Farmacologia dos Distúrbios de Ansiedade e do Sono

(1)

Farmacologia dos

Medicina M2 BMF224

IC B/ U FR J

Distúrbios de Ansiedade e do Sono

Newton G. de Castro

Professor Associado, MD, DSc

Lab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia

-set/17

Classes de fármacos do dia

• Moduladores do receptor GABA

A

benzodiazepínicos

IC B/ U FR J

–

benzodiazepínicos

–

“substâncias Z”

–

barbituratos

• Outros

–

buspirona

Sedativos-hipnóticos

• Antagonistas H1

–

anti-histamínicos

–

antipsicóticos, etc.

-–

relacionados à melatonina

–

suvorexant (2015)

Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vida

Fonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005.

Farmacoepidemiologia

Cinco princípios ativos da Portaria SVS/MS nº 344/1998 em

formulações industrializadas de maior consumo no país, 2010

Princípio ativo

Características

Unidades

Físicas

Di

d

UFD/

farmácia

UFD/

1.000 h bit

IC B/ U FR J

p

Dispensadas

(UFD)

e

drogaria

habitan-tes

CLONAZEPAM

Psicotrópico (Lista B1,

Receituário AZUL)

10.590.047

258

56 BROMAZEPAN

Psicotrópico (Lista B1,

Receituário AZUL)

4.463.460

109

23 ALPRAZOLAM

Psicotrópico (Lista B1,

Receituário AZUL)

4.360.203

106

23 -Receituário AZUL)

FENOBARBITAL

Psicotrópico (Lista B1,

Receituário BRANCO)

3.203.824

78

17 AMITRIPTILINA

Controle especial (Lista C1,

Receituário BRANCO)

3.060.358

75

16 Boletim de Farmacoepidemiologia do SNGPC, v.2 ano 1, jul/dez de 2011. Fonte:

SNGPC/CSGPC/NUVIG/Anvisa; DATASUS/Ministério da Saúde.

Ansiedade normal vs. patológica

O

Bom

Desempenho

Máximo

IC B/ U FR J

DE

SEMPENH

O

-Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254

Fraco

EXCITAÇÃO EMOCIONAL

(2)

Distúrbios de Ansiedade

IC B/ U FR J

• Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA

• ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%)

• U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos

• Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA

-Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA

• Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF*

• São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar**

* Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632.

** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879.

Comorbidade

Distúrbios de Ansiedade e Depressão

IC B/ U FR J

5,6%

4,6%

7,5%

-Com distúrbio

de ansiedade

10,5%

Com distúrbio

depressivo

11,4%

Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43.

Distúrbios de Ansiedade CID-10

• Transtorno de pânico (ansiedade paroxística

episódica)

IC B/ U FR J

• Ansiedade generalizada

• Agorafobia

• Fobia social

• Fobia específica

-• Estado de estresse pós-traumático

• Reação aguda ao estresse

• Transtorno obsessivo-compulsivo

Distúrbios de Ansiedade DSM-IV

• Distúrbio do pânico (c/s agorafobia)

• Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)

IC

B/

U

FR

J

Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)

• Agorafobia (s/ história de dist. do pânico)

• Fobia social

• Fobia específica

• Distúrbio de estresse pós-traumático

-• Distúrbio de estresse agudo

(3)

Outros Distúrbios de Ansiedade

• Distúrbio de ansiedade devido a uma condição

médica generalizada (DSM-IV)

• Transtorno da ansiedade orgânico (CID 10)

IC

B/

U

FR

J

• Transtorno da ansiedade orgânico (CID-10)

– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma

condição médica como a tireotoxicose

• Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias

(DSM-IV)

-– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma

substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação,

ou exposição a toxinas)

(CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais

devidos ao uso de substância psicoativa)

Perigo iminente e ansiedade

IC B/ U FR J Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia

-Imageamento da ativação da amídala

IC B/ U FR J

Estímulo emocional

intenso aumenta

fluxo sanguíneo na

amídala

(RMN funcional)

-4.

Imagem clara da cobra

formada no córtex para

resposta consciente

Reação de medo

O cérebro associa medo a uma

imagem visual, som, cheiro ou

sensação tátil sem mediação pelo

córtex. Pode-se ter a reação de

medo antes do estímulo

5. Córtex PFvm

contextualiza e

suprime resposta

IC B/ U FR J

1. Tálamo recebe

estímulo e repassa para

amídala e córtex visual

2. Amídala

atingir a consciência.

