FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
MARCUS VINICIUS GIGLIO
TRATAMENTO CIRÚRGICO DAS EPILEPSIAS
ASSOCIADAS A TUMORES CEREBRAIS DE ORIGEM GLIONEURONAL: EPIDEMIOLOGIA, RESULTADOS CIRÚRGICOS E PATOLOGIA
CAMPINAS 2020
TRATAMENTO CIRÚRGICO DAS EPILEPSIAS
ASSOCIADAS A TUMORES CEREBRAIS DE ORIGEM GLIONEURONAL: EPIDEMIOLOGIA, RESULTADOS CIRÚRGICOS E PATOLOGIA
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências, Área de Concentração em Neurologia
ORIENTADOR: Prof. Dr. Enrico Ghizoni
CO-ORIENTADOR: Prof. Dr. Andrei Fernandes Joaquim
“ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO
ALUNO MARCUS VINICIUS GIGLIO, ORIENTADO PELO
PROF. DR. ENRICO GHIZONI”
CAMPINAS 2020
ORIENTADOR: PROF. DR. ENRICO GHIZONI
COORIENTADOR: PROF. DR. ANDREI FERNANDES JOAQUIM
MEMBROS:
1. PROF. DR. ENRICO GHIZONI
2. PROF. DR. BRUNNO MACHADO DE CAMPOS
3. PROF. DR. HÉLIO RUBENS MACHADO
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Dedico esse trabalho...
A Deus, aos meus pais e irmão, a minha esposa, aos meus filhos, aos meus orientadores.
Agradeço a Deus pela dádiva da vida e por nela Se fazer presente em todos os momentos.
Agradeço aos meus pais e ao meu irmão por todo amor, dedicação e confiança a mim depositados ao longo dessa jornada.
Agradeço à minha esposa pelo amor, compreensão e incentivo em todas as etapas dessa conquista; e aos meus dois filhos por serem o propósito de estar sempre buscando o passo seguinte.
Aos meus orientadores Prof. Dr. Enrico Ghizoni e Prof. Dr. Andrei Fernandes Joaquim pelo estímulo, orientação, paciência e dedicação durante todo o desenvolvimento desse projeto. Agradeço pelos seus inestimáveis ensinamentos comigo compartilhados. Grandes amigos e exemplos a serem seguidos. Reitero minha eterna gratidão.
Agradeço também aos inúmeros amigos e colegas que direta e indiretamente contribuíram para a conclusão desse trabalho.
Agradeço ainda a todos os funcionários e professores da Unicamp e do Centro Infantil Boldrini pela disponibilidade na prestação de todo suporte necessário e às agências financiadoras desse projeto, especificamente a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001.
Aos pacientes e familiares minha gratidão pela inestimável contribuição para a realização desse estudo.
– “low-grade epilepsy-associated neuro-epithelial tumors”) representam um amplo grupo de neoplasias gliais e/ou glioneuronais associado à epilepsia crônica, de início precoce, e frequentemente fármaco-resistente. Apesar desse grupo de neoplasias geralmente apresentar comportamento biológico benigno e indolente, com reduzido risco de transformação maligna, ele está associado às consequências relacionadas à epilepsia e suas complicações como comprometimento cognitivo e morte súbita associada à epilepsia (“sudden unexpected death in epilepsy” – SUDEP). O manejo desse grupo particular de tumores deve contemplar aspectos oncológicos e o controle da epilepsia. A cirurgia é o principal tratamento de pacientes portadores de LEATs. O propósito desse estudo foi descrever nossa experiência no tratamento desses tumores, as abordagens cirúrgicas empregadas, resultados histopatológicos e controle das crises epilépticas.
Métodos: Realizamos um estudo retrospectivo observacional envolvendo a análise
de registros médicos de pacientes apresentando neoplasias gliais e/ou glioneuronais e uma história prévia de epilepsia associada, que foram submetidos a tratamento cirúrgico em nossos serviços entre os anos de 2002 e 2017. Todos os pacientes incluídos apresentavam avaliação pré e pós-operatória completas incluindo exames eletroencefalográficos e ressonância magnética nuclear. O estudo enfatizou dados epidemiológicos, abordagens cirúrgicas, achados histopatológicos e controle das crises epilépticas segundo a classificação de Engel. Foi empregada a análise estatística descritiva dos dados obtidos, análise univariada e análise multivariada segundo modelos de regressão de Cox e regressão logística. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética das instituições participantes.
Resultados: Foram incluídos 56 pacientes, a idade média do primeiro episódio
epiléptico foi de 9,83 anos (variação de 0,5 a 5; 9,24DP); o intervalo médio entre a primeira crise epiléptica e a cirurgia foi de 7,11 anos (variação de 0,03 a 48 anos; 9,58DP), a idade média dos pacientes no momento da cirurgia foi de 16,8 anos (variação de 1 a 63; 13,2DP). Acometimento de lobo temporal esteve presente em 73% dos casos. A lesionectomia foi a abordagem cirúrgica de escolha para os tumores extra temporais; lesionectomia ou lobectomia temporal anterior incluindo as estruturas mesiais temporais foram as abordagens selecionadas para os tumores com
apresentaram displasia cortical focal tipo IIIb associada. Após um ano do procedimento cirúrgico 48 pacientes (85,7%) encontravam-se livres de crises incapacitantes (Engel I); 43 desses (76,7%) encontravam-se completamente livres de crises (Engel Ia). Onze pacientes (19,6%) foram reoperados devidos à recidiva tumoral ou controle insatisfatório de crises. Tivemos três óbitos relacionados à progressão para formas anaplásicas. Não tivemos complicações maiores ou óbitos relacionados às cirurgias. Ao final do estudo 42 pacientes (75%) continuavam completamente livre de crises (Engel Ia).
