transmembrana da fibrose cística, ou cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR). Sabe-se que a CFTR é codificada por
um gene localizado no cromossomo 7 (7q31) e que a mutação desse gene causa anormalidades em seu funcionamento. A CFTR funciona como um canal de cloro, regulando o transporte dos íons através da membrana celular (3). Assim, se ocorre alguma deficiência em seu funcionamento, ocorrerá redução na excreção de cloro e aumento da eletronegatividade intracelular, o que resulta em maior fluxo de sódio e de água. A viscosidade das secreções favorece a obstrução dos ductos e causa inflamações e fibroses (4,5,6).
A incidência da FC é de 1 em cada 2600 nascimentos no Reino Unido, 1 em cada 2835 nos Estados Unidos e 1 em cada 6902 no Brasil (7). O Rio Grande do Sul possui a maior incidência do Brasil, 1 caso para cada 1587 nascidos vivos (8).
O diagnóstico da FC é realizado pela combinação entre triagem neonatal, história clínica e teste de suor (padrão ouro no diagnóstico), além de pesquisa genética (9).
As manifestações respiratórias são a causa principal de morte na FC. O acometimento da função respiratória é caracterizado pela recorrente obstrução, inflamação e infecção do epitélio respiratório, levando à falência respiratória. A inflamação se perpetua devido às substâncias inflamatórias liberadas pelos neutrófilos, que estimulam a secreção de muco (2,10,11,12).
As vias aéreas tornam-se, de forma crônica, colonizadas por bactérias. Elas provocam as bronquites, bronquiectasias, fibrose pulmonar e consequente falência respiratória (13). Os micro-organismos mais comumente encontrados na FC são:
Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, e
membros do complexo Burkholderia cepacia (2,11,14). Os antibióticos são amplamente utilizados tanto para tratar a demanda (exacerbações agudas), como utilizados de forma profilática (prevenção de colonização e infecção) e para fins de manutenção (uso prolongado para tratar sintomas discretos).
Um dos efeitos estudados relacionado ao tratamento da doença é o uso de antibióticos aminoglicosídeos e sua ação nas células do órgão da audição, a cóclea. Como a colonização por bactérias é frequente nos indivíduos com a doença, o uso dessa classe de medicamentos é comum ao tratamento (15).
Sabe-se que os aminoglicosídeos causam risco para desenvolvimento de perda auditiva neurossensorial (16,17).
Existem fatores que parecem influenciar na incidência da perda auditiva por ototóxicos, são eles: idade, exposição prévia ou concomitante a outros medicamentos, predisposição genética e tempo de exposição ao medicamento maior do que dez dias. A incidência de perda auditiva após o uso de aminoglicosídeos pode variar de 0 a 63% (18,19). Na maioria dos casos, a lesão causada pela ototoxicidade é irreversível (20).
Com o avanço científico e desenvolvimento dos medicamentos, observamos o aumento da expectativa de vida dos pacientes com fibrose cística e, como consequência, maiores possibilidades de exposição aos efeitos ototóxicos dos medicamentos.
A presença de estimulação sonora adequada é essencial para que haja a maturação das habilidades auditivas. Para isso, é fundamental que o sistema auditivo periférico esteja íntegro, principalmente na infância. Se existe uma redução na estimulação sonora ambiental, pode haver a modificação nos padrões de organização das habilidades auditivas e na aprendizagem, contribuindo para dificuldades de linguagem e alterações no Processamento Auditivo Central.
Com base na literatura sobre a doença, não foram encontrados estudos que avaliassem a extensão por completo da via auditiva desses pacientes, desde as estruturas periféricas até as estruturas centrais e também sua função e importância nas habilidades auditivas.
Diante do exposto, observa-se a importância de aprimorar o conhecimento sobre a audição em pessoas com fibrose cística, visto que isso pode contribuir para ações mais individualizadas de intervenção e monitoramento auditivo nessa população.
2. Objetivos
2.1 Objetivo Geral
Analisar e comparar os resultados da avaliação auditiva periférica e central em crianças e adolescentes com fibrose cística.
2.2 Objetivos específicos
Analisar e comparar os resultados obtidos nos testes comportamentais de audiometria tonal nas frequências de 250 a 16.000Hz e na avaliação do Processamento Auditivo Central nas crianças e adolescentes com e sem fibrose cística.
Analisar e comparar os resultados obtidos nos testes eletroacústicos de emissões otoacústicas transientes e produto de distorção nas crianças e adolescentes com e sem fibrose cística.
Analisar e comparar os resultados da função coclear considerando-se a exposição e não exposição a antibióticos aminoglicosídeos por via intravenosa.
Analisar e comparar as medidas de latência e amplitude das ondas obtidas no Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico e Potencial Evocado Auditivo de Longa Latência nas crianças e adolescentes com e sem fibrose cística.
3. Revisão da Literatura
Neste capítulo foi realizado um levantamento da literatura sobre os temas relacionados a presente pesquisa. De forma a facilitar a leitura e compreensão, o conteúdo foi apresentado por temas e a ordem cronológica não foi o critério predominante adotado.
