FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR
ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS
OXIIMINO-CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RIO
DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).
Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Rio de Janeiro Abril de 2005
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Ferraiuoli, Giovanna Ianini D’Almeida
Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas em um hospital universitário do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro / Giovanna Ianini D’Almeida
Ferraiuoli. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005.
x, 53 f. : il. ; 31 cm.
Orientadores: Beatriz Meurer Moreira e Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Dissertação (Mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina / DIP, 2005.
Referências Bibliográficas: f. 54-62
1. Enterobactérias. 2. Resistência microbiana a drogas. 3. Infecção hospitalar. 4. Fatores de risco. 5. Rio de Janeiro. 6. Doenças infecciosas e parasitárias – Tese. I. Moreira, Beatriz Meurer e Silva, Carmem Lúcia Pessoa. II. Universidade Federal
FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR
ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS
OXIIMINO-CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RIO
DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli
Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).
Aprovada por:
__________________________________________ Presidente, Prof. Dr. Guilherme Santoro Lopes _________________________________________ Profª. Drª. Cristina Barroso Hofer
_________________________________________ Prof. Dr. Antonio Lêdo
Rio de Janeiro Abril de 2005
Aos meus pais, José Antônio e Graça, ao meu marido Bernardo, com todo meu amor...
AGRADECIMENTOS
Às mestras Beatriz Meurer e Carmem Lúcia Pessoa da Silva, co-responsáveis neste processo, que dividiram tarefas, dialogaram, doaram experiências, pessoas amigas, presentes e fornecedoras de inestimável suporte técnico.
Ao mestre Guilherme Santoro Lopes, pela colaboração técnica, paciência, boa vontade e valiosa preocupação com a nossa formação profissional.
À equipe da CCIH do HUCFF, especialmente à Márcia Pinto, Denise Marangoni e Simone Nouér pelo incentivo, apoio e por acreditar em meu trabalho.
Ao Laboratório de Bacteriologia Clínica em especial à bióloga Adriana Lucia Pires, pela atenção e colaboração para realização deste trabalho.
À equipe do arquivo médico do HUCFF, em especial ao Pedro, pela colaboração e boa vontade para a realização deste trabalho.
À Coordenação do Curso de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas e Parasitárias HUCFF-UFRJ.
Ao CNPQ, pelos recursos e bolsa concedidos.
Às amigas do Instituto Nacional de Cardiologia Laranjeiras, Kátia Senna, Marisa Santos e Márcia Vasques que estiveram sempre presentes quando precisei, colaborando incessantemente para minha formação profissional, numa torcida constante.
À equipe do Laboratório de Epidemiologia Molecular de Infecções Bacterianas, pela receptividade e companheirismo.
À equipe da Infecto Consultoria, pela colaboração e compreensão durante a realização desse trabalho.
À equipe do Projeto Praça Onze, pela compreensão e incentivo para a finalização deste trabalho.
Ao Rubens, do Laboratório de Epidemiologia Molecular de Infecções Bacterianas, pela boa vontade, paciência e exemplo de espírito de coleguismo.
À secretária Wilma Magalhães Alves, que me auxiliou durante toda a pós-graduação, com todo o carinho e paciência.
Ao amigo Márcio Fernandes, pela paciência e ajuda incondicional em todos os momentos.
Às amigas Mônica Merçon e Juliana Neto, pela ajuda nos momentos de dificuldade.
À minha amiga Danusa Ferreira, sempre presente nos momentos difíceis da minha vida.
Ao meu pai, pela ajuda com a língua portuguesa. Todos inesquecíveis!
E no final fica aquele sentimento de um especial muito obrigado àqueles que por afeto, lealdade, amizade e muito amor relevaram as constantes ausências, os freqüentes maus humores e uma infinidade de outras tantas situações. A vocês mamãe, papai, Bernardo, Adriano e Beatriz, meu eterno agradecimento.
RESUMO
FATORES DE RISCO PARA INFECÇÃO POR ENTEROBACTÉRIAS RESISTENTES ÀS OXIIMINO-CEFALOSPORINAS EM UM HOSPITAL
UNIVERSITÁRIO DO RIO DE JANEIRO Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).
Nos últimos 30 anos, bactérias gram-negativas multirresistentes têm emergido como importante problema terapêutico. Desde 1998, nós observamos um aumento na incidência de amostras de Enterobacteriaceaea resistentes às oxiimino-cefalosporinas (EnR) no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Para melhor entendimento da epidemiologia das infecções por estes microrganismos, foi realizado um estudo do tipo caso-controle pareado, no período de março a outubro de 2001. Foram identificados 51 caso (infecção por EnR) e 74 pacientes-controle (pacientes hospitalizados durante o período do estudo). Na análise de fatores de risco para EnR foram incluídos 44 pares de pacientes-caso e controle. A presença de cateter de Foley (razão de chances, RC:12,75; IC 95%: 1,95-83,22;
p:0,008), nutrição enteral (RC: 8,58; IC 95%: 1,13-65,21; p:0.030) e o uso de
quinolonas (RC: 11,49; IC 95%: 1,99-66,19; p:0.006), aminoglicosídeos (RC: 734,95; IC 95%: 6,58-82026,97; p:0.006) e carbapenêmicos (RC: 17,94; IC 95%: 1,21-264,06; p:0.035) foram encontrados como fatores de risco independentes para infecção por EnR. Estes resultados sugerem que estratégias para redução de infecção por EnR devam ter como alvo a redução do uso de antimicrobianos de amplo espectro e a utilização judiciosa de dispositivos invasivos, com ênfase para o cateter de Foley e nutrição enteral.
Palavras-chave: Enterobactérias; Resistência microbiana a drogas; Infecção hospitalar; Fatores de risco; Rio de Janeiro; Doenças infecciosas e parasitárias
Rio de Janeiro Abril de 2005
ABSTRACT
RISK FACTORS FOR OXIIMINO-CEFALOSPORINE RESISTANT ENTEROBACTERIA AT A UNIVERSITY HOSPITAL IN RIO DE JANEIRO
Giovanna Ianini D`Almeida Ferraiuoli Orientadores: Profª. Drª. Beatriz Meurer Moreira
Profª. Drª. Carmem Lúcia Pessoa da Silva
Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de
Pós-Graduação em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Doenças Infecciosas e Parasitárias).
Multidrug-resistant gram-negative bacteria have emerged as an important therapeutic problem over the last 30 years. Since 1998, we observed an increased incidence of Enterobacteriaceae isolates that were resistant oxymino-cefalosporins (EnR) at Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. In the present study, our aim was to clarify important epidemiologic aspects of the occurrence of EnR at this hospital. We designed a matched case-control study, to describe the risk factors related to infection by EnR, from March to October 2001. A total of 51 case-patients (infection by EnR) and 74 control-patients (patients hospitalized during the study period) were enrolled in the study. Forty-four pairs of cases and controls were included in the analysis of risk factors for EnR . Presence of Foley catheter (odds ratio, OR, 12.75; 95% CI: 1.95-83.22; p:0.008), enteral nutrition (OR 8.58; 95% CI: 1.13-65.21; p:0.030) and use of quinolones (OR 11.49; 95% CI: 1.99-66.19; p:0.006), aminoglycosides (OR 734,95; CI 95%: 6,58-82026,97; p:0.006) and carbapenems (OR 17.94; 95% CI: 1.21-264.06; p:0.035) were found as independent risk factors for EnR. These results suggest that initiatives designed to decrease the prevalence of resistant gram-negative organisms should be focused on decreasing the use of broad-spectrum antibiotics and judicious utilization of invasives devices, specially a Foley catheter and enteral nutrition.