Conclusão: Nossos resultados evidenciam que a cirurgia é uma modalidade de
tratamento segura, efetiva e potencialmente curativa para os pacientes com neoplasias gliais e/ou glioneuronais associadas à epilepsia. A lobectomia anterior incluindo estruturas mesiais mostrou-se superior à lesionectomia nos tumores temporais.
Palavras-chave: epilepsia resistente à medicamentos; oncologia cirúrgica;
describes a wide group of glial and glioneuronal tumors associated with early-onset, chronic and often pharmaco-resistant focal epilepsy. Despite of LEATs often present benign and indolent biological behavior, a reduced risk of malignant transformation, they are associated with all conditions related to epilepsy and its complications including cognitive impairment and sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). The management of this specific group of tumors should address the oncological aspects and the epilepsy control. Surgery is the main treatment of patients presenting LEATs. The purpose of this study was to describe our experience treating these tumors, the surgical approaches, pathological findings and outcomes.
Methods: The authors performed a retrospective observational review of medical
reports of patients presenting glial and/or glioneuronal tumors and a previous history of associated epilepsy who underwent to surgical treatment in our services between 2002 and 2017. All patients had a complete pre- and postoperative evaluation including electroencephalography (EEG) and MRI investigation. The study focused on epidemiology, surgical approach, histological findings and outcomes according to Engel classification. We employed descriptive statistics, univariate analysis and multivariate Cox proportional hazards regression and logistic regression models. The present study was approved by the Ethical Committee of our institution.
Results: Fifty-six patients were included, average age of first seizure episode was 9,83
years (range, 0,5 – 55, SD 9,24); the average interval between first seizure episode and surgery was 7,11 years (range, 0,03 – 48, SD 9,58), the average age of the patients at time of surgery was 16,8 years (range, 1 – 63, SD 13,2). Temporal involvement was present in seventy-three percent of cases. Lesionectomy was the chosen approach for extra-temporal lesions; lesionectomy or anterior temporal lobectomy including medial temporal region resection for temporal ones. Gangliogliomas (51,7%) and DNETs (14,2%) were the most often pathologic findings. Four patients (7,1%) also presented focal cortical dysplasia type IIIb associated. One year after the surgery forty-eight patients (85,7%) were free of disabling seizures (Engel I); forty-three of them (76,7%) were completely free of seizures (Engel Ia). Eleven patients (19,6%) had a second surgery because of tumoral recurrence or because of disabling seizures recurrence. There were three deaths related to grade
(Engel Ia).
Conclusion: Our results confirm that surgical treatment is safe, effective and
potentially a curative modality of treatment for patients harboring LEATs. The anterior lobectomy including mesial structures were superior to lesionectomy in temporal tumors.
Figura 1 Achados histopatológicos representativos dos tumores glioneuronais
mais frequentes... 21
Figura 2 Achados histopatológicos representativos dos tumores astrocitários mais frequentes... 23
Figura 3 Achados radiológicos de um exemplo ilustrativo de ganglioglioma... 25
Figura 4 Achados radiológicos de um exemplo ilustrativo de DNET... 27
Figura 5 Dados demográficos dos 56 pacientes – distribuição ... 38
Figura 6 Imagens ilustrativas das técnicas cirúrgicas utilizadas em nossos protocolos... 39
Tabela 1 Dados demográficos dos 56 pacientes... 37
Tabela 2 Distribuição das lesões segundo lobos cerebrais ... 38
Tabela 3 Principais resultados histopatológicos... 40
Tabela 4 Principais séries envolvendo tumores compatíveis com LEATs ... 43
Tabela 5 Principais associações estatísticas – Engel IA ao final do estudo. 48
CTC Crises tônico-clônicas DCF Displasia cortical focal
IC-CX Intervalo início das crises - cirurgia
DNET Tumor neuroepitelial disembrioplásico (Dysembryoplastic neuroepithelial tumor)
DP Desvio padrão ECoG Eletrocorticografia EEG Eletroencefalograma
DEI Descargas epileptiformes interictais GFAP Proteína ácida fibrilar glial
GG Ganglioglioma
LEAT Neoplasia neuroepitelial de baixo grau associada à epilepsia (Low-grade epilepsy-associated neuro-epithelial tumor)
HE Hematoxilina-eosina
HR Razão de risco (Hazard Ratio)
IDH1 Isocitrato desidrogenase (Isocitrate dehydrogenase) ILAE International League against Epilepsy
OMS Organização Mundial de Saúde OR Razão de chances (Odds Ratio) RNM Ressonância Nuclear Magnética