O conteúdo foi dividido da seguinte forma: 3.1 Fibrose cística 3.1.1 Definição 3.1.2 Genética 3.1.3 Fisiopatologia 3.1.4 Diagnóstico 3.1.5 Tratamento 3.2 Ototoxicidade
3.3 Audição e fibrose Cística
3.3.1 Sistema auditivo periférico
3.3.1.1 Ototoxicidade e fibrose cística
3.3.1.2 Alterações de orelha média e fibrose cística 3.3.2 Sistema auditivo central
3.3.2.1 Fibrose cística e avaliação eletrofisiológica
3.3.2.2 Fibrose cística e avaliação comportamental do processamento auditivo central
3.1 Fibrose cístic a
3.1.1 Definiç ão
A fibrose cística (FC) é uma doença hereditária e de caráter autossômico recessivo que acomete vários órgãos e sistemas, entre eles, de forma predominante, o sistema digestório e os pulmões. A doença é decorrente de mutações no gene responsável pela codificação da proteína CFTR (cystic fibrosis transmembrane
igualmente os sexos feminino e masculino. As manifestações clínicas são variadas e, se não tratadas podem reduzir a expectativa de vida dos pacientes (3,21,22)
Também conhecida como mucovicidose, termo utilizado pela primeira vez por Farber em 1944 (23) para caracterizar a obstrução das glândulas mucosas pelo muco espesso, a doença caracteriza-se pelo acometimento das glândulas exócrinas, com alteração principalmente das secreções do sistema respiratório, digestório, reprodutivo e do suor. Assim, leva à doenças pulmonares, má-absorção de nutrientes ingeridos e também infertilidade (15,24,25).
3.1.2 Genética
Como a FC é hereditária, autossômica e recessiva, se os pais são heterozigotos, portadores do gene da FC, a probabilidade de, em uma gestação, nascer uma criança com a doença é de 25%. A probabilidade de nascer uma criança saudável é de 75%, sendo 50% do total com chance de nascer heterozigotos e 25% de nascer sem portar o gene da doença (22).
O gene da doença está localizado no braço longo do cromossomo 7 (7q31). Este local é responsável por codificar um RNA mensageiro que transcreve a proteína CFTR, reguladora da condução iônica transmembrânica (26). Já foram identificadas mais de 2.000 mutações envolvidas no gene, sendo que a mais frequente é a deltaF508 (15,27).
A CFTR está localizada principalmente na membrana apical das células epiteliais, mas também é encontrada em outras células (2). A sua disfunção causa alteração da homeostasia da superfície exócrina, pois atua como um canal de cloro. A inadequação do seu funcionamento causa o acúmulo de macromoléculas nas secreções, acarretando alterações na hidratação e estado físico dessas secreções, de acordo com os tecidos envolvidos.
As mutações da proteína são divididas em 6 classes diferentes, de acordo com o seu funcionamento (2):
Classe I: causam defeito na síntese da proteína
Classe II: associadas ao bloqueio na biogênese da proteína (deltaF508)
Classe III: proteína é produzida, mas não responde à estimulação pelo nucleotídeo AMPc
Classe V: associadas à diminuição da síntese de CFTR (funcionalmente normal)
Classe VI: associada à diminuição da estabilidade da CFTR (funcionalmente normal)
A frequência e distribuição dessas mutações estão relacionadas à etnia dos pacientes, sendo que a delta F508 aumenta a frequência da FC na população caucasiana (2,27).
Com o avanço dos estudos das mutações e suas implicações na função da CFTR, têm-se desenvolvido novas estratégias terapêuticas (28).
3.1.3 Fisiopatologia
No pulmão e no pâncreas, a atividade da proteína CFTR é a de secretar o cloro, e não a de o reabsorver. Com seu mau funcionamento na doença, há um acúmulo dos íons de cloro dentro das células e, assim, maior fluxo de sódio através dos canais de sódio. Isso acontece devido às tentativas de preservação do equilíbrio interno das células (29,30). No pâncreas, como a CRTF também tem um papel importante na secreção de bicarbonato, a secreção de enzimas pancreáticas e de fluído rico nesse composto torna-se prejudicada na doença e acarreta a má digestão e absorção de nutrientes (2,31).
Nas glândulas sudoríparas a CFTR tem o papel contrário: reabsorve o cloro da área externa à glândula, o lúmen. Assim, seu mau funcionamento faz com que o cloro não seja reabsorvido e o sódio acaba por ser hipersecretado. O cloro e o sódio são encontrados no suor dos pacientes em concentrações elevadas (26).
As principais manifestações da doença são as pulmonares e as digestivas. No pulmão do paciente com FC, a deficiência na secreção de cloro causa o aumento da reabsorção de sódio e consequente diminuição dos líquidos extracelulares e desidratação das secreções, o que favorece a obstrução dos dutos e infecções na parte interna dos brônquios (15). A resposta inflamatória torna-se persistente e o ciclo de obstrução, infecção e inflamação das vias aéreas leva ao dano permanente e à destruição do pulmão (32).
As consequências da deficiência da proteína CFTR no pulmão não são observadas comumente de forma precoce, ao nascimento. Ao nascer o pulmão dos pacientes são praticamente normais (33).
Nos primeiros anos de vida, é comum a colonização ou infecção por bactérias. As mais comuns são Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas
aeruginosa e Burkholderia cepacia. Ao se fixarem no interior das secreções das vias
aéreas podem não ser mais efetivamente erradicadas (34).
As manifestações no sistema digestório são diversas. São comumente encontrados, em decorrência da doença, pacientes com íleo meconial logo após o nascimento, prolapso retal geralmente nos cinco primeiros anos de vida, doença hepática devido obstrução dos ductos biliares e insuficiência pancreática exócrina (35).
3.1.4 Diagnós tico
Conforme recomendações das Diretrizes Brasileiras de Diagnóstico e Tratamento da Fibrose Cística em 2017 (36), o diagnóstico da doença no Brasil baseia-se na quantificação dos níveis de tripsinogênio imunorreativo (realizado por meio da amostra coletada no teste do pezinho) em duas dosagens, sendo que a segunda deve ser realizada em até trinta dias de vida. Após a presença de dois resultados positivos, deve-se então ser realizado o teste do suor, considerado padrão ouro no diagnóstico da doença. O teste do suor deve ser realizado em laboratórios qualificados para a realização do mesmo.