Key-words: Enterobacteriaceae; Microbial drug resistance; Health care associated infections; Risk factors; Rio de Janeiro; Parasitic and infectious diseases
Rio de Janeiro Abril de 2005
SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS ... IV
RESUMO ... V
ABSTRACT ... VI
SUMÁRIO... VII
LISTA DE FIGURAS E TABELAS ... IX
1
INTRODUÇÃO ...1
1.1 Enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas ...1
1.2 Evolução da resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos em enterobactérias ...6
1.3 Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas ...12
1.3.1 Seleção dos pacientes-caso ...12
1.3.2 Seleção dos pacientes-controle ...12
1.3.3 Ajuste para período de risco ...13
1.3.4 Ajuste para gravidade da doença de base...14
2
OBJETIVOS ...22
2.1 Objetivo geral ...22
3
POPULAÇÃO E MÉTODOS ...23
3.1 Ambiente do estudo...23
3.2 Desenho do estudo...23
3.2.1 Definições ...23
3.2.2 Dados coletados dos pacientes ...26
3.3 Procedimentos microbiológicos...27
4
ANÁLISE ESTATÍSTICA ...28
5
RESULTADOS...30
5.1 Identificação de casos de infecção ...30
5.2 Aspectos demográficos dos pacientes-caso ...31
5.3 Descrição das infecções ...32
5.4 Análise de fatores de risco...36
5.4.1 Busca de controles...36
5.4.2 Comparação de variáveis entre 44 pacientes-caso e 74 pacientes controles ...37 5.4.3 Análise multivariada ...40
6
DISCUSSÃO ...42
7
CONCLUSÕES ...53
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...54
ANEXOS...63
LISTA DE FIGURAS E TABELAS
Figura 1 Incidência de amostras bacterianas multirresistentes no HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002)...20 Figura 2 Incidência de amostras das principais espécies de
enterobactérias com resistência às cefalosporinas de terceira geração, no HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH,
2002). ...21
Tabela 1 Freqüências de ocorrência de Enterobacteriaceae em hospitais
no Brasil. ...3 Tabela 2 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias
resistentes às oxiimino-cefalosporinas em pacientes hospitalizados. ...18 Tabela 3 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias
resistentes às oxiimino-cefalosporinas na comunidade e em
casas de apoio. ...19 Tabela 4 Distribuição dos leitos do hospital por especialidade ...29 Tabela 5 Distribuição, conforme critérios de exclusão para
paciente-caso, de 53 pacientes avaliados no HUCFF atendidos no
período de março a outubro de 2001 ...30 Tabela 6 Distribuição do diagnóstico principal entre os pacientes-caso ...31 Tabela 7 Descrição das infecções, segundo o agente etiológico e o sítio
Tabela 8 Descrição do setor de diagnóstico de EnR (setor que o paciente tenha ficado pelo menos 72 horas hospitalizado
imediatamente antes da identificação da infecção por EnR)...34 Tabela 9 Distribuição das amostras de EnR, conforme o perfil de
susceptibilidade antimicrobiana e quanto à produção de
beta-lactamase de espectro estendido...35 Tabela 10 Distribuição, conforme critérios de exclusão, de 127 pacientes
avaliados no HUCFF/UFRJ atendidos no período de março a
outubro/2001. ...37 Tabela 11 Distribuição dos 118 pacientes incluídos na análise conforme o
diagnóstico principal...38 Tabela 12 Análise univariada do uso de dispositivos como fator de risco
para infecção por EnR...39 Tabela 13 Análise univariada do uso de antimicrobianos como fator de
risco para infecção por EnR ...40 Tabela 14 Análise multivariada dos fatores de risco para infecção por
1.1 Enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas
Enterobacteriaceae é uma grande e heterogênea família de bactérias Gram
negativas, não-formadoras de esporos e freqüentemente móveis. Podem apresentar-se encapsuladas ou não, são negativas para a produção da enzima citocromo-oxidase, fermentadoras de glicose com conseqüente formação de ácido e gás e com capacidade de redução de nitrato a nitrito. São bactérias facilmente cultiváveis em meios rotineiros de laboratório crescendo em ambiente aeróbio ou anaeróbio (Donnenberg, 2005). Tais bactérias têm como reservatórios o solo, a água, as plantas e o trato gastrointestinal (TGI) de humanos e animais (Black et al., 2004; Donnenberg, 2005). Vários gêneros dessa família são patógenos intestinais primários (Shigella, Salmonella, Yersinia) e vários podem ser encontrados na microbiota do TGI humano, tais como Escherichia, Enterobacter e Klebsiella. Estes últimos podem ser causa de infecção do trato urinário, pneumonia, sepse, meningite ou formação de abscesso de origem comunitária ou nosocomial, podendo afetar hospedeiros normais ou com doenças pré-existentes (Black et al., 2004). Indivíduos com história de abuso crônico de álcool, diabetes mellitus, cardiopatias ou hospitalização têm altas taxas de colonização orofaríngea por membros dessa família (Sveinbjornsdottir et al., 1991; Cardenosa Cendrero et al., 1999; Donnenberg, 2005). Mulheres que utilizam diafragma ou agentes espermicidas para contracepção
e aquelas após a menopausa apresentam aumento na taxa de colonização vaginal por Escherichia coli e outros membros desta família (Black et al., 2004). Estes nichos ampliados que amostras da família Enterobacteriaceae podem ocupar nessas circunstâncias,são importantes fatores predisponentes para a ocorrência de infecção extra–intestinal.
Apresentamos a seguir alguns dados do Programa de Vigilância Antimicrobiana SENTRY, sobre a ocorrência de patógenos bacterianos e as tendências de resistência antimicrobiana nas infecções nosocomiais e comunitárias, em 6 países da América Latina, incluindo o Brasil, no período de 1997 a 2000. Em 1961 amostras obtidas de urina de pacientes hospitalizados, com infecção do trato urinário, foi observado como patógeno mais freqüente E. coli seguido por Klebisiella
spp, Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis. Entre amostras de E. coli foram
encontradas elevadas taxas de resistência às fluoroquinolonas (17,5%) e ao cotrimoxazol (maiores do que 45%). Entre Klebsiella spp observou-se mais de 30% de amostras produtoras de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL), associado a 18,9% e >45% de resistência à fluoroquinolonas e ao cotrimoxazol, respectivamente (Gales et al., 2002).
Neste mesmo período e locais, foram estudadas 7207 amostras de sangue de pacientes com infecção da corrente sanguínea. Nesta coleção, E. coli foi o segundo patógeno mais freqüente (17,2%) e Klebsiella pneumoniae foi o quarto (9,2%), com taxas de 6,7% e 47,3% de produção de ESBL, respectivamente (Sader et al., 2003).
Finalmente, em 1789 amostras de tecido subcutâneo de pacientes com infecções de pele e tecido subcutâneo, E. coli foi o segundo patógeno mais freqüente (13,1%), sendo 10% das amostras produtoras de ESBL, e K. pneumoniae
o quinto (5,8%), sendo 40% produtoras de ESBL (Sader et al., 2002). Os dados de vigilância das infecções constataram que os principais problemas de resistência aos antimicrobianos na América Latina são Enterobacteriaceae produtoras de ESBL (Sader et al., 1999; Winokur et al., 2001).
Como um grupo, Enterobacteriaceae foram os patógenos bacterianos mais freqüentemente recuperados de espécimes clínicos de pacientes hospitalizados e ambulatoriais atendidos em hospitais da América Latina (incluindo o Brasil) no período de 1997 a 2001 (Sader et al., 2004).
Na tabela 1 estão descritos os resultados sobre a freqüência de enterobactérias em hospitais de estados brasileiros, divulgados em congressos nacionais.
Tabela 1 Freqüências de ocorrência de Enterobacteriaceae em hospitais no Brasil. Amostras Setores N° Enterobacteriaceae/ Total bactérias (%) Espécimes clínicos Estado de origem Referências CTI Diversos Tx renal Diversos 17/54 (31,2) 71/297(24,2) 17/88 (53,0) 122/203 (60,1) S. resp Sangue Urina Urina MG RJ RJ SP Ferrari et al., 2004 Rodrigues et al., 2004 Almeida et al., 2002 Silveira et al., 2002
S. resp: secreção respiratória, Tx renal: transplante renal.
Na América Latina, as taxas de produção de ESBL entre as amostras de K.
pneumoniae e E. coli estão entre as maiores do mundo. No mesmo estudo SENTRY
descrito acima, foram avaliados os percentuais de susceptibilidade antimicrobiana entre os patógenos Gram-negativos mais freqüentes isolados de todos os espécimes clínicos, de janeiro de 1997 a dezembro de 2001, na América Latina, incluindo Brasil. Foram encontradas taxas de 42,5%, 64,2%, 70,6%, 76,3%, 81,4% 92,5%, e 94,6% de susceptibilidade à ceftriaxona entre amostras e K. pneumoniae,
Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Proteus spp, Morganella morgannii e E. coli, respectivamente (Sader et al., 2004). Dados de vigilância de susceptibilidade
antimicrobiana têm demonstrado que a resistência entre as bactérias Gram-negativas parece ser maior na América Latina, quando comparado com outras regiões do mundo, especialmente América do Norte e Europa. Por outro lado, problemas de resistência com cocos Gram-positivos, como Enterococcus spp e
Streptococcus pneumoniae, são menos freqüentemente descritos na América Latina
(Hoban et al., 2001).