SUDEP Morte súbita na epilepsia (Sudden unexpected death in epilepsy) TC Tomografia computadorizada
1.Introdução ... 16
1.1 Epidemiologia da Epilepsia e seus impactos ... 16
1.2 Os LEATs ... 18 1.3 Principais representantes ... 19 2. Objetivos ... 32 2.1 Objetivo principal ... 32 2.2 Objetivos secundários ... 32 3. Metodologia ... 33 3.1 Tipo de estudo ………... 33 3.2 População de estudo ……….... 33
3.3 Período e local de recrutamento ... 34
3.4 Avaliação clínica ... 34
3.5 Análise estatística ... 35
3.6 Ética e segurança do paciente ... 35
4. Resultados ……… 37 5. Discussão geral ... 43 6. Conclusão ... 53 7. Referências ... 54 8. Apêndices ... 60 8.1 Análise estatística ... 60 8.1.1 Quadro 01 – Frequências ... 60 8.1.2 Quadro 02 – Descritivas ... 60
... 63
8.1.6 Quadro 06 – Modelo de regressão logística para o desfecho Engel IA ... 64
8.1.7 Quadro 07 – Modelo de regressão logística para o desfecho Engel I ... 66
9. Anexos ... 68
9.1 Classificação pós-operatória de Engel ... 68
9.2 Parecer consubstanciado do CEP – UNICAMP... 69
9.3 Parecer consubstanciado do CEP – BOLDRINI... 74
9.4 Comprovante de submissão do artigo ... 79
9.5 Artigo submetido ………...……….………. 80
9.5.1 Structured abstract ... ... ... 82
9.5.2 Introduction ……... 83
9.5.3 Materials and methods ……...……...…….……… 84
9.5.4 Results.………...………..……….. 84
9.5.5 Discussion ……….………...………. 86
9.5.6 Conclusions ……...……….……..…………..….……… 90
9.5.7 Disclosures and Acknowledgments ……….………. 90
9.5.8 References ……….……….………….. 90
9.5.9 Abbreviations ………...……… 97
9.5.10 Tables ...……… 98
9.5.11 Figures ....……….. 99
1. INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia da Epilepsia e seus impactos
A epilepsia é uma condição debilitante que compromete a qualidade de vida de mais de 65 milhões de pacientes no mundo tudo. A crise epilética é atualmente definida pela ILAE – International League Against Epilepsy – como a ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido à atividade neuronal anormalmente síncrona ou excessiva no cérebro. Em termos de incidência, 2 a 5% da população geral irá apresentar uma crise epiléptica ao longo da vida. Um terço desses indivíduos irá desenvolver epilepsia, e desse grupo aproximadamente um terço evoluirá com epilepsia fármaco-resistente, condição definida pela falência do controle sustentado das crises após ao menos dois esquemas de drogas adequadamente escolhidas e toleradas (1). Os picos de incidência são observados nos extremos de idade: nos primeiros anos de vida e na população idosa.
O impacto econômico anual estimado no tratamento de um indivíduo com epilepsia varia significativamente. Devem ser considerados os custos diretos relacionados à patologia e ao seu tratamento tais como a duração e severidade da doença, resposta às diversas opções terapêuticas, o uso contínuo de medicações antiepilépticas, necessidade de exames subsidiários frequentes, internações e tratamento de complicações associadas, reabilitação, entre outros; além dos custos indiretos tais como a perda de produtividade, absenteísmo, maiores dificuldades de acesso ao mercado de trabalho, diferenças salariais entre outros. Allers e colabores (2) revisaram uma série de publicações destinadas a estimar o impacto econômico da epilepsia. A maior parte dos trabalhos revisados envolveu países desenvolvidos como o Canadá, Estados Unidos da América e países europeus, apontando para uma escassez de estudos semelhantes em países em desenvolvimento como os países africanos, da América latina incluindo o próprio Brasil. Porém, de maneira geral o impacto econômico da epilepsia é expressivo, podendo atingir cifras anuais tais como €2.351 – Itália, €6.440 – Alemanha, €7.884 – Espanha, US$ 19.749 – Estados Unidos da América (1,3). Um estudo desenvolvido por Brelinger na região metropolitana de Florianópolis – SC em 2009 estimou em R$ 803,16 a média de custos totais trimestrais de um paciente com epilepsia assistido na rede pública de saúde. Aplicando-se a
variação da inflação no período (84,3%) e desconsiderando a incorporação de novas tecnologias nesse valor teríamos uma estimativa atualizada de R$5.920,76 por ano (4).
Os impactos negativos causados pela epilepsia na qualidade de vida são amplos e profundos. As crises repetidas causam comprometimento social, cognitivo, neurológico, psicológico, entre outros (5, 6). Pacientes epilépticos apresentam ainda um risco de mortalidade prematura três a quatro vezes maior que o da população geral (5), não somente em decorrência de possíveis traumatismos, afogamentos ou estado de mal epiléptico, mas também por conta da morte súbita na epilepsia (SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy).