Resultados quantitativos de cloreto no suor com dosagem maior ou igual a 60mmol/l, em duas amostras distintas confirma o diagnóstico (36).
3.1.5 Trata mento
O programa terapêutico para a FC é baseado em medidas de alívio da obstrução brônquica, detecção precoce e controle da infecção pulmonar, correção da insuficiência pancreática exócrina, correção da deficiência nutricional, acompanhamento das complicações, orientação familiar, acompanhamento genético e apoio psicológico tanto aos pacientes quanto aos familiares (22).
Alguns aspectos importantes no tratamento adequado das doenças respiratórias na FC, de acordo com as Diretrizes Brasileiras de Diagnóstico e Tratamento da Fibrose Cística (36), são:
Coleta de secreções respiratórias: essenciais para o acompanhamento da infecção bacteriana crônica das vias aéreas, bem como para identificar infecções oportunistas e acompanhar intervenções terapêuticas.
Teste de função pulmonar: fundamental para avaliar a evolução e prognóstico na FC e detecção precoce de exacerbações pulmonares agudas.
Radiografia de tórax: correlacionado com os testes de função pulmonar na detecção da progressão da doença.
Uso de nebulizadores: uso de medicamentos fundamentais na manutenção da saúde pulmonar.
Erradicação da P. aeruginosa: na fase inicial, o tratamento visa erradicar a bactéria e postergar a infecção crônica. Existem várias estratégias terapêuticas. A mais recomendada é o uso da tobramicina inalatória por períodos de até 3 meses.
Colonização crônica por P. aeruginosa: Em pacientes colonizados cronicamente, o uso da tobramicina inalatória é feito de forma regular, em ciclos alternados de 28 dias para pacientes maiores de 6 anos. É indicado também o uso de azitromicina em pacientes maiores de 5 anos. Como existe possibilidade de interação medicamentosa entre azitromicina e aminoglicosídeos, o uso combinado com a tobramicina inalatória deve ser reavaliado.
Exacerbações pulmonares agudas: para exacerbações leves é indicado o uso de antimicrobianos por via oral. Para exacerbações graves ou com intolerância por medicamentos por via oral, o tratamento intravenoso é recomendado.
Uso de oxigenoterapia: utilizada em pacientes hipoxêmicos, sua indicação deve ser avaliada individualmente.
A figura a seguir foi extraída da publicação das Diretrizes brasileiras (36) e exibe os antimicrobianos mais utilizados no tratamento das exacerbações pulmonares agudas na FC.
Figura 1 – Antimicrobianos mais utilizados no tratamento das exacerbações pulmonares agudas na FC
3.2 Ototoxic idade
A ototoxicidade é uma degeneração celular dos tecidos da orelha interna, levando a uma deterioração funcional devido ao uso de agentes terapêuticos específicos. As drogas ototóxicas podem afetar a cóclea, o sistema vestibular, ou ambos, podendo levar à perda auditiva e/ou problemas relacionados ao equilíbrio (37).
A captação auditiva periférica adequada da mensagem acústica depende de uma estrutura neurossensorial complexa que é o Órgão de Corti (38). Essa estrutura apresenta células ciliadas sensoriais, chamadas células ciliadas externas (CCE) e
células ciliadas internas (CCI). As CCE são as primeiras a serem afetadas pela atividade ototóxica. Isso acontece devido à sua sensibilidade e função. O que define o grau de severidade das alterações causadas pelos ototóxicos depende de fatores como a predisposição individual, dose, duração do tratamento, via de administração, idade, fator genético e/ou outro acometimento prévio na orelha interna (39).
Existem mais de 600 categorias de medicamentos potencialmente ototóxicos (40). Os antibióticos aminoglicosídeos (AG), agentes quimioterápicos à base de platina, diuréticos de alça, antibióticos macrolídeos e antimaláricos são os mais comumente utilizados (41). Esses medicamentos têm sua eficácia bem reconhecida contra infecções e malignidades em crianças e adultos.
Os antibióticos AG são medicamentos amplamente utilizados e podem causar danos permanentes ou transitórios no sistema vestíbulo-coclear (38). Eles atuam nos receptores das membranas das células ciliadas do Órgão de Corti e do sistema vestibular (mácula sacular, utricular e cristas). Os receptores são afetados pela atividade tóxica e bloqueiam os canais de cálcio e também os de potássio, já que os últimos são cálcio dependentes. Esse mecanismo causa a perda de íons magnésio nas mitocôndrias das células ciliadas, principalmente nas CCE, causando a lesão do Órgão de Corti (42).
Existem AG que causam maiores prejuízos na cóclea e outros que atingem de forma mais agressiva o sistema vestibular. Oliveira, em 2006 (37), relata que a estreptomicina, gentamicina e tobramicina são mais vestibulotóxicos. Já a diidroestreptomicina, neomicina, kanamicina A e B, paranomicina, aminosidina, amicacina e netilmicina são mais cocleotóxicos.
O quadro clínico compatível com lesão da função vestibular é caracterizado por sintomas de vertigem, desequilíbrio, nistagmo e manifestações neurovegetativas. Já o quadro compatível com lesão da cóclea é caracterizado por sintomas como perda auditiva, zumbido com característica de alta frequência e plenitude auricular. Esses sintomas podem ser uni ou bilaterais, transitórios ou permanentes (37).