Nos hospitais de países desenvolvidos, persiste elevada prevalência de infecções por microrganismos Gram-positivos, como Staphylococcus spp e
Enterococcus spp, provavelmente associada ao uso cada vez mais freqüente de
dispositivos invasivos, antibióticos de amplo espectro e de agentes imunossupressores, e a uma prevalência relativamente menor de infecções por
Enterobacteriaceae (Black et al., 2004). Apesar disto, a resistência antimicrobiana
entre bactérias do grupo Enterobacteriaceae é um problema crescente em todo o mundo.
Entretanto, em alguns países, o problema parece ser menos intenso. Por exemplo, em um estudo envolvendo dados do programa de vigilância denominado Surveillance Network, foram analisados à ocorrência de patógenos bacterianos e os seus respectivos perfis de resistência antimicrobiana em UTIs (unidades de terapia intensiva) da Europa (França, Itália e Alemanha), do Canadá e dos Estados Unidos da América, no período de 2000 a 2002. A suceptibilidade à ceftazidima em E. coli foi de 94,7%, 95,3%, 97,7%, 97,9% e 98,8% nas amostras obtidas na Itália, Estados Unidos da América, Canadá, Alemanha e França, respectivamente. Nas amostras de
90,0%, 92,5% e 97,5%, na Itália, nos Estados Unidos da América, na Alemanha, na França e no Canadá, respectivamente (Jones et al., 2004).
Por outro lado, dados do Projeto Norte Americano de Epidemiologia de Resistência Antimicrobiana em Cuidados Intensivos (ICARE) e do Componente de Resistência e de Uso de Antimicrobiano do Sistema de Vigilância de Infecções Nosocomiais (NNIS) relativos aos anos de 1998 – 2002 mostram dados alarmantes. Bactérias Gram-positivas resistentes estão em terceiro lugar em freqüência, P.
aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas estão em quarto lugar e amostras de Enterobacter spp resistentes às cefalosporinas de terceira geração estão em quinto
lugar em ocorrência como patógenos mais comuns em pacientes em UTI (National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 to June 2002, issued August 2002, 2002).
Em um estudo que avaliou a produção de ESBL entre amostras de K.
pneumoniae de várias regiões do mundo no período de 1997 a 1999, como parte do
projeto SENTRY, foi observado um percentual de 45% do fenótipo ESBL na América Latina, seguido por 25% na região do Pacífico Ocidental, 23% na Europa, 8% nos Estados Unidos da América e 5% no Canadá (Winokur et al., 2001). De tal forma, ficou claro que a produção de ESBL está mundialmente distribuída, mas a sua prevalência é maior em certas regiões geográficas.
Outro importante problema entre as espécies de Enterobacteriaceae, como
E. cloacae, C. freundii e outras espécies é a resistência mediada por uma
cefalosporinase desreprimida (Knothe et al., 1983). São beta-lactamases codificadas no cromossomo, induzíveis, conhecidas como tipo AmpC, do grupo I de Bush. A maioria das espécies de Enterobacteriaceae produz uma AmpC, entretanto, algumas espécies, como C. freundii, E. cloacae, S. marcescens e Proteus mirabilis (grupo
“CESP”) podem produzir grandes quantidades destas enzimas se tornando assim resistentes às cefalosporinas de terceira geração, penicilinas de amplo espectro e monobactâmicos (Coudron et al., 2003; Sader et al., 2004).
Além da resistência aos beta-lactâmicos, espécies da família
Enterobacteriaceae têm apresentado elevadas taxas de resistência à maioria dos
agentes antimicrobianos, incluindo aminoglicosídeos e fluoroquinolonas (Paterson et al., 2000; Jones et al., 2004; Sader et al., 2004).
1.2 Evolução da resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos em enterobactérias
Os antimicrobianos de escolha para tratamento de infecções por membros da família Enterobacteriaceae são as sulfonamidas, aminopenicilinas, cefalosporinas de primeira geração e os aminoglicosídeos. Porém, atualmente, como descrito na seção anterior, os bacilos Gram-negativos são amplamente resistentes a estes antimicrobianos, em ambientes intra e extra-hospitalares (Goldstein et al., 1986; Jacoby e Archer, 1991).
A resistência antimicrobiana entre bactérias causadoras de infecções humanas era pouco freqüente no início da era da antibioticoterapia (Tavares, 2002). Com a introdução dos antimicrobianos na prática clínica na década de 50, e posteriormente, a partir de 1960, com o surgimento dos novos antibióticos beta-lactâmicos, houve importante expansão do problema da resistência. O aumento na prevalência da resistência antimicrobiana entre Enterobacteriaceae está
freqüentemente relacionado ao uso excessivo ou disseminado de um antimicrobiano (Jacoby e Archer, 1991).
A resistência aos antimicrobianos é um fenômeno genético, relacionado à existência de genes contidos no microrganismo que codificam diferentes mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas. A resistência pode ser natural, quando faz parte do código genético original do microrganismo, ou adquirida, quando os genes de resistência são a ele incorporados (Tavares, 2002). No presente estudo, interessa-nos discutir a resistência antimicrobiana adquirida na família Enterobacteriaceae.
Nesta família, os mecanismos de resistência aos antimicrobianos incluem a produção de enzimas que inativam ou modificam a droga, a diminuição da permeabilidade à droga e alterações nos sítios receptores dos antimicrobianos (Black et al., 2004).
Os antimicrobianos beta-lactâmicos são amplamente utilizados na terapia de infecções por membros da família Enterobacteriaceae e eles agem bloqueando a atividade das transpeptidases presentes na membrana celular bacteriana através da ligação às proteínas que ligam penicilinas (PBP), impedindo assim o alongamento da cadeia glicopeptídica durante a síntese da parede celular (Chambers, 2005). Em bactérias Gram-negativas, a resistência a esta classe de antimicrobianos é mais freqüentemente ocasionada pela produção de beta-lactamases, que são enzimas que catalisam a hidrólise do anel beta-lactâmico, impossibilitando assim a sua atividade antimicrobiana (Livermore, 1995). Outros mecanismos de resistência aos beta-lactâmicos menos freqüentemente observados são alterações das proteínas da membrana externa, dificultando a difusão dos antimicrobianos, e a atividade de efluxo, que reduzem a quantidade do antimicrobiano no interior da bactéria.
Mutações nos genes que codificam PBPs também são observadas, resultando em uma afinidade reduzida para os beta-lactâmicos (Nikaido, 1989; Tavares, 2002; Livermore, 2003).
As beta-lactamases podem estar localizadas em plasmídeos ou no cromossomo bacteriano. Nas bactérias Gram-negativas, essas enzimas são liberadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores concentrações e agirem, assim, de modo mais eficaz sobre os beta-lactâmicos que porventura aí se encontrem (Bush et al., 1995). A capacidade ou não da beta-lactamase conferir resistência aos antimicrobianos irá depender da quantidade da enzima produzida, do seu poder de hidrólise sobre o antimicrobiano em questão e da velocidade com que o beta-lactâmico penetra através da membrana celular externa (Livermore, 1995). Com a evolução dos antimicrobianos, surgiram muitas variantes de beta-lactamases com diferentes capacidades hidrolíticas. Na classificação mais atual, as beta-lactamases são separadas em quatro classes moleculares: A, B, C e D, conforme a homologia entre as seqüências de nucleotídeos dos genes que as codificam (Bush et al., 1995; Medeiros, 1997). As beta-lactamases de classe A compreendem uma grande categoria, incluindo os tipos TEM e SHV, e apresentam hidrólise preferencial de penicilinas, cefalosporinas e oximino-beta-lactâmicos, sendo a maioria mediada por plasmídeos (Payne et al., 1989; Medeiros, 1997). As beta-lactamases de classe B são as metalo-beta-lactamases, que hidrolisam um amplo espectro de substratos, incluindo os carbapenêmicos (Medeiros, 1997; Rasmussen e Bush, 1997). As beta-lactamases da classe C incluem 32 cefalosporinases, sendo a maioria codificada no cromossomo bacteriano. Estas beta-lactamases incluem aquela determinada pelo gene cromossômico ampC da amostra E. coli K-12. Enzimas semelhantes àquela codificada por ampC foram descritas sob a denominação genérica de
“beta-lactamase do tipo AmpC” (Lampe et al., 1982; Livermore, 1995; Medeiros, 1997). As beta-lactamases da classe D são compostas pelas enzimas do tipo OXA que são capazes de hidrolizar a oxacilina (Medeiros, 1997).