Joseph LeDoux e cols.

-registra o perigo

3. Amídala desencadeia

reação somática

(4)

Conexões da amídala

IC B/ U FR J

(BLA)

-Manifestações

comportamentais

Manifestações

fisiológicas

(PAG)

(VTA)

Ansiedade e o SNA

ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

IC B/ U FR J

• AGITAÇÃO

• TAQUICARDIA

• TAQUIPNEIA

• HIPERTENSÃO

• INSÔNIA

• HIPERGLICEMIA

• ADRENALINA

MEDULA

ADRENAL

-ATIVAÇÃO DO CÓRTEX ADRENAL

• CORTICOIDES

NÃO CONDICIONADOS OU INATOS:

• LABIRINTO EM CRUZ ELEVADO

• tempo de permanência nos braços

abertos

• PLACA FURADA

• número (ou tempo total) de

explorações dos furos

Modelos de estudo em animais

-•

EXPLORAÇÃO DO CAMPO

ABERTO (ARENA)

• COMPORTAMENTO AGRESSIVO

CONDICIONADOS OU APRENDIDOS:

• MEDO CONDICIONADO (PAVLOVIANO)

• ESQUIVA CONDICIONADA

Modelos de estudo em animais

Som: estímulo

condicionado

Choque:

não condicionado

(5)

-Farmacoterapia dos Distúrbios de Ansiedade

Mais antigo ansiolítico e

sedativo conhecido:

álcool

IC

B/

U

FR

J

“Dai bebida forte aos que

perecem, e o vinho, aos

amargurados de espírito,

para que bebam, e se

esqueçam da sua pobreza,

-q

ç

p

,

e do seu penar não se

lembrem mais.”

Provérbios 31: 6-7

Desenvolvimento dos ansiolíticos

1950s

Barbituratos

AD Tricíclicos

Fenelzina

AGONISTAS

PARCIAIS

5-HT

_1A

IMAO

BLOQUEIO DE

RECAPTAÇÃO

Sedativos

Não-sedativos / Antidepressivos

IC B/ U FR J

1950s

1960s

1980s

Barbituratos

Benzodiazepinas

1970s

AD Tricíclicos

Fenelzina

+NA +5-HT

ISRS

5 HT

_1A

IRMAO

Buspirona

-1990s

2000s

Agonistas BZD

seletivos

ISRS

IRSN, venlafaxina

Tandospirona

(Japão)

Adaptado de Nutt (2005) CNS Spectr. 10:49

Neurotransmissão inibitória:

• BENZODIAZEPÍNICOS

Fármacos ansiolíticos

IC B/ U FR J

• BARBITURATOS

Neuromodulação por monoaminas:

• BUSPIRONA

• ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS

-•

ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS

Manifestações do SNA (e SNC?):

• BLOQUEADORES

-ADRENÉRGICOS

Balanço excitação-inibição

Glu

O

O glutamato

glutamato

(NT

(NT excitatório

excitatório )

)

despolariza

despolariza o

o neurônio

neurônio

IC B/ U FR J

Glu

pós

pós--sináptico

sináptico

(6)

-Balanço excitação-inibição

GABA

O GABA (

O GABA (ác

ác. .

--amino

amino--butírico

butírico, NT

, NT inibitório

inibitório)

)

hiperpolariza

hiperpolariza o

o

IC B/ U FR J

GABA

neurônio

neurônio pós

pós--sináptico

sináptico

-A maioria dos sedativos-hipnóticos

promove a inibição GABAérgica

Regulação da inibição no SNC

• Demasiada: perda de consciência, amnésia

–

narcose, amnésia anterógrada; ex.:

Fl

it

(BZD fá

t l d )

IC B/ U FR J

• Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)

• Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)

• De menos: ação pró-convulsivante

–

redução de metabólitos da progesterona logo

antes da menstruação:

-antes da menstruação:

• Epilepsia catamenial: mulheres suscetíveis a crises

convulsivas em torno do período menstrual

–

intoxicação por Anamirta cocculus ou “coca do

levante”, que contém picrotoxina

Controle GABAérgico da excitação

IC

B/

U

FR

J

Glu

-GABA

GABA

+ BZD

Possíveis alvos GABAérgicos na ansiedade

ESTÍMULO

EMOCIONAL

glutamatérgico

neurônio

IC B/ U FR J

excitação

inibição

AMÍDALA

monoaminas

(5-HT, NA, DA)