A alteração auditiva ototóxica é previsível, pois os ototóxicos afetam preferencialmente o giro basal da cóclea, suas células CCE em particular, e ao progredir, afetam a porção apical da cóclea (43). Assim, de acordo com a tonotopia coclear, inicialmente as frequências auditivas mais altas serão afetadas seguidas pelas alterações nas frequências mais baixas de audição.
Como existe uma variabilidade grande de medicamentos ototóxicos e as alterações causadas também são influenciadas por fatores diferentes, já descritos neste capítulo, a incidência da ototoxicidade acaba por ser variável também. Vallejo et al. em 2001 (44) descreve uma variabilidade de 5% a 33% na incidência da ototoxicidade. Estudos mais recentes observam que cerca de 20% dos pacientes que fizeram uso de AG por via intravenosa por tempo prolongado apresentaram alterações cocleares e/ou vestibulares (45,46,47).
Em 2008 Aquino et al. (20) sugerem, após estudo realizado com cobaias, que existe um fenômeno que causaria a otoproteção contra a ototoxicidade causada pela amicacina. Isso aconteceria pelo efeito da administração de doses menores do medicamento por trinta dias antes da administração da dose em níveis que causariam a ototoxicidade. Essa administração antecipada faria com que houvesse uma autodefesa das células sensoriais ao serem expostas à pequenas dosagens do medicamento e, como consequência, a otoproteção.
Sabe-se que as infecções bacterianas graves também aumentam a captação coclear de AG e consequentemente sua ototoxicidade (48). A fim de reduzir esses efeitos, a administração de anti-inflamatórios antes ou durante o tratamento com AG pode ser eficaz, na medida em que os anti-inflamatórios podem reduzir a captação coclear dos AG, preservando a função auditiva (49,50).
Atualmente, alguns agentes otoprotetores têm sido estudados para a otoproteção para a cisplatina, medicamento utilizado no tratamento do câncer. Embora a administração desses agentes possa reduzir a perda auditiva induzida pelo medicamento, pode também reduzir sua eficácia contra tumores (51,52,53,54). Utilizar o agente otoprotetor várias horas após a administração da cisplatina, bem como a sua administração intratimpânica são abordagens alternativas para prevenir a ototoxicidade sem diminuir o efeito benéfico do medicamento contra o tumor (55).
3.3. Audição e fibrose cística
3.3.1 Sistema a uditivo periférico
O Sistema Auditivo Periférico é formado pelas estruturas de orelha externa, orelha média e orelha interna.
A energia acústica, ao penetrar na cavidade do pavilhão auricular, percorre o meato acústico externo (MAE) fazendo vibrar a membrana timpânica na mesma frequência em que foi estimulada. A vibração da membrana é responsável por ativar o sistema ossicular. A platina do ossículo estribo movimenta a janela oval alternadamente para dentro e para fora, e uma onda de perilinfa é formada no labirinto ósseo (56).
A movimentação da perilinfa pela rampa vestibular estimula as membranas de Reissner e membrana basilar, banhadas pela endolinfa no ducto coclear. Essa estimulação é feita no sentido da base para o ápice da estrutura coclear.
A membrana tectória, com a vibração da membrana basilar onde se apoia o Órgão de Corti, desliza movimentando os cílios das células sensoriais, provocando despolarização elétrica das células e gerando impulsos elétricos que percorrem a via auditiva periférica e são levadas à via auditiva central pelo ramo coclear do nervo auditivo (57,58).
A onda formada pela perilinfa percorre a cóclea e sua vibração reflete na membrana basilar, sendo atenuada na janela redonda, fazendo movimento semelhante ao da janela oval, mas em oposição de fase, diminuindo a impedância do sistema coclear. A vibração provocada não é uniforme e estimula de forma diferente a membrana basilar, que tem seus pontos de ressonância para as diferentes frequências. Cada frequência tem uma “zona preferencial de estimulação”, fazendo parte da tonotopia coclear (56). Quando a frequência é alta, há estimulação da região basal da cóclea. As células sensoriais da região estimulada podem promover a transdução do estímulo em sinal elétrico que será propagado através das fibras da região coclear (59). Além da seletividade da membrana basilar, existem outros mecanismos conhecidos que ajudam na seleção de frequências: motilidade ciliar e especificidade da fibra nervosa (58).
As CCE constituem o amplificador coclear, ou seja, amplificam o estímulo para o funcionamento das CCI que, por sua vez, têm função receptora e codificadora da cóclea: é o fenômeno chamado cóclea ativa. Existem também o mecanismo chamado microfonismo coclear, originado pela abertura de canais iônicos de potássio, que gera contrações rápidas das CCE e que, posteriormente, acabam estimulando as CCI (60).
A seguir encontram-se descritas as questões que envolvem alterações no sistema auditivo periférico na FC.
3.3.1.1 Ototoxicidade e fibrose cís tica
Conforme já descrito anteriormente neste estudo, a ototoxicidade atinge as estruturas periféricas da audição.
O AG mais amplamente utilizado no tratamento a longo prazo de pacientes com FC é a tobramicina inalatória que atua no tratamento da infecção pulmonar crônica por P aeruginosa (61).
Em 2002, Moss (62) realizou estudo clínico controlado para estudar os efeitos da tobramicina inalatória e não encontrou evidências, pela pesquisa de limiares auditivos, de que o medicamento induziu perda auditiva no seu grupo de pacientes com FC.
Em uma revisão sistemática com AG nebulizados em 2006, Ryan et al. (63) não encontraram estudos com evidências de toxicidade auditiva de acordo com a pesquisa de limiares auditivos.