A evolução da resistência bacteriana aos antimicrobianos acompanhou as eras de surgimento dos antibióticos (Medeiros, 1997). A pressão seletiva exercida pelo uso excessivo dos beta-lactâmicos no tratamento de pacientes tem selecionado progressivamente novas variantes de beta-lactamases (Harbarth et al., 2001).
Com o uso disseminado dos antimicrobianos beta-lactâmicos iniciado na década de 60, incluindo o uso da meticilina, ampicilina e cefalosporinas de primeira geração, foi identificada, em 1963, em Atenas, uma amostra de E. coli produtora de uma beta-lactamase denominada TEM-1 (Medeiros, 1997). Posteriormente, diferentes beta-lactamases mediadas por plasmídeos com diversas especificidades de substratos se disseminaram entre amostras clínicas da família
Enterobacteriaceae e pseudomonas, particularmente em hospitais (Philippon et al.,
1994; Black et al., 2004). Em torno do ano de 1970, bacilos Gram-negativos como K.
pneumoniae, Serratia marcescens e Acinetobacter spp se tornaram importantes
agentes de infecções nosocomiais (Medeiros, 1997). Em 1978, a cefoxitina foi aprovada para uso clínico nos Estados Unidos. Naquele momento, foi observado que esta droga era resistente à hidrólise por todas as beta-lactamases conhecidas mediadas por plasmídeos, entretranto, era prontamente inativada por uma beta-lactamase cromossômica da classe C (Sanders e Sanders, 1979; Medeiros, 1997).
Posteriormente, ficaram disponíveis para uso clínico as oxiimino-cefalosporinas. Inicialmente foi disponibilizada a cefuroxima, que era mais estável frente às cefalosporinases C, e em seguida cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e cefepima. Estas drogas foram mundialmente utilizadas para tratamento de infecções
graves por bacilos Gram-negativos desde 1980. De forma não surpreendente, a resistência a estes beta-lactâmicos por meio de beta-lactamases de espectro estendido surgiu rapidamente (Naumovski et al., 1992; Bradford, 2001). Em 1983, na Alemanha, foi descoberta em amostras clínicas de Klebsiella spp resistentes às oxiimino-cefalosporinas, uma nova variante de beta-lactamase denominada de ESBL, que surgiu a partir da evolução das beta-lactamases do tipo TEM e SHV, secundária a mutações, e com a capacidade de hidrolizar as oxiimino-cefalosporinas e os monobactâmicos (Knothe et al., 1983; Jacoby e Medeiros, 1991) Atualmente, as ESBL são observadas em todas as espécies de Enterobacteriaceae. No entanto, são mais freqüentemente encontradas em amostras de Klebsiella spp e E. coli. Até os dias atuais já foram descritas cerca de 200 diferentes ESBL (http://www.lahey.org/studies).
Com a evolução dessas enzimas surgiram outros tipos de beta-lactamases de espectro estendido em várias regiões do mundo, designadas, por exemplo, de CTX-M, OXA, PER-1 (De Champs et al., 2000; Bradford, 2001; Baraniak et al., 2002; Bonnet, 2004).
Bonnet e colaboradores detectaram em amostras clínicas do Rio de Janeiro um novo gene CTX-M, designado CTX-M-8, que apresentou 80 a 88% de identidade com outras variantes de CTX-M previamente identificadas. Posteriormente a variante CTX-M-16 foi identificada na mesma cidade (Bonnet et al., 2000b; Bonnet et al., 2001). Além disso, estes mesmos autores descreveram um novo grupo de ESBL, denominado BES (do inglês Brazilian Extended-Spectrum beta-lactamase), entre amostras daquela cidade (Bonnet et al., 2000a).
Em 1985, surgiram para uso clínico os carbapenêmicos, e em 1984, o primeiro inibidor de beta-lactamases, o ácido clavulânico (Medeiros, 1997).
Porém, antes mesmo do lançamento dos carbapenêmicos para uso comercial, foram detectadas amostras de algumas espécies da família
Enterobacteriaceae resistentes ao imipenem. Em Londres, em 1984, foi isolado na
bile de um paciente da Califórnia, uma amostra de E. cloacae resistente ao imipenem e aminoglicosídeos, resistência esta, secundária à produção de uma enzima do tipo carbapenemase designada IMI-1. Em 1990, em Paris, foi identificado de um paciente com um abscesso subcutâneo, uma amostra de E. cloacae produtora de uma beta-lactamase de classe A com atividade hidrolítica sobre o imipenem, designada Nmc-A. Ambas, IMI-1 e NmcA são codificadas por genes cromossômicos (Nordmann e Poirel, 2002). Em 1998 emergiu no Japão uma metalo-beta-lactamase codificada em plasmídeos em uma amostra clínica de S.
marcescens, designada IMP-1 (Nordmann e Poirel, 2002). Estas
metalo-beta-lactamases se disseminaram principalmente em amostras de Pseudomonas
aeruginosa e Acinetobacter spp. Porém em 2004, um outro problema ainda surgiu:
os primeiros casos de amostras de Enterobacteriaceae produtoras dessas enzimas foram detectadas no Brasil (Lincopan et al., 2005).
A partir de 1988, têm sido identificados plasmídeos que carreiam genes que codificam beta-lactamases da classe C. A seqüência de nucleotídeos do gene de uma dessas enzimas, denominada MIR-1, apresentou 90% de homologia com a beta-lactamase AmpC de E. cloacae (Papanicolaou et al., 1990). Posteriormente, houve disseminação de genes plasmidiais codificando beta-lactamases da classe C para vários continentes (Philippon et al., 2002).
1.3 Fatores de risco para infecção por enterobactérias resistentes às oxiimino-cefalosporinas
Um dos métodos mais utilizados para estudar fatores de risco para aquisição de microrganismos resistentes a antibióticos é o estudo do tipo caso-controle (Paterson, 2002). Tais estudos têm sido realizados com metodologias variadas que podem levar a estimativas tendenciosas de antibióticos como fatores de risco (Harris et al., 2001). Não são muitas as publicações sobre os padrões metodológicos para a realização de estudos caso-controle que analisem antibióticos como fatores de risco para aquisição de microrganismos resistentes (Harris et al., 2001). Porém, segundo alguns autores, na elaboração deste tipo de estudo é necessário o cumprimento de algumas etapas (Harris et al., 2001; Paterson, 2002), conforme descrito a seguir.
1.3.1 Seleção dos pacientes-caso
Segundo Paterson, os pacientes-caso ideais seriam aqueles pacientes identificados como portadores de bactérias multiresistentes por meio de vigilância microbiológica prospectiva. Quando são incluídos como caso somente os pacientes com bactérias multirresistentes identificados sem coleta de culturas de vigilância para avaliar sistematicamente a presença de colonização, há o risco de que pacientes-caso sejam incluídos no grupo dos pacientes-controle. Já é descrito que para cada paciente colonizado por uma bactéria multirresistente, surgem outros dois a cinco pacientes colonizados (Paterson, 2002).
1.3.2 Seleção dos pacientes-controle
Recomenda-se que os pacientes-controle sejam selecionados da mesma população fonte dos pacientes-caso. A estimativa do risco relativo, ou melhor, da
razão de chances em um estudo do tipo caso-controle se baseia na comparação da freqüência de exposição dos pacientes-caso e pacientes-controle a essa variável. Se os pacientes-controle são selecionados de maneira que sua freqüência de exposição não é representativa da população base, o risco relativo estimado, ou a razão de chance, podem ser errôneos. Em grande parte dos estudos publicados, os grupos controle são compostos de pacientes com infecção por microrganismos susceptíveis ao antibiótico de interesse (Harris et al., 2001). Porém, na maioria dos estudos envolvendo pacientes hospitalizados, a pergunta a ser respondida é: “Quais são os fatores de risco para aquisição de patógenos resistentes na população de pacientes hospitalizados?” Sendo assim, objetivando responder à pergunta, os pacientes com a forma susceptível do microrganismo de interesse não irão refletir a população fonte adequadamente, representando apenas uma pequena proporção desta população. Outro possível viés na seleção do paciente-controle está relacionado à chance de que seja superestimado o risco da exposição a um determinado antibiótico que é ativo contra o microrganismo susceptível, mas não o é contra o microrganismo resistente. Tal fato pode ocorrer porque o tratamento com um antibiótico ativo comumente inibe o crescimento dos microrganismos susceptíveis a este antibiótico, fazendo com que a exposição seja menos freqüente entre os pacientes com microrganismos susceptíveis do que entre os pacientes da população base (Harris et al., 2002a). Segundo Harris e colaboradores os pacientes-controle ideais para patógenos adquiridos no hospital são constituídos pela coorte de pacientes hospitalizados.