-interneurônio

GABAérgico

RESPOSTAS

AUTONÔMICAS,

ENDÓCRINAS E

COMPORTAMENTO DE

ESQUIVA

(7)

Cérebro

imaturo

BAIXA

ANSIEDADE

BAIXA

inibição

Abordagem terapêutica

IC B/ U FR J

ALTA

ANSIEDADE

Fatores

genéticos e

ambientais

_{Tto. Rápido:}

BZDs

Tto. Lento:

plasticidade

-BAIXA

ANSIEDADE

ISRSs,

psicoterapia

sináptica

Receptor GABA

A

-19 subunidades

em arranjos

pentaméricos:

DIVERSIDADE

barbiturates

etomidate

v. Chiara et al. (2013) JBC. DOI 10.1074/jbc.M113.479725

Distribuição de subunidades GABA

_A

R

& M

ohler

1995

IC B/ U FR J

Fri

tsch

y

-60%: α1β2γ2

15%: α2β3γ2

10%: α3β2/3γ2

<5%: α5β3γ2

>80% sensíveis

aos BZDs

Tônica

Fásica

Modos de ação do GABA no SNC

-Receptores

extra-sinápticos

Receptores

sinápticos

(muitos contêm

subunidade δ)

(8)

Subtipos de receptor GABA

_A

/BZD

Receptores

GABA

_A

(todos)

IC B/ U FR J

Sem subun. γ

(gama) 2/3

Com subun. γ

(gama) 2/3

Insens. diazepam

α4β2γ2, α6βxγx

Sens. diazepam

α1/2/3/5βxγ2/3

-Sens. zolpidem

α1βxγ2

Insens. zolpidem

α2/3/5βxγ2/3

Receptores BZD

Classificação tendendo ao desuso:

• Tipo 1 (

1x2 ; “

₁

”):

Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO

IC

B/

U

FR

J

–

Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO,

associada a tolerância e dependência

• Tipo 2 (

2/3x2 ; “

₂

”):

–

Amídala, hipocampo, estriado, medula espinhal;

medeiam ANSIÓLISE e RELAX. MUSCULAR

• Tipo 3: TSPO; proteína translocadora intracelular de 18 kDa

-p

; p

–

Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos

–

Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos

–

Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria

–

Tem papel na biossíntese de neuro-esteroides

Barbituratos

• Patenteados em 1912

• Atualmente sem uso para

ansiedade ou insônia

IC B/ U FR J

• Depressão respiratória

potencialmente fatal

–

pequena janela terapêutica

• Potentes indutores de enzimas

hepáticas: interações

Fenobarbital

Ph = fenol

Pentobarbital:

Ph > metilbutil

-Ph -> metilbutil

USOS:

• t

_1/2

ultra-curta: anestesia geral IV: tiopental

• Anticonvulsante: fenobarbital

Benzodiazepínicos (BZD)

• BZDs diferenciam-se pela eficácia e afinidade (e PK!)

• BZDs tb. podem ser antagonistas ou agonistas inversos

(9)

“Teto” da atividade depressora

-(BZD)

Por que a diferença?

Benzodiazepínicos e barbituratos:

mecanismos (pouco) distintos

IC B/ U FR J

Probabilidade

de abertura

-Tempo aberto

de abertura

Twyman et al (1989) Ann. Neurol.

25: 213-220 (1989)

Interação GABA – BZ e GABA – barb.

Correntes de Cl

-

_{mediadas pelo GABA em neurônios de rã}

diazepam

fenobarbital

IC B/ U FR J

GABA

-GABA

GABA

• Agonista BZD: aumenta a afinidade do GABA

• Barbiturato: idem, mas ativa receptor sozinho e

pode inibir excitação diretamente (outros alvos)

• Antagonista BZD: antídoto (flumazenil)

• Agonista inverso BZD: estimulante (em estudo)

Benzodiazepínicos: estrutura

N N F N O O IC B/ U FR J

(ANTAGONISTA)

N O F FLUMAZENIL CH3 Pr of. N. G . Cas tro – Farmacolog ia

(10)

-BZD: Biotransformação

-Goodman & Gilman’s 13 ed.