Um estudo de caso em 2005 (64) relata perda auditiva profunda em paciente com FC que usou AG inalatório. Outro estudo de caso em 2004 (65) descreve alteração vestibular em paciente que também fez uso de AG inalatórios. Nos dois casos os pacientes apresentavam alteração na função renal e a função auditiva foi avaliada por meio de limiares auditivos até 8.000Hz.
Quanto aos efeitos do uso de AG por via intravenosa, Thomsen e Friis (66), em 1979, avaliaram 49 pacientes com FC com idade média de 11,8 anos, sem alteração da função renal, que fizerem uso de tobramicina por via intravenosa ou intramuscular e também utilizaram o medicamento em tratamento inalatório. Encontraram alteração transitória no limiar auditivo de 8.000Hz em apenas um participante da pesquisa, concluindo que as altas doses de tobramicina em crianças e adolescentes com função renal preservada implicam em riscos mínimos de efeitos ototóxicos, mesmo após repetidos cursos do tratamento.
Em 1980 foi conduzido um estudo por Crifo et. al. (67) com 30 pacientes com idades entre 4 e 26 anos. Esses pacientes tinham função renal preservada e utilizaram repetidos cursos de tratamento com gentamicina e tobramicina administrados por via intravenosa e intramuscular. Encontraram perda auditiva neurossensorial bilateral moderada nas altas frequências em apenas um paciente tratado com gentamicina, concluindo que existe uma incidência limitada de lesões ototóxicas nos pacientes com FC.
Pedersen et. al. (68), em 1987, realizaram estudo sobre toxicidade cumulativa e aguda de repetidas e altas doses de tobramicina no tratamento de pacientes com FC. Os pacientes foram avaliados antes e depois do tratamento de duas semanas com o medicamento e, na segunda avaliação, 32% apresentaram aumento dos limiares auditivos em duas ou mais frequências. Concluíram que a toxicidade aguda e crônica das doses de tobramicina é leve.
Mulheran et al. (69), em estudo realizado em 2001, estudaram o risco de cocleotoxicidade em crianças e adultos com FC e observaram relação não linear entre os cursos de AG recebidos e a incidência das alterações auditivas. Sugerem a partir do estudo que a incidência da cocleotoxicidade nesses pacientes é consideravelmente mais baixa do que o esperado e que esse fato indica que a FC confere mecanismos de proteção contra a ototoxicidade dos AG.
Estudo realizado no Brasil em 2003 (70) investigou a prevalência da perda auditiva neurossensorial em pacientes com idade média de 7,87 anos que fizeram uso dos AG tobramicina, amicacina e gentamicina. 28,56% da amostra apresentou perda auditiva neurossensorial.
Weigert et al. (71) realizaram audiometria convencional e de altas frequências (até 16.000Hz) em pacientes com FC de 7 a 20 anos de idade que fizeram uso de medicação potencialmente ototóxica, e encontraram resultados mais elevados nos pacientes com FC do que nos controles nos dois tipos de audiometria. Sugeriram, então, que a audiometria de altas frequências é útil no monitoramento de pacientes com risco de ototoxicidade.
Em 2011, Al-Malky el al. (17) realizaram estudo com pesquisa de limiares auditivos e emissões otoacústicas transientes e por produto de distorção e, no grupo com exposição aos AG, 20 % dos pacientes apresentaram elevação dos limiares em torno de 50dB nas frequências de 8.000 a 20.000Hz e diminuição de amplitude de emissões otoacústicas por produto de distorção.
Resultados semelhantes já haviam sido encontrados em 1989 nos estudos de McRorie el al. (72) com pacientes acima de 20 anos na audiometria de altas frequências. Nos pacientes mais novos, houve diferença significante com resultados piores nas frequências acima de 16.000Hz para os que usaram AG.
A audiometria de altas frequências e as emissões otoacústicas por produto de distorção foram utilizadas em dois estudos em 2015 que relataram resultados significantes em pacientes que haviam sido tratados com AG (46,73). Esses pacientes
apresentaram piores resultados na audiometria de altas frequências e também amplitudes reduzidas de emissões otoacústicas em relação aos pacientes que não usaram os AG. Nesses estudos a dosagem do medicamento foi relevante na diferença dos resultados.
Tan et al. (74), relatam que a nefrotoxicidade e a ototoxicidade são baixas nos pacientes com FC em comparação com a população sem a doença e que essa proteção pode ser resultante de farmacocinética alterada e/ou anormalidade subjacente da proteína CFTR, embora mais estudos sejam necessários nessa área. Os autores concluem que, conforme a expectativa de vida dos pacientes com FC aumenta, são esperados maiores efeitos adversos do tratamento realizado.
Muheran et al. (75), em 2006, não observaram cocleotoxicidade de acordo com os resultados da pesquisa de limiares tonais convencionais e de altas frequências em pacientes que usaram tobramicina uma vez ao dia comparados aos que utilizaram o medicamento três vezes ao dia, e sugerem mais pesquisas para a estimativa do risco da exposição cumulativa aos AG.
Smyth (76), em 2010, estudou os prejuízos causados pelo tratamento com AG nos pacientes com FC, como seria possível detectá-los ainda de forma precoce, além de como poderiam ser prevenidos. Quanto aos aspectos ototóxicos, coloca que algumas ferramentas já estão disponíveis para o uso mais seguro desses antibióticos nos pacientes com FC, como dar preferência ao uso da tobramicina ao uso da gentamicina intravenosa. Relata que é recomendado o uso da tobramicina em dose única diária, mas que mais pesquisas devem ser feitas nesse sentido para uma recomendação mais concisa. Segundo o autor, mais pesquisas ainda devem ser realizadas para determinar a dosagem mais segura aos efeitos ototóxicos, e também para estabelecer os fatores genéticos de risco para a susceptibilidade de lesão auditiva por AG. O melhor conhecimento desses aspectos faria com que os AG fossem utilizados da forma mais efetiva e segura nos pacientes com FC.
