Protocolo
Principais Imunossupressores utilizados em TCTH
Versão eletrônica atualizada em Abril – 2012
Não específificos Específicos - LT Coritocosteróides Metotrexate Inibidores Calcineurina Micofenolato de mofetila (MMF) Sirolimus (Rapamicina)
Globulina antitimocítica (ATG) Anticorpos monoclonais
CORTICOSTERÓIDES
Prednisolona ou prednisona
1-2mg/kg/dia/15 dias – retirada paulatina
Retirada abrupta: Flare
Tópico cutâneo (hidrocortizona/triancinolona o,1%)
Tópico Pulmonar (Budesonida)
METOTREXATE
Antimetabólito
Análogo da aminopeterina – Antagonista do ácido
fólico – 1948
Inibe dihidrofolato redutase (DHFR)
Inibe proliferação celular
Profilaxia da DECH (expansão de linfócitos T)
Uso endovenoso MTX (+CSA ou FK560) D+1 (15mg/m2)
D+3, D+6, D+11 (10mg/m2)
Resgate com Leucovorin 24hs após (“opcional”)
Doses menores de MTX podem ser utilizados de acordo com protocolo específico
Mielotóxico mucosite, hepatotóxico, nefreotóxico
Situações de cautela (solicitar exames no dia da infusão) Ascite e derrames
Mucosite IV
Creatinina > 2mg/dl e BT > 5mg/dl Fonte de CTH – cordão umbilical
CICLOSPORINA
USO: Profilaxia e tratamento da DECH Lipofílica – secreção biliar
Citocromo P450 15 metabólitos Imunossupressores Nefrotóxicos
Via oral (cápsula / solução (100mg/ml) Absorção influenciada por gordura/dieta Copo de vidro
Dose usual: 10mg/kg (5mg/kg 12/12hs) Via Endovenosa
Dose usual: 3mg/kg (1,5mg/kg 12/12hs – 3hs) Crianças: infusão mais lenta até em 24hs Nível sérico desejado: 200-400 ng/dl
Nível sérico a cada 2-3 dias SEMPRE antes da infusão da dose da manhã Nível mais frequente em pacientes críticos ou em uso de novas drogas
Diminui Nível Sérico Aumenta Nível Sérico Fenitoína Fenobarbital Carbamazepin a Rifampicina Octerotride Trimetropim Primidona Naficilina Eritromicina Cetaconazol Itraconazol Voriconazol Fluconazol Diltiazen Verapamil Nicardipina Acetazolamida Alcool Colchicina Imipenen
Fluoroquinolona s
VORICONAZOLE: Iniciar com 50% da dose
Checar nível 24-48hs após início das drogas acima Efeitos colaterais
Renal: Insuficiência renal, HAS, hipomagnesemia
Hepática: VOD, Icterícia, Sd hepato-renal, TGO/TGP
SNC: sonolência, cefaléia, ansiedade, depressão, tremor, convulsão
Miscelânea: Hirsutismo, Flushing, PTT, cefaléia, DM, hipertrofia
gengival, acne, náuseas/vômitos
Tacrolimus (FK 560)
Antibiótico macrolídeo (streptomyces tsukubaensis) Mesmo mecanismo de ação da CSA
Lipofílico – absorção não depende de sais biliares Rápida e extensa distribuição
10-100 vezes mais potente que CSA Maior vantagem x CSA
Menor nefrotoxicidade
Permite menor dose de MTX
Via oral (cápsula 1mg – Brasil)
Via Endovenosa
Dose usual: 0,015-0,03mg/kg – Infusão em 24hs
Nível sérico desejado: 5-15 ng/dl
Nível sérico a cada 2-3 dias SEMPRE antes da infusão da dose da manhã
Micofenolato de Mofetila (MMF)
Princípio ativo: Micofenolato ácido
Penicillium
Atividade bactericida, fungicida, antiviral, imunossupressora Inibe linfócitos B e T
Profilaxia da DECH aguda: MMF + CSA Tratamento da DECH refratária