BZD: Biotransformação

IC B/ U FR J

=

desmetil-diazepam

-BZD: Biotransformação

IC B/ U FR J

(= nordazepam)

-Lipossolubilidade:

• efeito rápido

• persistência maior

em obesos e idosos

BZD: Efeitos farmacológicos

• SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO

• REDUÇÃO DA ANSIEDADE

IC B/ U FR J

REDUÇÃO DA ANSIEDADE

• REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR,

INCOORDENAÇÃO MOTORA

• AMNÉSIA ANTERÓGRADA

-•

EFEITO ANTICONVULSIVANTE

(11)

• SEDAÇÃO DIURNA

• AMNÉSIA ANTERÓGRADA

• ATAXIA

Antagonista:

Flumazenil

OBS.: t1/2

1 h

BZD: Efeitos adversos / colaterais

IC B/ U FR J

• RELAXAMENTO MUSCULAR

• TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA

• SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

• INTERAÇÃO COM ÁLCOOL E OUTROS DEPRESSORES

DO SNC

-•

DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (princ. IV, em pacientes

com doença relacionada), PIORA DE APNÉIA DO SONO

• DESINIBIÇÃO E AGITAÇÃO PARADOXAL (risco: idosos,

crianças, pacientes com dor ou história prévia de

comportamento anti-social / agressivo)

BZD: Tolerância e dependência

• Atinge 50% dos pctes. após 1 mês de uso

• Tolerância frequente, comprovada:

IC

B/

U

FR

J

• SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO

• EFEITO ANTICONVULSIVANTE

• REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR,

INCOORDENAÇÃO MOTORA

• Tolerância inconsistente:

• REDUÇÃO DA ANSIEDADE

E ALTERAÇÕES

DO EEG

-•

REDUÇÃO DA ANSIEDADE

• Dependência – síndrome de abstinência:

• INÍCIO EM 2-3 DIAS OU MAIS, CONFORME A t

1/2

• IRRITABILIDADE, ANSIEDADE, TREMORES,

INSÔNIA, DORES, CRISES CONVULSIVAS

BZDs disponíveis no Brasil

(abr17)

• ALPRAZOLAM:

G, Frontal, Alfron, Constante, Apraz, Tranquinal

• BROMAZEPAM:

G, Lexotan, Fluxtar, Lexfast, Lezepan, Somalium, etc.

• CLOBAZAM:

Frizium, Urbanil

IC B/ U FR J

V

EIS

• CLONAZEPAM:

G, Rivotril, Clonotril, Clopam, Epileptil, Navotrax

• CLORDIAZEPÓXIDO:

Psicosedin, Limbitrol

• CLOXAZOLAM:

G, Olcadil, Anoxolan, Elum, Eutonis

• DIAZEPAM:

G, Valium, Ansilive, Calmociteno, Compaz, Diempax, etc

• ESTAZOLAM:

Noctal

FLUNITRAZEPAM

-INJETÁ

V

• FLUNITRAZEPAM:

Rohypnol, Rohydorm

• FLURAZEPAM:

Dalmadorm

• LORAZEPAM:

G, Lorax, Ansirax, Lorapan, Lorazefast

• MIDAZOLAM:

G, Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, etc.

• NITRAZEPAM:

G, Sonebon, Nitrapan

Comparação entre benzodiazepínicos

Midazolam

Brotizolam

Oxazepam

Alprazolam

Hipnótico

IC B/ U FR J

Potencial

de abuso

Alprazolam

Bromazepam

Flunitrazepam

Lorazepam

Clobazam

Nitrazepam

Cl

-Clonazepam

Diazepam

0

10

20

30

40

50 >60 h

Ansiolítico

t

_1/2

de Eliminação

FÁRMACO

/METABÓLITO

Flurazepam

(12)

BZD: destaques

IC B/ U FR J

INJETÁVEL

-Oral

INJETÁVEL

Carisoprodol

carisoprodol

• Pró-fármaco do

meprobamato

IC B/ U FR J

meprobamato

• Sedativo e relaxante

muscular

• Efeitos semelhantes

aos barbitúricos

• Mesmos riscos: interações, tolerância e

-dependência

• Talvez mesmo sítio no receptor GABA

_A

, efeito

potenciador e agonista direto

• Associações com AINEs e cafeína

(Tandrilax,

Dorilax, Beserol, Algilax, etc.)