1.3.3 Ajuste para período de risco
tempo de risco, que compreende o intervalo entre a admissão do paciente no hospital e a detecção do microrganismo resistente na cultura. Este período de risco está diretamente relacionado com a chance do paciente ser exposto a antibióticos e se tornar colonizado ou infectado pelo microrganismo resistente.
1.3.4 Ajuste para gravidade da doença de base
Dependendo da condição subjacente e da presença de comorbidades, os pacientes estarão mais susceptíveis a receber antibioticoterapia durante a hospitalização. Por isso seria importante selecionar pacientes-controle com doenças de base semelhantes àquelas dos pacientes-caso (Wiener et al., 1999).
Inúmeros fatores podem estar envolvidos na aquisição de microrganismos resistentes a antimicrobianos, como o uso intenso de um antimicrobiano, a contaminação ambiental e de soluções e equipamentos hospitalares com cepas epidêmicas, a transmissão cruzada das cepas através das mãos de membros da equipe de saúde, o tempo prolongado de internação hospitalar, a exposição a procedimentos invasivos e a maior gravidade da doença de base (Dorsey et al., 2000; Livermore, 2003). A aquisição de bactérias multirresistentes representa a combinação da pressão de seleção exercida pelo uso de antibióticos e da transferência horizontal de microrganismos entre pacientes, geralmente por meio das mãos dos profissionais de saúde e algumas vezes, via objetos inanimados (Paterson, 2002). Freqüentemente, nos estudos que avaliam fatores de risco para aquisição de bactérias resistentes, esses dois modos de aquisição são analisados em conjunto. Este tipo de abordagem pode levar a conclusões errôneas, porque a pressão seletiva pelo uso de um antimicrobiano pode exercer um papel menor naqueles pacientes que adquiriram o microrganismo resistente por transferência
horizontal. No entanto, alguns autores sugerem que o uso de um determinado antimicrobiano pode aumentar a densidade de colonização pelo microrganismo resistente e com isso contribuir para aumentar a ocorrência de transferência horizontal (Donskey et al., 2000).
Na maioria das vezes, a colonização por bactérias resistentes antecede à infecção. A colonização por enterobactéria resistententes às oxiimino-cefalosporinas (EnR) tem sido identificada, em vários estudos, como um importante fator de risco para o desenvolvimento de infecção por este patógeno em pacientes hospitalizados (Pena et al., 1998; Pessoa-Silva et al., 2002). Como anteriormente descrito, os reservatórios primários de Enterobacteriaceae são a água, o solo e o TGI de humanos e animais (Donnenberg, 2005). No entanto, alguns fatores estão relacionados com o aumento da colonização orofaríngea e gastrointestinal por EnR em pacientes hospitalizados. A colonização orofaríngea por EnR é incomum em pessoas saudáveis, mas é freqüente em pacientes hospitalizados (Johanson et al., 1969; Black et al., 2004). Esta colonização está associada com a gravidade da doença de base, com a pressão seletiva exercida pelo uso de antimicrobianos, com a entubação orotraqueal e ventilação mecânica e com o suporte nutricional com dieta enteral (Bonten et al., 1995; Bonten et al., 1996b; Garrouste-Orgeas et al., 1997; Cardenosa Cendrero et al., 1999). Uma das hipóteses para esta aumentada colonização orofaríngea é a perda da fibronectina (uma glicoproteína que está presente nas células epiteliais orais e que facilitam a aderência de bactérias gram positivas), deixando sítios de ligação celular livres e com isso aumentando a taxa de colonização por bastonetes gram negativos. Uma hipótese para esta perda é que a secreção de protease salivar, que degrada a fibronectina, está aumentada em pacientes críticos (Woods et al., 1981).
O estômago normalmente não é colonizado. Porém, em pacientes graves, a colonização gástrica ocorre freqüentemente. A colonização gástrica está associada ao aumento do pH gástrico acima de quatro (Bonten et al., 1995; Bonten et al., 1996a). Fatores do hospedeiro têm sido associados à colonização gástrica, como idade avançada, desnutrição, acloridria, peristalse gástrica lenta e refluxo gastroduodenal, tratamento com antiácidos e bloqueadores dos receptores de histamina do tipo dois. Em um estudo que incluiu pacientes em uma UTI, recebendo nutrição enteral, 20 a 40% dos pacientes estavam com colonização gástrica quando a nutrição enteral foi iniciada, e a taxa de colonização aumentou para 80% após uma semana. A colonização orofaríngea e gástrica com bastonetes gram negativos têm sido colocada como importante fator de risco para infecção do trato respiratório inferior (Bonten et al., 1996b; Garrouste-Orgeas et al., 1997). Porém, tal hipótese tem sido bastante pesquisada, e vários estudos falharam em demonstrar um papel importante da colonização gástrica na patogênese de pneumonia associada à ventilação mecânica. A patogênese da pneumonia nosocomial envolve a aspiração de conteúdo da orofaringe ou a inoculação de material contaminado diretamente no tubo endotraqueal. Assim, a duração da ventilação mecânica e a colonização da orofaringe com enterobactérias são consideradas importantes fatores de risco para pneumonia (Garrouste-Orgeas et al., 1997; Mukhopadhyay et al., 2003).
Em contraste à colonização gástrica e orofaríngea, a colonização intestinal por enterobactérias é universal em pessoas saudáveis e em pacientes hospitalizados. No entanto, a densidade de colonização aumenta com a duração da hospitalização. A colonização do TGI tem sido descrita como fonte de K.
pneumoniae multiresistentes em surtos hospitalares ocorridos em UTI (Pessoa-Silva
Outro reservatório de EnR entre pacientes hospitalizados é o trato urinário. Fatores relacionados à aquisição de infecção do trato urinário nestes pacientes estão mais freqüentemente associados com o hospedeiro e com a presença de dispositivos invasivos, sendo o cateter vesical o mais importante (Warren, 1997).
Alguns estudos identificaram a presença do cateter vesical como um fator de risco independente para colonização por EnR e para infecção cruzada, via mãos dos profissionais de saúde (Pena et al., 1997)
Em relação à infecção de ferida cirúrgica, o microrganismo causal varia com o tipo de cirurgia realizada. A presença de EnR em infecções cirúrgicas tem sido também associada com a contaminação extrínseca de dispositivos e soluções usados no período perioperatório (Pegues et al., 1991).
As bacteremias por EnR podem ser secundárias a infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório e infecção do TGI e associada à cateteres venosos ou arteriais.
Como outra via de transmissão de EnR, vários membros da família
Enterobacteriaceae têm propensão para certos ambientes e reservatórios. Como
exemplo, Serratia spp e Enterobacter spp já foram encontrados contaminando água destilada, humidificadores e fluidos para infusão em ambientes hospitalares (Pegues et al., 1991; Wang et al., 1991).
Vários fatores já foram descritos como de risco para a ocorrência de infecções por EnR. A descrição dos fatores mais freqüentemente encontrados está na tabela 2.
Na tabela 3, estão descritos alguns fatores de risco para aquisição de EnR entre pacientes na comunidade e em casas de apoio.
Tabela 2 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias resistentes ás oxiimino-cefalosporinas em pacientes hospitalizados.