A morte súbita na epilepsia (SUDEP) é definida como óbito súbito no paciente epiléptico não relacionado a traumatismos, afogamentos ou estado de mal epiléptico, nem associado a condições outras anatômicas e/ou toxicológicas. É a maior causa de óbito relacionado à epilepsia em crianças e adultos. Quando se considera exclusivamente a morte súbita, esse risco é 24 vezes maior que na população geral. Considerando-se somente as patologias neurológicas, após os acidentes vasculares cerebrais, SUDEP é a maior causa de redução da expectativa de vida. Sua incidência estimada é de 1/1000 pacientes, sendo os mais importantes fatores de risco associados, a presença e persistência de crises tônico-clônicas generalizadas, duração da epilepsia maior que 15 anos, início precoce das crises, epilepsia sintomática e sexo masculino (5).
Outro importante conceito é que não só a crise epiléptica é deletéria, mas também a atividade epiléptica interictal. Evidências atuais estabelecem associação entre descargas epileptiformes interictais (DEI; espículas e complexos ponta-onda que ocorrem na ausência de alterações comportamentais observáveis) e comprometimento cognitivo a curto e longo prazos, manifestado por flutuações intelectuais gerais, dificuldades na progressão escolar, déficit de memória e linguagem (7, 8). Logo, o tratamento do paciente com epilepsia deve objetivar além do controle das crises clínicas manifestas, a supressão da atividade interictal.
Diante do paciente com epilepsia, o tratamento farmacológico é a primeira terapêutica instituída, porém o uso prolongado dessas medicações implica ocorrência de efeitos adversos em 7% a 60% dos pacientes incluindo impactos sobre o
desenvolvimento neuropsicomotor na infância, comprometimento de diversos aspectos das funções cognitivas, possíveis interações farmacológicas com outras medicações, riscos de teratogenicidade, entre outros. A necessidade de troca de uma droga escolhida por conta de tais eventos se dá em até 33% dos casos. O advento das chamadas novas drogas antiepilépticas resultou em uma melhor tolerabilidade em relação às medicações pregressas, porém os efeitos adversos ainda são significativos. Outras opções de tratamento portanto podem contribuir para uma melhora da qualidade de vida desses pacientes (9, 10).
As causas da epilepsia incluem uma variedade de síndromes epilépticas, condições metabólicas e/ou estruturais como traumatismos, infecções, malformações de desenvolvimento cortical, encefalites imuno-mediadas, neoplasias (11).
A incidência de neoplasias encefálicas em paciente com epilepsia é de cerca de 4% (12). Por outro lado, neoplasias encefálicas estão associadas à epilepsia em mais da metade dos casos, sendo cerca de 30%, epilepsia fármaco-resistente.
Neoplasias associadas à epilepsia podem causar déficits neurológicos variados e crises ou apenas crises como manifestação clínica dominante (13). As neoplasias encefálicas de baixo grau são frequentemente relacionadas a esse último grupo (14). E uma vez que crises recorrentes são preditores determinantes de incapacidade a longo-prazo nos pacientes com neoplasias encefálicas, o tratamento desses pacientes deve enfatizar, portanto, não somente o aspecto oncológico, mas também o completo controle de crises.
1.2 Os LEATs
O estudo de pacientes portadores de epilepsia fármaco-resistente associada a neoplasias glioneuronais levou Luyken e colaboradores (15) a introduzir em 2003 a sigla LEAT “long-term associated tumors”, ou “low-grade associated neuro-epithelial tumors” ou ainda “low-grade, developmental, epilepsy-associated brain tumors” modificações propostas respectivamente por Blümcke e colaboradores (16) em 2006 e por Slegers e Blümcke (17) em 2020. Os LEAT representam um amplo grupo de neoplasias gliais ou glioneuronais, inicialmente benignas e de comportamento biológico indolente, com predomínio pelo lobo temporal
(18), associadas à epilepsia focal de início precoce, crônica e frequentemente fármaco-resistente, como principal manifestação neurológica (19, 20, 21).
Mesmo representando apenas 2-5% de todas as neoplasias encefálicas, os LEATs correspondem ao segundo tipo de lesão estrutural mais frequente em pacientes admitidos para cirurgia de epilepsia perdendo apenas para a esclerose hipocampal (16).
1.3 Principais representantes
Desde sua primeira descrição em 2003 os tumores considerados como representantes dos LEATs têm sido modificados ao longo dos anos.
No trabalho original de Luyken (15) foram incluídos os gangliogliomas, tumores neuroepiteliais disemblioplásticos, xantroastrocitomas pleomórficos, astrocitomas pilocíticos, astrocitomas difusos e oligodendrogliomas, entretanto, a implementação e a difusão do emprego de técnicas de biologia molecular no estudo dos tumores têm permitido uma melhor caracterização dessas e outras entidades histopatológicas. O emprego da biologia molecular trouxe uma mudança significativa na maneira de classificar os tumores cerebrais desde sua última atualização em 2016 (11, 16), com o emprego de parâmetros fenotípicos e genotípicos, a perspectiva de um diagnóstico estratificado, definindo novas entidades nosológicas e abolindo outras como é o caso do oligoastrocitoma. Hoje com a possibilidade de identificar-se mutações nos genes IDH, ATRX e co-deleções 1p-19q por exemplo, pode-se diferenciar oligodendrogliomas de astrocitomas difusos, com prognósticos e potencial terapêutico distintos, em tumores que eram tidos como fazendo parte de uma identidade comum no contexto fenotípico da histopatologia. E esse processo tem ocorrido também com os LEATs. Slegers and Blümcke (17) propuseram como pertencentes ao grupo do LEATs o ganglioglioma, o DNET, o astrocitoma pilocítico, os tumores neuroepiteliais de baixo grau, o glioma isomórfico difuso, o glioma angiocêntrico, o tumor neuronal multinodular e vacuolado do cérebro e o tumor glioneuronal papilar, excluindo por exemplo o xantoastrocitoma pleomórfico, o oligodendroglioma, o astrocitoma difuso, e outras entidades mais raras como o ganglioglioma desmoplásico infantil, neurocitoma, subependimoma.