Via oral
15mg/kg/dose 12/12hs
Dose máxima usual: 1gr 12/12hs Via endovenosa
15mg/kg/dose 8/8hs
Toxicidade: Hematológica e TGI Nível sérico desejado: Não há consenso
Sirolimus (Rapamicina)
Macrolídeo – atividade antifúngica - 1975 Streptomycies hygroscopicus – Rapa Nui Liga-se a mesma proteína que FK560
Mecanismo diferente: inibe mTOR (target of rapa) Inibe ciclo celular G1-S
Inibe resposta a IL-2
USO: Tratamento de DECHa/c: segunda linha
Benefício: inibe CMV (considerar uso em situações de refratariedade ou dificil controle)
Via oral:2mg/dia – nível sérico: 5-10 ng/ml Toxicidade
Mesmas de macrolídeos
Diarréia, hepatotoxicidade, citopenias, cefaléia, atrofia testicular, HAS, dislipidemia
Globulina Antitimocítica (ATG)
Imunoglobulina policlonal
Cavalo ou coelho x timo humano Alta variabilidade de lote e animal
USO: Doadores não relacionados – profilaxia DECH Brasil: Somente de coelho
Reações adversas
Reações anafilactóides aguda e doença do soro (profilaxia com solumedrol 1mg/kg durante sua utililização)
Depleção de células T in vivo Atraso na reconstituição imune
Infecção por EBV - monitorização de carga viral PTLD com > 1000 cópias de EBV: Rituximab Aumento de infecções bacterianas
Anticorpos monoclonais (vide protocolo de DECH)
Inibidor do TNF alpha (Infliximab – Etanercept) Infliximab – Etanercept
Inibidor do receptor da IL-2 Daclizumab
Basiliximab
Ontak® (Denileukin Diftitox) Anti-CD3: OKT-3
Anti-CD52: Alemtuzumab
Infliximab (Etanercept®)
Inibidor do TNF alpha solúvel – precursor TNFalpha Quimérico: humano/murino
USO: DECH refratária / 1ª. Linha (+PDN) Melhor resposta: TGI (70%)
Toxicidade Infecção
Daclizumab (Zenapax®)
Inibidor do receptor da IL-2 (CD25) Dose:1mg/kg dias 1, 4, 8, 15, 21, 28
USO: DECHa refratária – 50% resposta global
FOTOAFÉRESE EXTRA-CORPÓREA
Uso
Linfoma cutâneo de células T
Doenças auto imunes - esclerodermia
DECH aguda e crônica – pele e fígado Transplantes de órgãos sólidos – rejeição
INDICAÇÃO EM DECH: Aguda ou crônica corticorefratário de acordo com discussão com equipe de TMO e banco de sangue
MECANISMO DE AÇÃO
8-methoxypsoralen (8-MOP): agente causa dano no DNA Fotoativação do 8-MOP causa DNA-intercalation
Re-infusão de linfócitos apotóticos: Anti inflamatorio
Altera apresentação de antígenos – imunomodulação
TABELAS 1, 2, 3: Principais drogas e procedimentos imunossupressores ou imunomoduladores e seus mecanismos de ação
Droga
Classe
Mecanismo de ação
CSA/Tacrolimus Inibidor can Ca+ Bloqueia ativação LT (IL-2)
MTX Antimetabólito Inibição da diidrofolato redutase Inibe multiplicação de LT
PDN e MPDN Anti inflamat. Apoptose, inibe interleucinas/taxia
MMF Inibe síntese purina Inibe proliferação de LT e B
Sirolimus Macrolídeo Bloqueia ativação LT (IL-2)
ATG Ac Policlonal Anti LT
Alemtuzumab Ac Monoclonal Anti-CD52 - LT
Droga
Classe
Mecanismo de ação
CSA/Tacrolimus Inibidor can Ca+ Bloqueia ativação LT (IL-2)
MTX Antimetabólito Inibição da diidrofolato redutase Inibe multiplicação de LT