Monoaminas nas funções subjetivas

5-HT

NA

IC B/ U FR J

Impulsividade

Agressão

Apetite

Ansiedade

Irritabilidade

Dor

Cognição

Humor

Vigilância

Motivação

-Libido

Humor

Emoção

Serotonérgicos nos distúrbios da

ansiedade

Indiretos:

• ISRS:

inibidores seletivos de recaptação de 5-HT

IC B/ U FR J

Estudados como

antidepressivos

S S

b do es se et os de ecaptação de 5

• Sertralina

• Paroxetina

• Fluoxetina

• IRSN

• Fluvoxamina

• Citalopram

-p

• Venlafaxina, duloxetina

• Tricíclicos

Direto (receptor 5-HT

_1A

):

• Buspirona

(13)

• Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A

– Efeito demorado, 2

a

_linha

Azapironas: Buspirona

Inibição sináptica

IC B/ U FR J

Inibição sináptica

-Azapironas

Ação lenta:

início > 2

semanas

Buspirona

• agonista parcial do receptor 5-HT

_1A

• interage com receptor D

₂

• metabólito bloqueia receptor

 no SNC

IC

B/

U

FR

J

• metabólito bloqueia receptor 

2 no SNC

• menos sedação ou ataxia

• menos dependência, sem potencial de abuso

• sem interações com álcool e outros sedativos

• efeitos adversos:

taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose

-taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose

Ansitec, Buspar

Buspirona vs. BZDs e antidepressivos

-Distúrbio

Sintomas

Tratamentos

Ansiedade generalizada

Preocupação excessiva, tensão motora,

irritabilidade, dificuldade de dormir…

ISRS, IRSN, BZD,

buspirona, terapia

cognitiva/ comportamental

Distúrbio do pânico

Episódios de terror curtos, crises

simpáticas, dispnéia…

ISRS, IRSN, BZD, terapia

cognitiva/ comportamental

IC B/ U FR J

Síndrome Estresse

Pós-Traumático

Após evento extremamente

estressante, episódios de medo

disparados por lembranças

ISRS, terapia cognitiva/

comportamental

Fobia social

Aversão, medo, disparo autônomo em

ambientes sociais não familiares

ISRS, BZD, terapia

cognitiva/ comportamental

Fobias específicas

Aversão, medo, disparo autônomo em

situações específicas

terapia comportamental

-situações específicas

Distúrbio

Obsessivo-Compulsivo

Obsessões e compulsões recorrentes:

obsessões são pensamentos

inapropriados que geram ansiedade e

compulsões são comportamentos

repetitivos na tentativa de aliviar a

ansiedade

ISRS, terapia

comportamental

(14)

1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%):

Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*,

apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,

Classificação da insônia

IC B/ U FR J

apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,

inibidores da MAO, moderadores de apetite)

2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%):

Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc.

3. Insônia transitória, secundária a estresse ou a

alterações do ritmo diurno:

Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.

-Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.

4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada

(15-20

%)

* Restless leg syndrome

A. P. Carobrez - UFSC

Abordagem não farmacológica:

• ir para a cama somente com sono

• sair da cama quando não conseguir dormir, retornando

se o sono voltar

Insônia crônica

IC B/ U FR J

se o sono voltar

• utilizar a cama somente para dormir ou para atividade

sexual

• não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas

• limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite

• horário regular para dormir

• restrição do sono e fazer exercícios moderados durante

-ç

o dia

• quarto com temperatura adequada e silencioso

• massagem e redução das tensões

A. P. Carobrez - UFSC

 Estágio 0 (1-2%; ,) - Estado de alerta -  insônia

 Estágio 1 (5%; ,, ) - Sonolência -  insônia

Ciclo do sono normal

IC

B/

U

FR

J

 Estágio 2 (45%;  e fusos) - Sono superficial

 Estágio 3 (5%; , , e fusos) - Sono profundo

- Terror noturno e sonambulismo

 Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia

- Estágio REM (25%; freqüências mistas)

- Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos

A. P. Carobrez - UFSC

Hipnóticos (e/ou hipnagógicos)