Esforços continuados tem sido feito por grupos internacionais como o The Neuropathology Task Force da International League Against Epilepsy (ILAE) no sentido de validar entidades clinicamente significativas dentro dos LEATs para isso integrando os aspectos clínico-patológicos, moleculares e genéticos em concordância com as recomendações atuais.
Os gangliogliomas (GG) e os tumores neuroepiteliais disembrioplásicos (DNETs) (21) representam os tipos histológicos mais frequentes, porém os LEATs compreendem, como mencionado, um vasto espectro histopatológico incluindo tipos histológicos com características híbridas, e até o momento sem marcadores ou assinaturas moleculares fidedignas disponíveis. As figuras 1 e 2 a seguir, ilustram, respectivamente, as características histopatológicas dos principais tumores glioneuronais e gliais.
Figura 1. Achados histopatológicos representativos dos tumores glioneuronais mais
frequentes. Ganglioglioma (OMS grau I; A – F) apresentando uma estrutura glial fibrilar com corpos granulares eosinofílicos (seta em A), esses sugestivos de uma lesão de crescimento lento. Neurônios displásicos isolados ou agrupados com binucleação eventual (seta em B). Os componentes astrocítários e neuronais mostraram-se positivos, respectivamente, para os marcadores GFAP ISSO e sinaptofisina (D). Células CD-34 imunopositivas, um achado frequente em gangliogliomas, foram encontradas em áreas tumorais e peri-tumorais (E e F). O tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNET, OMS grau I; G – J) foi caracterizado pela arquitetura colunar
com células semelhantes a oligodendrócitos (G) e neurônios flutuantes (seta em H). Positividade para GFAP (I) e sinaptofisina (J) foram encontradas nos componentes gliais e neuronais respectivamente. Nenhum achado compatível com lesões de alto grau foi observado (figuras de mitoses, proliferação microvascular, necrose). A, B, G e H: Coloração por hematoxilina-eosina. C – F, I e J: Reação de imunoperoxidação. Barras de escala: 20 µm (A – D, F, H, J); 40 µm (I); 60 µm (G) e 100 µm (E).
Figura 2. Achados histopatológicos mais representativos dos tumores astrocitários
mais frequentes. Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS grau II; A, B e E) exibindo células grandes pleomórficas e (seta em A), assim como corpos granulares eosinofílicos frequentes (seta amarela em B). Algumas células neoplásicas exibem ainda alterações xantomatosas (vacúolos citoplasmáticos; seta azul em B). Astrocitoma pilocítico (OMS grau I, C, D e F) caracterizado por um padrão histológico bifásico variável evidenciando áreas nas quais as células estão arranjadas ou em uma arquitetura microcística ou em uma arquitetura compacta. Nessa última identificam-se
frequentes fibras de Rosenthal (seta em D). A imunopositividade para proteína glial fibrilar ácida (GFAP) confirma a diferenciação astrocitária das células neoplásicas (E e F). Figuras de mitose são raramente encontradas nesses tumores, portanto, não perfazendo critérios para lesões anaplásicas segundo a OMS. Nenhum outro achado compatível com lesões de alto grau foi encontrado (proliferação vascular, necrose). A – D: Coloração por hematoxilina-eosina. E – F: Reação de imunoperoxidação. Barras de escala: 20 µm (B) e 40 µm (A, C, D – F).
A seguir descrevemos as principais características biológicas, histopatológicas e radiológicas dos tumores abordados em nosso trabalho.
Gangliogliomas
Gangliogliomas são uma das neoplasias mais comumente associadas à epilepsia fármaco-resistente (40% dos casos) (22), em sua maioria grau I pela OMS; quando exibem características anaplásicas recebem a classificação grau III. Apresentam um discreto predomínio pelo sexo masculino, acometem preferencialmente o lobo temporal (21, 23), porém, podem ser encontrados em qualquer parte do sistema nervoso central. O tumor é sólido ou cístico constituído por neurônios atípicos e células astrocitárias neoplásicas, fusiformes ou arredondadas, com abundante citoplasma róseo e considerável polimorfismo nuclear quando examinados com a coloração hematoxilina-eosina (HE). Microcalcificações podem estar presentes. Na imuno-histoquímica podem apresentar positividade para marcadores neuronais como enolase neurônio específica, sinaptofisina, neurofilamento e para marcadores gliais como GFAP, S-100 e vimentina (24).