Fator de risco Tratamento
estatístico Referência OCORRÊNCIA EM SURTO
INFECÇÃO OU COLONIZAÇÃO CEF3, AMG
Cirurgia abdominal de emergência CVU, CAT, tempo de hospitalização Hospitalização em CTI, cateter de drenagem biliar, CVU, cateter arterial ATB, CEF
INFECÇÃO
Hospitalização em CTI
Tempo de hospitalização, estado nutricional, nível de dependência Colonização intestinal por KpESBL Colonização intestinal por KpESBL CVC, casa de apoio
Duração da terapia com ATB
AM AM AU AU AM AM AM AM AM AM Asensio et al. 2000 Champs et al. 1991 Lucet et al. 1996 Pena et al, 2001 Al-Rabea et al. 1998 Mangeney et al. 1995 Peña et al. 1998 Pessoa da Silva e cols 2002* Schiappa et al, 1996 Launtenbach et al, 2001 OCORRÊNCIA ENDÊMICA INFECÇÃO OU COLONIZAÇÃO Cirurgia recente CEF3 COLONIZAÇÃO Duração CVU, VM INFECÇÃO
Tempo de internção em CTI TIN, NET, nível de dependência CEF3
Doença de base, ATB, CEF3 TQT, CEF3
CEF
IMP, CEF, VC, PIP/TAZ, tempo de hospitalização >6 dias, hospitalização em CTI
CEF, número de antibióticos
AU AM AM AU AU AU AM AM AM AM AM Arpin e cols., 2000 Kaye et al., 2001 Peña et al., 1997 Garroust-Orgeas et al., 1996 Mangeney et al., 2000 Chow et al., 1991 Kim et al., 2002 Lin et al., 2003 Paterson et al., 2004 Kim et al., 2003 Lee et al, 2002
CEF3: Uso de cefalosporinas de 3° geração, AMG: Uso de aminoglicosídeos, AM: Análise
multivariada , AU: Análise univariada, CVU: Cateterismo de vias urinárias, CAT: cateter arterial, UTI: unidade de terapia intensiva, ATB: antibiótico , CEF: Uso de cefalosporinas, KpESBL: klebsiela
pneumoniae CVC: cateter venoso central, VM: Ventilação mecânica, TIN: tempo de internação, NE:
nutrição enteral, TQT: traqueostomia, IMP: imipenem, VC: vancomicina, PIP/TAZ: piperacilina com tazobactam, * estudo em neonatos
Tabela 3 Fatores de risco relacionados à aquisição de enterobactérias resistentes a oxiimino-cefalosporinas na comunidade e em casas de apoio.
Fatores de risco
Referências
COLONIZAÇÃO EM CASAS DE APOIO
Maior nível de dependência de cuidados de enfermagem, úlceras de decúbito, uso de ciprofloxacina e cotrimoxazol, infecção prévia por K.
pneumoniae
INFECÇÃO NA COMUNIDADE Hospitalização e uso de antibiótico nos três meses antecedendo a infecção, idade >60 anos, sexo masculino, uso prévio de
cefalosporinas de terceira geração, cefalosporinas de segunda geração, quinolonas e penicilinas.
Wiener et al, 1999*
Colodner et al, 2004*
* estudos empregando análise multivariada, avaliando situações endêmicas.
De acordo com os dados da vigilância microbiológica coletados pela equipe da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), no período de 1998 a 2002 houve um aumento significativo do número de infecções hospitalares por amostras de EnR em diversos setores do hospital.
Na figura 1, encontra-se a representação gráfica do número de casos de EnR e de outros patógenos multirresistentes por 1.000 pacientes-dia, no HUCFF, entre os anos de 1998 e 2002. Na figura 2, são destacados os dados correspondentes às amostras das principais espécies de enterobactérias
consideradas multirresistentes pelos membros da equipe da CCIH do HUCFF (amostras EnR).
Esses dados denotam o destaque das enterobactérias multirresistentes como importantes agentes de infecção hospitalar no HUCFF. O presente estudo foi planejado com o objetivo de se adquirir melhor entendimento de aspectos epidemiológicos da aquisição destas enterobactérias nos diversos setores do HUCFF. 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Enterobactérias I Enterobactérias II
P. aeruginosa P. MMult Acinetobacter sp MRSA
cas o s d e M D R /1 000 p a cien te d ia 1998 1999 2000 2001 2002
Enterobactérias I : K. pneumoniae; E. coli; Proteus mirabilis .
Enterobactérias II : Enterobacter sp; Citrobacter sp; Serratia marcescens ; PMMult: P. aeuriginosa só sensível a um antibiótico.
MRSA : Staphyococcus aureus resistentes à meticilina.
Figura 1 Incidência de amostras bacterianas multirresistentes no HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002)
0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 K. pn eum oniae E. co li P. m irabil is E. c loac ae E. a eroge nes S. m arce scens P. st uarti i M. m org ann ii C. di vers us C. fre und ii ca sos novos / 1000 pac ient es-di a 1998 1999 2000 2001 2002
Figura 2 Incidência de amostras das principais espécies de enterobactérias com resistência às cefalosporinas de terceira geração, no HUCFF, janeiro de 1998 a junho de 2002 (CCIH, 2002).
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Avaliar potenciais fatores de risco para infecção por enterobactérias multirresistentes em pacientes hospitalizados no HUCFF no período de março a outubro de 2001.
2.2 Objetivo secundário
Descrever a distribuição temporal e geográfica de casos de enterobactérias multirresistentes responsáveis por infecção nos pacientes hospitalizados no HUCFF
3 POPULAÇÃO
E
MÉTODOS
3.1 Ambiente do estudo
O HUCFF é um hospital universitário terciário que conta com 511 (83,8%) leitos ativos, sendo 297 leitos de especialidades clínicas, 173 de especialidades cirúrgicas e 41 de terapia intensiva, com aproximadamente 1200 admissões por mês. Na tabela 4 está apresentada a distribuição dos leitos do hospital por especialidade.
3.2 Desenho do estudo
Para a análise de fatores de risco para infecção por enterobactérias multirresistentes foi realizado um estudo do tipo caso-controle pareado, onde incluindo dois controles para cada caso. A descrição da distribuição de variáveis em casos e controles incluiu: dados demográficos, doença de base, setores de internação hospitalar, uso prévio de antimicrobianos, alimentação parenteral ou enteral, dispositivos e procedimentos invasivos.
3.2.1 Definições Período do estudo
De 1 de março a 31 de outubro de 2001
População em estudo
Pacientes com pelo menos 72 horas de internação no HUCFF, preenchendo os critérios de inclusão como pacientes-caso ou controle.
Definição de EnR
Amostras de enterobactérias apresentando resistência às oxiimino-cefalosporinas detectada em teste de susceptibilidade antimicrobiano (sistema Vitek).
Critérios de inclusão como pacientes-caso
Foram considerados pacientes-caso aqueles que apresentaram isolamento de EnR em espécime clínico representando infecção sintomática após 72 horas de admissão hospitalar no período do estudo. Para efeito de análise de fatores de risco apenas o primeiro episódio de infecção por EnR foi considerado. Para seleção desses pacientes, foram utilizados os dados da vigilância microbiológica coletados pela equipe do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do HUCFF e os dados do relatório do Sistema Vitek de identificação bacteriana do laboratório de bacteriologia do HUCFF, impresso diariamente.
Critérios de inclusão como pacientes-controle
Como pacientes-controle foram incluídos os pacientes internados no HUCFF durante o período do estudo, pareando com o setor de aquisição de infecção e o período de risco. Foi considerado provável setor de aquisição aquele em que o paciente–caso estava internado durante pelo menos 72 horas antes do diagnóstico
da infecção por EnR. Definimos como "período de risco" o espaço de tempo compreendido entre a data de admissão e a data do diagnóstico de infecção por EnR no paciente caso correspondente, conforme ilustramos no esquema abaixo:
Data de admissão Data de Diagnóstico da infecção
Caso |---|--- Alta ou óbito
Controle |---|--- Alta ou óbito Período de Risco
A seleção dos pacientes-controle foi feita de maneira aleatória consultando o registro informatizado de pacientes internados no HUCFF e por consulta ao livro de registro de pacientes admitidos nas unidades intensivas durante o período do estudo, selecionando cada controle por setor onde foi feito o diagnóstico da infecção por EnR do paciente-caso correspondente.
Critérios de exclusão
Pacientes com infecção de origem comunitária, ambulatorial ou de outro hospital
Quando a identificação de EnR de qualquer espécime clínico representasse colonização ou infecção do trato urinário assintomática. Pacientes menores de 12 anos de idade.
Pacientes com história prévia de infecção por EnR, mesmo que fora do período do estudo.
Critério de exclusão apenas dos pacientes-controle
Pacientes com diagnóstico de infecção sem germe identificado durante o período de risco avaliado.
3.2.2 Dados coletados dos pacientes
Os dados a seguir foram obtidos a partir dos prontuários e registrados em ficha própria (Anexo 1)
Dados demográficos: sexo, idade, procedência e setor de internação hospitalar.