GABA

_A

R

Sítio dos BZD

• BENZODIAZEPÍNICOS

• ZOLPIDEM, ZOPICLONA

IC B/ U FR J

Receptor de

melatonina

ZOLPIDEM, ZOPICLONA

ESZOPICLONA, ZALEPLOM

• RAMELTEON*

Receptor de

**SUVOREXANT* (2015)**

**-* Não comercializados no Brasil**

GABA

_A

R

Sítio próprio

• BARBITÚRICOS

Receptor de

orexina

• **SUVOREXANT* (2015)**

(15)

Atividade dos NTs no sono e vigília

-Alvos de ação GABAérgica na insônia

-Ciclo sono-vigília

-Luellmann, Color Atlas of Pharmacology

Efeitos no estado de vigília do idoso

-Luellmann, Color Atlas of Pharmacology

• redução da latência até dormir

• aumento do tempo total de sono

(16)

IC B/ U FR J

ã

o

NREM

• BZD reduzem % REM mas no. de ciclos

-Luellmann, Color Atlas of Pharmacology

Pr

opor

ç

ã

REM

NREM

5

10

15

20

25

30 Noites com

hipnótico

• Agonista seletivo do sítio BZD α

1 -γ

2 (“tipo 1”):

• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou

miorrelaxante, mas pode provocar amnésia

• Hipnótico de ação curta, T

_max

1 h, t

_1/2

1,9 h

Zolpidem

IC B/ U FR J

Hipnótico de ação curta, T

_max

1 h, t

_1/2

1,9 h

• Eficácia comprovada na indução e na manutenção do

sono

• Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes

relata pouca sedação diurna

• Interação com inibidores

de CYP3A4

1,5 h

-•

G, Lioram, Stilnox, etc.

Zopiclona

• Agonista pouco seletivo BZD α

₁

-γ

₂

(“tipo 1”):

• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou

miorrelaxante

IC B/ U FR J

• Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h

• Não altera ciclo REM/não-REM

• Sedação mínima após 4 horas

• Gosto metálico ou amargo

• Pouco rebote/abstinência

G I

*

-•

G, Imovane

• Abuso e dependência dos

sedativos “Z” parecem

estar aumentando

* Eszopiclona:

isômero (S) ativo

Zaleplom

• Agonista seletivo do sítio BZD α

₁

-γ

₂

(“tipo 1”):

• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou

miorrelaxante, mas pode provocar amnésia

IC

B/

U

FR

J

• Hipnótico de ação ultra-curta

• Pode ser usado no meio da noite

• Sedação mínima após 4 horas

• Indisponível no BR

(17)

-Regulação do ciclo circadiano

IC B/ U FR J

glândula

pineal

-Hipnóticos relacionados à melatonina

Ramelteona

IC B/ U FR J

• agonista de receptores MT1 e MT2

• ações nos núcleos supraquiasmáticos

–

controle do ciclo circadiano

• absorção rápida, T

_max

30 min, t

_1/2

1,5 h

i t

õ

/ i ibid

d CYP1A2 (

fl

i

-•

interações c/ inibidores de CYP1A2 (ex.: fluvoxamina,

ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol)

• pouca tolerância, pouco rebote ou abuso

• indisponível no BR

Antagonistas de orexina (hipocretina)

IC B/ U FR J

Orexinas A e B

Receptores

-Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126

Mantêm estado

de alerta, vigília

Receptores

OX1R e OX2R

Suvorexant

• Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e

OX2R: inibe o estado de vigília

• Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h,

T

de 2 h metabolismo por CYP3A4

IC

B/

U

FR

J

T

_max

de 2 h, metabolismo por CYP3A4

• Aumenta sono REM e não-REM

• Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar)

• Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia,

alucinações hipnagógicas

• Pouco rebote/abstinência?

-Pouco rebote/abstinência?

• Recém lançado nos EUA

(18)

Fitoterápicos (exemplos)

• Passiflora

spp. (maracujá)

• sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos

estudos)

IC B/ U FR J

)

• mecanismo GABAérgico ?

• flavonóides ativos (apigenina, crisina, etc.)

• Valeriana officinalis (valeriana)

• sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia

-•

Hypericum perforatum (erva de S. João)

• antidepressivo com eficácia comprovada

• aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina)

• várias interações medicamentosas

Riscos do uso de hipnóticos

Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850

-HR: Hazard ratio

Farmacologia da “eficácia individual”