Em 2015, Al-Malky et al. (46) concluíram através de estudo realizado com 10 crianças com FC com idade média de 10,7 anos, que mais de 10 cursos AG causam maiores riscos de ototoxicidade.
Estudo realizado em 2016 (77) sugere que a pesquisa genética para a identificação da mutação m.1555a>G é essencial, na medida em essa mutação causa predisposição para a ototoxicidade por AG.
Handelsman et. al. (78) encontraram, além de perdas auditivas relacionadas à ototoxicidade, problemas vestibulares em uma população de 71 pacientes com FC. Ressaltam que deve ser realizada a investigação dos prejuízos no sistema vestibular desses pacientes.
Kreicher et al. (79) concluem em pesquisa realizada em 2018, que pacientes com FC e outras complicações, como diabetes, por exemplo, devem ser monitorados mais frequentemente e que o uso de medicamentos ototóxicos deve, se possível, ser limitado.
3.3.1.2 Alterações de orelha média e fibrose cís tica
A literatura é conflitante no que diz respeito às alterações de orelha média nos pacientes com FC. Existe uma preocupação com relação às disfunções tubárias e otites médias serosas, visto que é conhecido o aumento da viscosidade das secreções corporais nos pacientes com FC.
Em 1970 um estudo observou incidência de 26% de perda auditiva condutiva nos pacientes com FC (80). Esse número é de 6% em uma pesquisa em 1971 (81). Em 1974 pesquisa semelhante não encontrou nenhum caso (82).
Esse aspecto da audição dos pacientes com FC permanece sem completa elucidação. Os pacientes com fibrose cística nos estudos atuais parecem não ter maiores prejuízos de orelha média do que a população sem a doença.
Estudo em 1994 relatou menor prevalência de otite média em pacientes com FC do que controles (83), o que seria explicado por possível diferença anatômica ou fisiológica nas estruturas de orelha média e vias aéreas superiores.
Em 2000, Yildirim el al. (84) investigaram a menor incidência de otites médias nos pacientes com FC e concluíram que a baixa densidade das células calciformes nos ossos temporais desses indivíduos contribui para a diminuição da quantidade de muco espesso, o que leva a uma menor incidência de infecções de orelha média. Outros estudos, no entanto, relatam pneumatização do osso temporal e histologia da mucosa da orelha média iguais entre pacientes com e sem FC (85,86).
Em 1998, Jorissen et al. (87) avaliaram a audição de 88 pacientes com FC a fim de investigar o envolvimento da orelha média em indivíduos com a doença e não encontraram evidências que a FC está associada com o aumento da prevalência de afecções de orelha média.
Choi et al. (88) sugerem que a mutação da CFTR pode desempenhar um papel limitado na mucosa da orelha média, o que elucidaria os resultados semelhantes encontrados em relação a alterações de orelha média entre a população com e sem FC.
O poucos achados de infecções de orelha média nos indivíduos com FC é relacionado também, na literatura, ao uso frequente de antibióticos no tratamento respiratório (79,89).
3.3.2 Sistema a uditivo ce ntra l
O Sistema Auditivo Central é formado pelas vias aferentes e eferentes. Essas vias subcorticais, transmitem as informações através de impulsos elétricos para os centros corticais auditivos no lobo temporal.
As vias auditivas aferentes enviam as informações das células ciliadas até o córtex cerebral. Após os impulsos nervosos saírem da cóclea, a informação auditiva é codificada e conduzida por meio do nervo auditivo até o núcleo coclear ventral, na porção inferior do tronco encefálico (90).
A propagação da informação auditiva percorre os núcleos cocleares, complexo olivar superior, núcleos do lemnisco lateral, colículo inferior, corpo geniculado medial e córtex auditivo.
As vias auditivas eferentes permitem que haja um controle dos centros superiores sobre os inferiores. Essa capacidade permite ao córtex controlar constantemente a intensidade dos estímulos, interferindo no tônus do músculo tensor do tímpano e estapédio, preservando o sistema auditivo de traumas acústicos. A via auditiva eferente desempenha papel importante na detecção e inibição do sinal no ruído de fundo e nas funções relacionadas à memória (91,92,93).
Com as vias auditivas íntegras, o som é processado e temos então a capacidade de analisar o que ouvimos. Essa capacidade é chamada de Processamento Auditivo Central (PAC). Ele envolve os processos de detecção, de análise e de interpretação de estímulos sonoros que acontecem tanto no sistema auditivo periférico quanto no central. Após ser detectado, o som sofre diferentes processos fisiológicos e cognitivos para que seja decodificado e compreendido (91). Vale ressaltar que as mesmas estruturas estão evolvidas no processamento de outras atividades como a memória, a atenção e a linguagem e que o córtex cerebral é uma
estrutura que apresenta áreas com capacidades de se associarem, substituírem e também se compensarem numa dinâmica complexa.