Do ponto de vista radiológico são tumores que apresentam pouco ou nenhum efeito de massa ou edema vasogênico peri-lesional; raramente podem expandir o córtex acometido. Na ressonância magnética (RM) apresentam-se em geral como lesões heterogêneas, com captação irregular de contraste. Envolvimento leptomeníngeo é bastante raro (22). A Figura a seguir exemplifica os achados radiológicos mais frequentes nos gangliogliomas.
Figura 3. Achados radiológicos de um exemplo ilustrativo de ganglioglioma. RM de
1.5 Tesla de paciente do sexo masculino apresentando epilepsia fármaco-resistente associada a um ganglioglioma. Observa-se lesão expansiva intra-axial, córtico-subcortical, sólido-cística, acometendo a região mesial do lobo temporal à direita. A lesão mostra-se isointensa em T1 (corte axial em A; coronal em D), discretamente hiperintensa em T2 (B), sem edema ou efeito de massa. Apresenta discreta e irregular
A
C
D
B
impregnação pelo meio de contraste – gadolínio (corte axial em C; coronal em E). Exame de RM pós tratamento cirúrgico – lobectomia temporal anterior (F).
DNETs
O tumor neuroepitelial disembrioplásico é um tumor raro, que acomete crianças e adultos jovens, principalmente encontrado nos lobos temporal mesial e frontal; classificados como grau I pela OMS, passíveis de cura após remoção cirúrgica (24). São tumores multinodulares corticais, caracterizados pela presença do
componente glioneuronal – tecido constituído por colunas formadas por feixes de
axônios revestidos por células gliais S-100 positivas e GFAP negativas, entremeadas por neurônios citologicamente normais (24). As características radiológicas os assemelham aos gangliogliomas e gliomas de baixo grau; efeito de massa e edema estão ausentes ou são mínimos; são lesões corticais hipodensas na tomografia computadorizada (TC), comumente com calcificações. Pela RM apresentam-se como lesões geralmente hipointensas em T1, hiperintensas em T2; possivelmente multi-císticas e em apenas 30% aproximadamente captam contraste (22). A Figura 4, a seguir, exemplifica os achados radiológicos mais frequentes nos DNETs.
Figura 4. Achados radiológicos de um exemplo ilustrativo de DNET. RM de 1.5 Tesla
de paciente do sexo feminino apresentando epilepsia fármaco-resistente associada a um DNET. Observa-se lesão expansiva intra-axial, de aspecto bolhoso, cortical acometendo giro parahipocampal e subículo do hipocampo do lobo temporal à esquerda. A lesão mostra-se hipointensa em T1 (corte axial em A), hiperintensa em T2 (B) e FLAIR (C), sem edema peri-lesional. Não apresenta captação pelo meio de
A
C
D
B
contraste. (corte axial em D; coronal em E). Discreto efeito de massa pode ser observado através do apagamento do sulco colateral e do corno temporal do ventrículo lateral adjacente (seta em E). Exame de RM pós tratamento cirúrgico (F).
Xantoastrocitomas pleomórficos
São tumores corticais raros de origem glial classificados como grau II pela OMS, que acometem crianças e adultos jovens; apresentam predileção pelo lobo temporal, podendo invadir estruturas cerebrais adjacentes como leptomeninges e evoluir para formas anaplásicas (grau III). Apresentam-se frequentemente como lesões supratentoriais císticas com nódulo mural endurecido. Microscopicamente são observados astrócitos gigantes pleomórficos, muitos com acúmulo de lípides, entremeados por fascículos de pequenas células GFAP positivas e fibras reticulínicas (técnica de impregnação pela prata) (24).
Radiologicamente são lesões bem definidas, na tomografia computadorizada são isso ou hipodensas; e na RM isso ou hipointensas em T1, isso ou hiperintensas em T2, comumente captantes de contraste. Calcificações e edema são raros (22).
Astrocitomas pilocíticos
São tumores de linhagem glial classificados como grau I pela OMS e que tendem a ocorrer sobretudo nas primeiras duas décadas de vida. É o glioma mais frequente em crianças e apresenta maior incidência quando associado à neurofibromatose tipo 1. Podem ser encontrados nos compartimentos supra e infratentoriais com sintomatologia compatível com a topografia. São tumores em geral bem limitados, heterogêneos, de consistência firme, sólidos ou císticos, nessa apresentação, com nódulo mural frequente. Na microscopia podem apresentar padrão bifásico, pilocítico, mais denso e fibrilar, e/ou protoplasmático, de aspecto mais frouxo e microcístico. Fibras de Rosenthal podem estar presentes, porém, não são patognomônicas dessa lesão; atipias nucleares e proliferação vascular são frequentes, mas não caraterísticas de malignidade. As células tumorais em geral são positivas para GFAP (24).
As lesões nas RM são isso ou hipointensas em T1, hiperintensas em T2, frequentemente captantes de contraste (até 95%) e calcificações estão presentes em até 25% dos casos (22).
Astrocitomas difusos
São tumores originários de células gliais, comum em adultos, com padrão infiltrativo e tendência à malignização ao longo do tempo. São classificados inicialmente como grau II pela OMS, porém, podendo evoluir para graus III e IV. Macroscopicamente são mal delimitados e assemelham-se ao tecido normal, na microscopia o aspecto varia conforme sua diferenciação, com astrócitos fibrilares, protoplasmáticos ou gemistocísticos, e podem apresentar diferenciações diversas em áreas diferentes do mesmo tumor (24).