PDN e MPDN Anti inflamat. Apoptose, inibe interleucinas/taxia
MMF Inibe síntese purina Inibe proliferação de LT e B
Sirolimus Macrolídeo Bloqueia ativação LT (IL-2)
ATG Ac Policlonal Anti LT
Classe Mec. Ação Efeitos Colaterais Obs MTX anti-metabólito inibição reversível da diidrofolato redutase, inibe multiplicação de linfócitos Mielossupressão, mucosite, fotossensibilidade I.Renal, I. Hepática, Pneumonite intersticial Ajuste segundo mucosite, I. renal e hepática ! CsA antibiótico macrolídeo Inibição de LT ativado, revenindo a transcrição de IL-2(+ eficiente quando adm. antes da estimulação antigênica)
Renal: I.Renal, HAS
Hepática: ~VOD, Icterícia, sd hepato-renal, encefalopatia , ↑ transaminases SNC: sonolência, cefaléia, ansiedade, depressão, tremor, convulsão, Hirsutismo, Flushing, PTT Ajuste segundo creatinina! Drogas que inibem p450 ↑ nível sérico e as que estimulam ↓ nível sérico Pdn MPdn
corticóide Apoptose. Estabilização da memb. lisossomal do leucócito. Inibe quimiotaxia. Inibe liberação de citocinas
(IL-1, IL-2, IL-6, IFN γ, TNFα)
Hiperglicemia, Hipertensão Insônia, euforia, depressão, cefaléia, Gastrite, úlcera, Sd. Cushing, Atrofia de pele, Necrose asséptica, Miopatia, I. Adrenal, Pseudotumor cerebral
Classe Mec. Ação Efeitos Colaterais Obs
MTX anti-metabólito inibição reversível da diidrofolato redutase, inibe multiplicação de linfócitos Mielossupressão, mucosite, fotossensibilidade I.Renal, I. Hepática, Pneumonite intersticial Ajuste segundo mucosite, I. renal e hepática ! CsA antibiótico macrolídeo Inibição de LT ativado, revenindo a transcrição de IL-2(+ eficiente quando adm. antes da estimulação antigênica)
Renal: I.Renal, HAS
Hepática: ~VOD, Icterícia, sd hepato-renal, encefalopatia , ↑ transaminases SNC: sonolência, cefaléia, ansiedade, depressão, tremor, convulsão, Hirsutismo, Flushing, PTT Ajuste segundo creatinina! Drogas que inibem p450 ↑ nível sérico e as que estimulam ↓ nível sérico Pdn MPdn
corticóide Apoptose. Estabilização da memb. lisossomal do leucócito. Inibe quimiotaxia. Inibe liberação de citocinas
(IL-1, IL-2, IL-6, IFN γ, TNFα)
Hiperglicemia, Hipertensão Insônia, euforia, depressão, cefaléia, Gastrite, úlcera, Sd. Cushing, Atrofia de pele, Necrose asséptica, Miopatia, I. Adrenal, Pseudotumor cerebral
Mec. Ação Resposta
Rapamicina Se liga ao FK-ligante de proteínas (= FK506) mecan. diferente.
Efeito primário independente de Ca2+, incluindo:
Atua mais tarde (na transição G1 S)
Previne a ativação de LT dependente de fator de crescimento,
Não previne produção autócrine e liberação de fator de crescimento por LT ativados
produção e resposta a linfocinas
É mais efetiva na profilaxia Síndrome RAPA
Lesões de pele ulcerativas, alopécia, proliferação do ducto biliar GVHD AGUDO LIMITADO Resposta GVL Tacrolimus estrutura semelhante à CsA, liga no mesmo receptor intracelular (imunofilina)
Tem efeito biológico distinto da CsA Downregulation de eventos críticos para
transcrição de citocinas, progressão de G0 para G1, crescimento autócrine.