O PAC compreende um conjunto de habilidades auditivas necessárias para que o indivíduo detecte, analise, associe e interprete as informações sonoras (90,94,95). São elas:
Detecção
Localização e lateralização do som
Discriminação auditiva
Reconhecimento de padrões auditivos
Aspectos temporais (discriminação, ordenação e mascaramento temporal)
Desempenho auditivo em sinais acústicos competitivos (incluindo escuta dicótica)
Desempenho auditivo com sinais acústicos degradados
Essas habilidades fazem com que o sistema nervoso central nos ajude a discriminar entre diferentes sons, selecionar sons ou a fala em ambientes ruidosos e entender a fala mesmo em ambientes desfavoráveis. Além disso, nos auxilia a permanecer escutando num certo período de tempo, determina se dois estímulos auditivos são iguais ou diferentes, identifica a direção e a distância da fonte sonora, bem como estabelece a correspondência entre um som, suas fontes e seus significados.
O sistema auditivo central pode ser avaliado de diferentes formas, dentre as quais destacam-se a avaliação eletrofisiológica e a avaliação comportamental do processamento auditivo central.
3.3.2.1 Fibrose cí s tica e a valiação eletrofisiológica
Ozcelik et al., em 1996 , conduziram estudo com trinta pacientes com FC a fim de determinar se apresentavam alterações auditivas. Para isso, realizaram a pesquisa de limiares auditivos tonais e Potencial Evocado Auditivo de Tronco Encefálico – PEATE. Vinte pacientes haviam sido tratados com o uso de medicamentos ototóxicos por períodos variados. Não encontraram, no entanto, correlação significativa entre a
doença e os resultados na avaliação eletrofisiológica. Relatam que os resultados indicam que os pacientes com FC não apresentam alterações auditivas causadas pela própria fisiopatologia da doença. Sugerem no estudo que, apesar do envolvimento das vias aéreas superiores na doença, as alterações auditivas não são comuns na FC como havia sido esperado e que os medicamentos ototóxicos poderiam ser utilizados com segurança quando necessário (96).
Não foram encontrados outros estudos com a utilização da avaliação eletrofisiológica nesta população.
3.3.2.2 Fibrose cística e a valiação comporta mental do processamento auditivo central
Não foram encontradas publicações referentes à avaliação do processamento auditivo central na população de pacientes com FC.
4. Metodologia
4.1 Desenho do es tudo
O presente estudo prospectivo e de corte transversal foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), sob protocolo de número 1.421.725/2016 (Anexo I).
A coleta de dados foi realizada nos Laboratórios de Audiologia do Departamento de Desenvolvimento Humano e Reabilitação – DDHR – da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP.
Os pacientes participaram do estudo após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) por seus pais ou responsáveis legais e Termo de Assentimento para pacientes menores de 18 anos. Os Termos expõem a natureza e objetivos da pesquisa e permitem a inclusão dos pacientes no estudo (Apêndices I e II).
4.2 Casuís tica
A amostra da pesquisa teve caráter exploratório e foi formada por sujeitos com fibrose cística do Ambulatório Pediátrico de Fibrose Cística dos Hospital das Clínicas da UNICAMP e por sujeitos sem a doença, que completaram todas as etapas de procedimentos estabelecidos
Assim, participaram deste estudo 117 crianças e adolescentes, sendo 63 do sexo feminino e 54 do sexo masculino, de faixa etária de 7 a 21 anos (média 13,7 anos). Os participantes foram reunidos inicialmente em dois grupos:
Grupo Estudo (GE): constituído por 57 crianças e adolescentes (idade mínima de 7 anos e máxima de 21 anos) do ambulatório de fibrose cística do Hospital das Clínicas da UNICAMP.
Grupo Controle (GC): formado por 60 crianças e adolescentes sem a doença (idade mínima de 7 anos e máxima de 21 anos).
Para estudar o efeito do tratamento na audição, o GE, já existente, foi subdividido de acordo com a variável administração intravenosa de antibióticos aminoglicosídeos. Assim, formou-se dois grupos para nova análise:
Grupo Estudo-Sim (GE-Sim): formado por 16 pacientes que foram expostos ao tratamento realizado com aminoglicosídeos administrados por via intravenosa.
Grupo Estudo-Não (GE-Não): constituído por 41 pacientes que não foram expostos ao tratamento realizado com aminoglicosídeos administrados por via intravenosa.
4.3 Seleção dos s ujeitos
Os sujeitos do CG foram provenientes de duas escolas públicas da região de Campinas e também provindos das cidades de origem dos pacientes convidados pelos próprios pacientes do GE.
Os sujeitos do GE foram selecionados pela autora do estudo, nas dependências do Ambulatório Pediátrico de Fibrose Cística dos Hospital das Clínicas da UNICAMP, após verificação dos critérios estabelecidos para diagnóstico da doença no prontuário médico.
4.4 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão foram definidos para cada grupo:
a) Grupo Estudo:
Idade entre 7 e 21 anos.
Diagnóstico de fibrose cística confirmado por dois testes do suor com resultado >60 mmol/L de acordo com o critério da Cystic Fibrosis Foundation (97).
Membrana timpânica íntegra e visível à meatoscopia.
Timpanometria Tipo A com compliância entre 0,3 e 1,6 ml e pico dentro de do intervalo entre -100 e +100daPA e presença de reflexo ipsi e contralateral nas duas orelhas (98).
b) Grupo Controle:
Idade entre 7 e 21 anos.
Ausência de queixas otológicas e auditivas.
Relato negativo para o uso de aminoglicosídeos.
Membrana timpânica íntegra e visível à meatoscopia.
Timpanometria Tipo A com compliância entre 0,3 e 1,6 ml e pico dentro de do intervalo entre -100 e +100daPA e presença de reflexo ipsi e contralateral nas duas orelhas (98).
Conforme os critérios estabelecidos, 7 crianças não foram incluídas no estudo. Essas crianças foram encaminhadas para avaliação e conduta otorrinolaringológica.