Na TC geralmente apresentam-se como lesões isso ou hipodensas não captantes de contraste. Na RM são isso ou hipointensas em T1, hiperintensas em T2, expandindo córtex e substância branca adjacente. Edema, calcificações, cistos são achados raros. Técnicas avançadas de perfusão e espectroscopia podem auxiliar a identificar tumores com graduações maiores (22).
Ependimomas
São neoplasia neuroepiteliais oriundas de células ependimárias guardando, portanto, relação com o sistema ventricular, com ampla distribuição etária. São classificados como grau II pela OMS, porém, podem apresentar formas anaplásicas sendo então classificados como grau III. Apresentam tendência a recidivas e disseminação pelo neuro-eixo. Macroscopicamente apresentam-se como lesões bem delimitadas, sólidas, acinzentadas, relacionadas aos ventrículos, porém, podendo invadir tecido cerebral adjacente. Microscopicamente são constituídos por células uniformes bem diferenciadas com tendência à formação de rosetas ou pseudorosetas (quando há presença de vaso no seu interior) (24).
Radiologicamente apresentam-se como massas heterogêneas, com áreas de necrose, calcificação, hemorragias, possivelmente formações císticas. Na TC mostram-se como lesões heterogêneas, isso ou hipodensas, com captação
heterogênea de contraste. Na RM observam-se lesões isso ou hipointensas em T1, hiperintensas em T2, com focos de hemorragia e calcificação no SWI, e captação heterogênea de contraste (22).
Gangliocitomas
São neoplasias neuroepiteliais bem diferenciadas compostas por neurônios neoplásicos, com predileção pelo lobo temporal, podendo acometer qualquer faixa etária, mas sobretudo encontradas em crianças. São tumores classificados como grau I pela OMS e passíveis de cura se ressecados. Na microscopia são observados agrupamentos de neurônios maduros demonstrando anormalidades citoaquiteturais (localização subcortical, multipolaridade, multinucleação, etc...), distribuídos num estroma glial normal com fibras reticulínicas, podendo apresentar microcistos. Na imuno-histoquímica as células neoplásicas podem apresentar-se positivas para marcadores neuronais como proteína 2 associada a microtúbulos (MAP2), antígeno nuclear neuronal (NeuN), neurofilamento, sinaptofisina, cromogranina-A.
Os gangliocitomas são tipicamente hiperdensos na TC. Na RM as lesões mostram-se hipointensas em T1, em T2 componentes císticos são hiperintensos enquanto os sólidos são hipointensos e podem captar contraste. Edema e efeito de massa são mínimos ou ausentes. Calcificações podem ser observadas.
Embora sejam inicialmente benignos e de comportamento indolente os LEATs podem, assim como outras neoplasias pertencentes à classificação baixo grau, evoluir com transformação maligna ao longo do tempo (15, 2).
Há evidências de que em 40 a 80% dos LEATs pode haver malformações de desenvolvimento cortical associadas – displasias corticais focais do tipo IIIb segundo a ILAE. Pequenos satélites ou ilhas tumorais infiltrando o neocórtex adjacente também foram descritos (25). Esclerose hipocampal é uma condição raramente coexistente com LEATs (2 a 25%), embora a ocorrência de tripla patologia também já tenha sido descrita (26). A identificação precisa de todas essas condições associadas e sua adequada abordagem são cruciais para o controle satisfatório da epilepsia apresentada por esses pacientes.
A cirurgia é o principal tratamento dos pacientes apresentando as neoplasias neuroepiteliais de baixo grau associadas à epilepsia (15, 19, 21, 23, 27) ao contemplar ambas as perspectivas: a oncológica na obtenção de ampla ressecção tumoral, redução dos riscos de recidiva e transformação maligna; e a neurológica no controle da epilepsia e seus impactos sobre a qualidade de vida.
Nesse sentido a busca por fatores modificadores de prognósticos que possam ser agregados a essa modalidade terapêutica é uma constante: a influência da semiologia das crises, da precocidade na indicação cirúrgica, dos métodos diagnósticos disponíveis invasivos e não-invasivos sobre o planejamento e resultado cirúrgicos, achados histológicos e sua relação com a zona epileptogênica; a influência dos lobos cerebrais acometidos e suas relações com as estruturas mesiais temporais na geração e manutenção das crises.
Nesse estudo nós descrevemos nossos resultados cirúrgicos e de patologia no tratamento dos pacientes pediátricos e adultos com o diagnóstico compatível com LEATs em dois centros de referência que assistem predominantemente aos pacientes do sistema público de saúde. As limitações próprias do sistema público de saúde permitiram que fossem avaliados pacientes encaminhados com uma grande diferença em termos de duração de doença, além das possíveis repercussões diante da indisponibilidade rotineira de recursos auxiliares como eletrocorticografia e neuronavegação; por outro lado, são serviços que contam com uma equipe integrada multidisciplinar para avaliação e planejamento terapêuticos.