Diagnóstico da principal doença de base
Datas: internação hospitalar, coleta do espécime clínico, alta hospitalar, óbito ou transferência para outra instituição
Uso de antimicrobianos durante o período de risco, incluindo datas de início e fim.
Procedimentos invasivos realizados durante o período de risco, tais como cirurgia, inserção de cateter venoso central, cateter vesical, cateter arterial periférico, cateter de artéria pulmonar, cateter nasogástrico, drenos, entubação orotraqueal, traqueostomia, ostomias, balão intra-aórtico, cateter urinário e ventilação mecânica, com registro de datas de início e fim.
Diagnóstico de infecção associada aos cuidados de saúde de acordo com os critérios propostos por especialistas dos “Centers for Disease Control and Prevention” (Garner et al., 1988)
Evolução: alta, óbito, transferência.
Os dados foram armazenados em um banco de dados no programa Access 2000, construído para este estudo.
3.3 Procedimentos microbiológicos
A identificação das amostras e a susceptibilidade aos antimicrobianos, incluindo a detecção da produção de ESBL, foram avaliadas no laboratório de microbiologia do HUCFF através do sistema Vitek (bioMérieux, EUA) utilizando-se os cartões GNI e GNS-650, respectivamente. A susceptibilidade foi avaliada para os antimicrobianos amicacina, cefepima, ciprofloxacina, cotrimoxazol e piperacilina– tazobactam. Para a classificação das amostras como EnR foi observado o resultado de susceptibildiade à ceftazidima, ceftriaxona, cefotaxima e aztreonam e a produção de ESBL.
Aspectos éticos
No presente estudo, as amostras de materiais clínicos foram coletados conforme rotina própria de cada setor, não havendo nenhuma interferência nas coletas e no tratamento destes pacientes. Por ser um estudo retrospectivo, solicitamos isenção do TCLE, que foi autorizado.
O sigilo dos dados obtidos foi mantido, sendo divulgado apenas o conjunto dos resultados, resguardando-se a individualidade dos pacientes participantes.
Este estudo foi submetido à avaliação pelo Comitê de Ética do HUCFF-UFRJ e aprovado pelo mesmo.
4 ANÁLISE
ESTATÍSTICA
Para a análise de fatores de risco, pacientes-caso e controle foram comparados em análises para dados pareados, tanto na análise univariada como na multivariada. As variáveis foram comparadas por regressão logística condicional. Todas as variáveis para as quais o valor de p obtido na análise univariada foi menor ou igual a 0,25 foram incluídas no modelo da análise multivariada. Foi realizado o procedimento “backward”, ou seja, começando o modelo com todas as variáveis, sendo mantido no modelo final apenas as variáveis com nível de significância estatística (p<0,05).
As seguintes exposições durante o período de risco em pacientes-caso e controle foram avaliadas como variáveis explicativas: antibióticos utilizados por pelo menos 3 dias, exposição a cateter venoso central de curta permanência, cateter venoso central para hemodiálise, cateter arterial periférico, tubo orotraqueal, ventilação mecânica, cateter nasogástrico, cateter urinário, nutrição enteral, nutrição enteral por pelo menos 7 dias, nutrição parenteral e cirurgia.
Todos os cálculos estatísticos foram feitos no programa Stata, versão 8.0. Foi considerada significância estatística um valor de p menor ou igual a 0,05.
Tabela 4 Distribuição dos leitos do hospital por especialidade
Setor Andar Especialidade Leitos ativos
N (%)
5C 5 Dermatologia 14 (2,7)
5C/D 5 Infectologia 34 (6,6)
8C 8 Cardiologia/ Cirurgia cardíaca 30 (5,8)
9A 9 Nefrologia 29 (5,6)
9B 9 Reumatologia/ Gastroenterologia 22 (4,3)
9C/ D 9 Clínica médica 67 (13,1)
10B
10 Oftalmologia/ Otorrinolaringologia/ Cirurgia plástica
22 (4,3) 10C 10 Neurocirurgia/ Cirurgia Vascular 32 (6,2)
10D 10 Ortopedia 26 (5,0)
10F 10 Hematologia 14 (2,7)
11A 11 Cirurgia torácica/ Pneumologia / Cadeiras 64 (12,5) 11B/C 11 Cirurgia geral/ Urologia/ Ginecologia/ Proctologia 89 (17,4)
11B 11 Unidade intermediária 4 (0,7)
7F- 9R 7/9 Convênios 27 (5,2)
7F- 8C - 13C 7/8/13 Unidades de terapia intensiva geral e cirúrgica, unidade coronariana, pós-operatório de cirurgia cardíaca
37 (7,2)
5 RESULTADOS
5.1 Identificação de casos de infecção
Foram avaliados para os critérios de caso de infecção por EnR de origem nosocomial 104 pacientes atendidos no HUCFF que apresentaram identificação de EnR em qualquer espécime clínico, durante o período do estudo.
Foram incluídos 51 pacientes com infecção por EnR de origem nosocomial, e 53 pacientes apresentaram critérios de exclusão. A descrição dos critérios de exclusão está apresentada na tabela 5.
Tabela 5 Distribuição, conforme critérios de exclusão para paciente-caso, de 53 pacientes avaliados no HUCFF atendidos no período de março a outubro/2001
Critérios de exclusão Número de pacientes (%)
Paciente ambulatorial
Infecção adquirida em outro hospital Menos de 72 horas de internação
Isolamento de EnR representando colonização Infecção do trato urinário assintomática
Total de exclusões 09 (16,98) 03 (5,66) 01 (1,88) 20 (37,73) 20 (37,73) 53 (100)
5.2 Aspectos demográficos dos pacientes-caso
Quanto ao sexo, 33 (64,7%) pacientes eram do sexo masculino e 18 (35%) do sexo feminino, e a idade dos pacientes variou de 17 a 93 anos (média: 54,2 anos; desvio padrão: 18,3 anos). Quanto à procedência, 42 (85%) pacientes vieram de casa e 7 (14%) eram transferidos de outro hospital. Na tabela 6 está descrita a distribuição do diagnóstico principal dos pacientes-caso na internação. Quanto à evolução, 28 (54,9%) e 23 (45,1%) pacientes evoluíram para alta e óbito, respectivamente. A duração da hospitalização entre os pacientes-caso variou de 8 a 126 dias (mediana de 45 dias).
Tabela 6 Distribuição do diagnóstico principal entre os pacientes-caso
Doença de base Número de pacientes-caso Percentual
Doenças Infecciosas 9 17,64 Neoplasias 9 17,64 Pneumopatias 6 11,76 Doenças Hepato-Biliares 6 11,76 Cardiopatias 5 9,80 Endocrinopatias 4 7,84
Doenças do Tubo Digestivo 3 5,88
Outras 3 5,88 Nefropatias 2 3,92 SIDA 1 1,96 Doenças Hematológicas 1 1,96 Doenças Neurológicas 1 1,96 Doenças Auto-Imunes 1 1,96 Total 51 100
5.3 Descrição das infecções
A distribuição das 51 infecções por EnR segundo o agente etiológico e sítio de infecção está apresentada na tabela 7. Foram incluídas 51 infecções que ocorreram em 51 pacientes, distribuídas, segundo o sítio de infecção, como, óssea ou do espaço articular (2 osteomielites, 1 artrite séptica de quadril e 1 infecção de prótese de quadril), da corrente sanguínea (4 bacteremias associadas a cateter venoso central de curta permanência e 3 associadas a cateter venoso periférico), do sistema gastrointestinal (2 colangites, 1 abscesso hepático e 1 peritonite secundária), do trato respiratório (2 traqueobronquites), do pulmão (3 pneumonias asssociadas à ventilação mecânica e 4 pneumonias não associadas à ventilação mecânica), do sítio cirúrgico (3 peritonites, 2 pancreatites, 2 abscessos abdominais, 2 osteomielites, 1 infecção de prótese vascular e 1 do quadril, 1 infecção profunda de ferida torácica e 1 fasciíte necrotizante) e 13 infecções do trato urinário sintomáticas.
A descrição do provável setor de aquisição de cada episódio de infecção está apresentada na tabela 8.
A susceptibilidade aos antimicrobianos está descrita na tabela 9. Foram detectadas 27 (53%) cepas bacterianas produtoras de ESBL, correspondendo a 100% (12) das cepas de E. coli, 85% (11) das cepas de K. pneumoniae, 100% (3) das cepas de P. mirabilis e 33% (1) das cepas de M. morganii.