4.5 Critérios de ex clusão
Crianças com histórico de doenças associadas com repercussão otológica, histórico familiar de perda auditiva e curvas timpanométricas do tipo B ou C.
4.6 Procedimentos realizados
A avaliação completa foi realizada em duas sessões para cada paciente, com intervalo entre os exames, a fim de evitar a interferência do cansaço e desatenção, garantindo maior confiabilidade dos resultados da avaliação. Os exames foram realizados em salas e cabinas acusticamente tratadas.
Inicialmente foi realizada a imitanciometria, a fim de verificar a inclusão do paciente na pesquisa. Foi utilizado o equipamento AT235 da marca Intercoustics.
Para a avaliação auditiva comportamental (audiometria e processamento auditivo central) foi usado o audiômetro modelo AC 40 da marca Interacoustics com fones TDH 39 e HDA 200, sendo que o segundo foi utilizado especificamente para a audiometria de altas frequências. Para a avaliação auditiva eletroacústica foi utilizado o equipamento ILOV6 da marca Otodynamics. Na avaliação eletrofisiológica foi utilizado o equipamento Intelligent Hearing Systems (IHS), modelo Smart EP.
Todos os equipamentos foram calibrados diariamente ou anualmente, conforme especificações dos fabricantes para cada um deles.
O protocolo realizado constou das seguintes etapas:
a) Anamnese:
Os pais ou responsáveis e pacientes foram entrevistados pela avaliadora para obtenção de seus dados de identificação e dados relacionados à audição, diagnóstico e outros acometimentos (Apêndice III).
b) Meatoscopia:
Foi realizada inspeção visual do meato acústico externo a fim de verificar a ausência de obstrução por cerúmen.
c) Imitanciometria (timpanometria e pesquisa dos reflexos acústicos):
Obtida por meio de sonda de 226Hz. Os reflexos acústicos foram pesquisados nas frequências de 500, 1.000, 2.000 e 4.000 Hz.
d) Avaliação Auditiva Comportamental:
i. Audiometria tonal liminar: foi pesquisado o limiar auditivo nas frequências de 250, 500, 1.000, 2.000, 4.000, 6.000 e 8.000 Hz com a utilização de tom puro contínuo por via aérea. O método para a pesquisa de limiar foi o descendente-ascendente, no qual a intensidade do estímulo decresce de 10 em 10 dB, e após ausência de resposta do paciente, são acrescidos 5dB até a resposta ser positiva para 50% dos estímulos apresentados. O critério de normalidade utilizado para a audiometria tonal liminar foi a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2014, na qual a média das frequências de 500, 1.000 e 2.000 e 4.000Hz deve ser menor do que 15dB para crianças e 25dB para adultos (99).
ii. Audiometria de altas frequências (AAF): foi pesquisado o limiar auditivo nas frequências de 9.000, 10.000, 11.200, 12.500, 14.000 e 16.000Hz com a utilização de tom puro pulsátil por via aérea. O método para a pesquisa de limiar foi o descendente-ascendente, no qual a intensidade do estímulo decresce de 10 em 10 dB, e após ausência de resposta do paciente, são acrescidos 5dB até a resposta ser positiva para 50% dos estímulos apresentados. Não há na literatura critérios de normalidade estabelecidos para o exame de audiometria
de altas frequências. A análise dos resultados desse exame foi de caráter comparativo.
iii. Logoaudiometria: foi apresentada uma lista de dissílabos e adotado o limiar de reconhecimento de fala (LRF) quando o sujeito acertava 50% das palavras apresentadas. O método utilizado foi o descendente-ascendente. O índice percentual de reconhecimento de fala (IPRF) foi realizado a 40dB acima da média dos limiares de 500 Hz, 1kHz e 2kHz, por meio de uma lista de palavras monossílabas, sendo considerado como normais, acertos acima de 88% (100).
e) Avaliação Eletroacústica:
A estabilidade estabelecida para a avaliação eletroacústica foi maior do que 90% e a reprodutibilidade maior do que 50%.
i. Emissões otoacústicas transientes: foram pesquisadas nas frequências de 1.000, 1.400, 2.000, 2.800 e 4.000Hz, com estímulo clique a 84dBNPS no modo não-linear. A coleta foi feita de forma automática por meio de 260 varreduras de estímulos. O critério para a presença de respostas foi considerado como a correlação de, no mínimo 0,50 entre as respostas (reprodutibilidade) e amplitude da resposta global de no mínimo 3dB (S/N≥3dB) (101).
ii. Emissões otoacústicas produto de distorção: foram captadas nas frequências de 1.000, 1.400, 2.000, 2.800, 4.000 e 6.000Hz. O estímulo sonoro apresentado foi formado por dois tons puros de frequências diferentes (F1=65dB e F2=55dB, F2/F1=1,22). A resposta foi considerada presente quando a amplitude da emissão ultrapassava 6dB o nível do ruíso (S/N≥6dB) (101).
f) Avaliação Comportamental do Processamento Auditivo:
A avaliação foi realizada em uma única sessão, salvo em casos em que, por qualquer condição, foi observada a necessidade de reavaliação na sessão seguinte. Os testes tiveram duração de aproximadamente 40 minutos. Foram constituídos por estímulos verbais e não-verbais, gravados em dispositivo compact disc (CD). Os CDs utilizados para os testes dicótico de dígitos (TDD), teste de sentenças sintéticas com mensagens competitivas (SSI) e teste dicótico consoante-vogal (DCV) foram os que acompanham o livro Testes Auditivos Comportamentais para Avaliação do Processamento Auditivo Central. Para os testes gaps-in-noise (GIN) e teste de padrão