LT recebe sinal do alloAg, mas sua expansão e resposta GHVD está FK506 = 10-100 X CsA (potência)
É alternativa à CsA em terapia de resgate em pacientes que:
persistem com rejeição aguda efeitos adversos significativos Nefrotoxicidade (CsA =
Tacrolimus)
CsA tem + HAS, hipercolesterole-mia, hirsutismo e hiperplasia gengival. Tacrolimus tem + DM e alguns tipos de neurotoxicidade (tremor e parestesia)
Mec. Ação Resposta
Rapamicina Se liga ao FK-ligante de proteínas (= FK506) mecan. diferente.
Efeito primário independente de Ca2+, incluindo:
Atua mais tarde (na transição G1 S)
Previne a ativação de LT dependente de fator de crescimento,
Não previne produção autócrine e liberação de fator de crescimento por LT ativados
produção e resposta a linfocinas
É mais efetiva na profilaxia Síndrome RAPA
Lesões de pele ulcerativas, alopécia, proliferação do ducto biliar GVHD AGUDO LIMITADO Resposta GVL Tacrolimus estrutura semelhante à CsA, liga no mesmo receptor intracelular (imunofilina)
Tem efeito biológico distinto da CsA Downregulation de eventos críticos para
transcrição de citocinas, progressão de G0 para G1, crescimento autócrine.
LT recebe sinal do alloAg, mas sua expansão e resposta GHVD está FK506 = 10-100 X CsA (potência)
É alternativa à CsA em terapia de resgate em pacientes que:
persistem com rejeição aguda efeitos adversos significativos Nefrotoxicidade (CsA =
Tacrolimus)
CsA tem + HAS, hipercolesterole-mia, hirsutismo e hiperplasia gengival. Tacrolimus tem + DM e alguns tipos de neurotoxicidade (tremor e parestesia)
Mec. Ação Resposta
Talidomida Efeito imunossupressor rash, sedação, neutropenia limitante Em refratários 20% de resposta, sobrevida (76 x 48%) MMF Propriedades imunossupressoras, antibacteriana, anti-fúngica, anti-viral, anti-tumor
Bloqueia a síntese de novo da guanosina
Linfócitos são dependentes desta via, não possui vias alternativas.
Altera a expressão de mol. de adesão leucocitária redução do processo inflamatório dose de prednisona EC hematológicos não descontinuaram tto. PUVA Exposição de LT fotoativados pelo Psoralem a UVA
pontes covalentes entre alças de DNA imunossupressão
↓ transcrição de DNA e mitoses ↓ proliferação de LT e atividade NK Altera produção de IL-2
Ativa via supressora de citocinas
60%,
> efeito cutâneo se iniciado precocemente
UDCA Ácido biliar
hidrofílico não tóxico
↓ bilirrubina em 33%
↓ Fosfatase alcalina em 32% ↓ TGO em 37%
300 a 600mg VO
Mec. Ação Resposta
Talidomida Efeito imunossupressor rash, sedação, neutropenia limitante Em refratários 20% de resposta, sobrevida (76 x 48%) MMF Propriedades imunossupressoras, antibacteriana, anti-fúngica, anti-viral, anti-tumor
Bloqueia a síntese de novo da guanosina
Linfócitos são dependentes desta via, não possui vias alternativas.
Altera a expressão de mol. de adesão leucocitária redução do processo inflamatório dose de prednisona EC hematológicos não descontinuaram tto. PUVA Exposição de LT fotoativados pelo Psoralem a UVA
pontes covalentes entre alças de DNA imunossupressão
↓ transcrição de DNA e mitoses ↓ proliferação de LT e atividade NK Altera produção de IL-2
Ativa via supressora de citocinas
60%,
> efeito cutâneo se iniciado precocemente
UDCA Ácido biliar
hidrofílico não tóxico
↓ bilirrubina em 33%
↓ Fosfatase alcalina em 32% ↓ TGO em 37%
300 a 600mg VO