Tabela 7 Descrição das infecções, segundo o agente etiológico e o sítio de infecção Sítio de Infecção Microrganismo Ossos/ Articulações Corrente Sanguíne a
Gastrointestinal Trato respiratório Pulmão Sítio cirúrgico Trato Urinário
TOTAL(%) K .pneumoniae 1 3 0 1 1 1 6 13 E. coli 1 1 3 0 1 4 2 12 E. cloacae 0 0 1 0 4 4 2 11 S. marcescens 1 1 0 1 1 1 2 7 M. morganii 0 1 0 0 0 1 1 3 P. mirabilis 1 0 0 0 0 2 0 3 E. aerogenes 0 1 0 0 0 0 0 1 C. freundii 0 0 0 0 0 1 0 1 TOTAL(%) 4(7,8) 7(13,7) 4(7,8) 2(3,9) 7(13,7) 14(27,4) 13(25,4) 51(100)
Tabela 8 Descrição do setor de diagnóstico de EnR (setor que o paciente tenha ficado pelo menos 72 horas hospitalizado
imediatamente antes da identificação da infecção por EnR)
Número de infecções em cada setor Microganismo
5C 5F 8C 9A 9B 9C 9D 10A 10D 11A 11B 11C 11D ECI CTI UC UCC
Total K .pneumoniae 1 1 3 1 2 1 1 2 1 13 E .coli 1 1 1 3 1 2 3 12 E. cloacae 1 1 1 2 1 3 1 1 11 S. marcescens 1 1 2 3 7 P. mirabilis 3 3 M. morganii 2 1 3 C. freundii 1 1 Total :número (%) 2(4) 1(2) 1(2) 2(4) 2(4) 3(5,8) 5(9,8) 1(2) 6(12) 3(5,8) 4(8) 1(2) 2(4) 2(4) 10(19) 2(4) 4(8) 51
5C: doenças infecciosas, 8C: cirurgia cardíaca, 9A: nefrologia, 9B: clínica médica, 9C: emergência, 9D: clínica médica, 10A: gastroenterologia, 10D: ortopedia, 11A: pneumologia, 11B e 11C: cirurgia geral, 11D: urologia, ECI: enfermaria de
Tabela 9 Distribuição das amostras de EnR, conforme o perfil de susceptibilidade antimicrobiana e quanto à produção de beta-lactamase de espectro estendido
Perfil de susceptibilidade ao antimicrobiano indicado Microrganismo
Amicacina Cipro SMX-TMP CPM Pip/Taz ESBL
S R R S S N M. morganii S R S NT NT P (n=3) S R R I S N S R R NT NT N S R R S R N S R NT S NT N R R R R R N E. cloacae S R R R NT N (n=11) S S R S R N S R R NT NT N R R NT S R N S R S S R N S R R R R N S S R R R N S R R R R P S R R R R P S S R R R P R R R R I P S R R R R P E. coli S R R R R P (n=12) R R R NT NT P S R R R R P S R R R R P S R R R R P S R R R R P S R R R R P NT R R NT NT P S R R R I P S R S R S P S R R S R P S NT R R R P K. pneumoniae R R R S R N (n= 13) S S R R I P S R R R R P S R NT R I N R R R R R P S R R R R P NT S S NT NT P NT R R NT NT P
Microrganismo Amicacina Cipro SMX-TMP CPM Pip-taz ESBL S S R R S P P .mirabilis S R S R I P (n=3) S R R R S P R R R S R N R R R S R N R R R S R N S. marcescens R R S S R N (n=7) R S R S R N R S R R R N S S R S R N E. aerogenes S S S S R N n=1 C. freundii S S S S S N (n=1) Total – testado Número(%) Susc 49 36(73,4) 50 11(22) 49 8(16,3) 44 16(36,3) 42 6(14,2) - -
Cipro: ciprofloxacina, SMX-TMP: cotrimoxazol, CPM: cefepima, Pip/Taz: piperacilina/tazobactam, ESBL: beta-lactamase de espectro estendido, P: positivo, N: negativo, NT: não testado, S: susceptível, R: resistente.
5.4 Análise de fatores de risco
5.4.1 Busca de controles
Foram avaliados para a inclusão como pacientes–controle 127 pacientes internados no HUCFF durante o período do estudo. Cinquenta e três pacientes apresentaram critérios de exclusão e 74 pacientes foram incluídos. Na busca de paciente-controle não identificamos pacientes com período de risco semelhante para 7 pacientes-caso correspondentes, sendo estes, portanto não incluídos na análise. A descrição da avaliação dos pacientes conforme os critérios de exclusão está apresentada na tabela 10.
Tabela 10 Distribuição, conforme critérios de exclusão, de 127 pacientes avaliados no HUCFF/UFRJ atendidos no período de março a outubro/2001.
Critérios de exclusão Número de pacientes (%)
Infecção sem agente identificado Histórico prévio de infecção por EnR Menor de 12 anos de idade
Exposição hospitalar fora do setor de aquisição de EnR comparativo com o paciente – caso correspondente
Período de risco menor que o paciente-caso correspondente Total de exclusões 21 (39,62) 01 (1,88) 01 (1,88) 06 (11,32) 24 (45,28) 53 (100)
5.4.2 Comparação de variáveis entre 44 pacientes-caso e 74 pacientes controles
No grupo dos pacientes–caso incluímos 29 (65,9%) pacientes do sexo masculino e 15 (34%) do sexo feminino e no grupo dos pacientes controle 45 (60,8%) e 29 (39,1%) pacientes do sexo masculino e feminino, respectivamente (p=0,45).
A idade dos pacientes–caso variou de 22 a 86 anos (média: 53,9; desvio padrão: 17,2 anos), e dos pacientes-controle, 14 a 94 anos (média: 49,9; desvio padrão: 18,1 p=0,21).
Na tabela 11 está descrita a distribuição do diagnóstico principal na internação hospitalar entre pacientes-caso e pacientes-controle.
Quanto à procedência, 63 (85,1%) e 11 (14,8%) pacientes no grupo dos pacientes-controle vieram de casa e de outro hospital, respectivamente, e no grupo
dos pacientes–caso, 36 (85,7%) vieram de casa e 6 (14,2%) vieram transferidos de outro hospital (p=0,77).
Quanto à evolução, 70 (94,5%) pacientes–controles receberam alta hospitalar e 4 (5,4%) evoluíram para óbito e no grupo dos pacientes-caso 26 (59,1%) e 18 (40,9%) evoluíram para alta e óbito, respectivamente (p< 0,001).
A mediana do período de risco foi de 21 dias, variando de 2 a 70 dias.
A duração da hospitalização variou de 14 a 148 dias (com mediana de 43,5 dias) nos pacientes caso e de 4 a 87 dias (mediana de 29,5 dia) nos pacientes-controle e, (p<0,001).
Tabela 11 Distribuição dos 118 pacientes incluídos na análise conforme o diagnóstico principal
Nº (%) de pacientes em cada grupo Doença de base
Pacientes-Caso Pacientes-controle Total(%) P
Neoplasias 9 (20,4) 11 (14,8) 20 (16,9) 0,53 Doença infecciosa 7 (15,9) 11 (14,8) 18 (15,2) 0,84 Cardiopatias 3 (6,8) 10 (13,5) 13 (11,0) 0,21 Pneumopatias 5 (11,3) 7 (9,4) 12 (10,1) 0,56 Doenças hepato-biliares 6 (13,6) 7 (9,4) 13 (11,2) 0,35 Outras 2 (4,5) 8 (10,8) 10 (8,4) 0,24 Doenças auto-imunes 1 (2,2) 0 (0) 2 (0,8) 1,00 Doenças tubo Digestivo 3 (6,8) 4 (5,4) 7(5,9) 0,89 Endocrinopatias 3 (6,8) 3 (4,0) 6 (5,0) 0,57 Doenças osteoarticulares 0 (0) 6 (8,1) 6 (5,0) 1,00 Doenças Neurológicas 1 (2,2) 3 (4,0) 4 (3,3) 0,60 Nefropatias 2 (4,5) 2 (2,7) 4 (3,3) 0,73 SIDA 1 (2,2) 2 ( 2,7) 3 (2,5) 0,84 Doenças Hematológicas 1 (2,2) 0 (0) 1 (0,8) 1,00 Total 44 74 118