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo principal
Descrever e analisar os resultados do Serviço de Neurocirurgia do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) no Hospital de Clínicas (UNICAMP) e do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A Boldrini no tratamento cirúrgico dos pacientes com neoplasias neuroepiteliais de baixo grau associadas à epilepsia (LEATs) – nos últimos 16 anos.
2.2 Objetivos secundários
• Descrever o perfil epidemiológico dos pacientes com neoplasias neuroepiteliais de baixo grau associadas à epilepsia (LEATs) submetidos ao tratamento cirúrgico.
• Avaliar a efetividade geral do tratamento cirúrgico no controle das crises epiléticas segundo a classificação de Engel (Anexo I).
• Avaliar o impacto nos resultados relacionados às diferentes abordagens cirúrgicas empregadas.
• Identificar possíveis fatores preditores relacionados aos resultados no tratamento da patologia.
3. METODOLOGIA
3.1 Tipo de estudo
Estudo observacional, retrospectivo, longitudinal.
3.2 População do estudo
O presente estudo foi realizado a partir da revisão dos prontuários médicos de pacientes com epilepsia, diagnóstico por imagem de neoplasias encefálicas assistidos nos ambulatórios de Epilepsia do Hospital de Clínicas da Unicamp e de Oncologia do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A Boldrini e submetidos à cirurgia pelas equipes respectivas no intervalo de 2002 e 2017.
Critérios de inclusão História de epilepsia.
Diagnóstico inicial por imagem radiológica (TC e/ou RNM de crânio) de neoplasia encefálica.
Tratamento cirúrgico realizado no intervalo compreendido entre 01 de janeiro de 2002 e 31 de dezembro de 2017.
Seguimento pós-operatório não inferior à um ano.
Diagnóstico anatomopatológico evidenciando tumores compatíveis com neoplasias gliais ou glioneuronais de baixo grau associada à epilepsia (LEATs, Luyken et al, 2003).
Disponibilidade de imagens de ressonância nuclear magnética (RNM) pré e pós-operatória.
Critérios de exclusão
Pacientes que perderam seguimento.
Pacientes com história de neurocirurgias prévias realizadas em outros serviços.
3.3 Período e local de recrutamento
Através de análise de prontuários médicos foram incluídos 56 pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão, sendo 28 provenientes dos ambulatórios de epilepsia e tumores cerebrais do HC – Unicamp, e 28 pacientes do ambulatório de oncologia do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A Boldrini, submetidos à cirurgia nas respectivas instituições entre 01 de janeiro de 2002 e 31 de dezembro de 2017.
3.4 Avaliação clínica
Os registros médicos foram analisados e as seguintes variáveis clínicas foram adquiridas: sexo, idade de ocorrência da primeira crise epiléptica, semiologia da crise (início focal, generalizado ou focal com evolução para tônico-clônica bilateral), intervalo em anos entre primeira crise e tratamento cirúrgico, lobo(s) acometidos(s) e presença de envolvimento temporal, suspeita de displasia associada pela análise de RM, técnica cirurgia empregada (lesionectomia – exérese do tumor propriamente dito ou ressecção estendida, envolvendo a exérese do tumor e também das estruturas mesiais temporais), diagnóstico histológico, presença de displasia confirmada por histologia, resultado cirúrgico segundo classificação de Engel após 1 ano da cirurgia e ao final do estudo. Foram ainda avaliados os casos de reoperações por conta de recidiva e/ou progressão neoplásica ou controle insatisfatório das crises após primeira abordagem cirúrgica, casos de óbitos e respectivas causas, continuidade do uso de medicações antiepilépticas ao final do estudo.
As variáveis envolvendo tempo foram computadas em anos ou suas frações.
3.5 Análise estatística
Para descrever o perfil da amostra foram feitas tabelas de frequências das variáveis categóricas com valores de frequências absoluta (n) e percentual (%), e estatísticas descritivas das variáveis numéricas, com valores de média, desvio padrão, valores mínimo, máximo e mediana.
Após a análise descritiva dos dados foi verificada a existência de associações estatisticamente significativas de algumas variáveis com o desfecho Engel IA e Engel I. Para tanto foram utilizados o teste exato de Fisher juntamente com a estatística V de Cramér.
Para avaliação dos fatores associados com o controle das crises foi utilizada a análise de regressão Cox definindo-se como variável preditora a permanência na classificação de Engel I ou Engel Ia ao final do estudo e modelos de regressão logística. O método stepwise de seleção de variáveis foi empregado quando necessário (p < 0,20).
O nível de significância adotado para o presente estudo foi de 5%.
Para as análises estatísticas foram utilizados os seguintes programas computacionais: The SAS System dor Windows (Statistical Analysis System), versão 9.4. SAS Institute Inc, 2002-2008, Cary, NC, USA e R for Windows, versão 3.6.2. R Development Core Team.
3.6 Ética e segurança do paciente
O presente estudo fundamentou-se em análise retrospectiva de prontuário médico dos pacientes, não envolvendo riscos diretos ou indiretos aos mesmos nem repercutindo sobre seus respectivos tratamentos. A confidencialidade dos dados adquiridos foi garantida e sua utilização teve único e exclusivo objetivo de produção de conhecimento científico. Por tais motivos dispensou-se a utilização de Termo de Consentimento Livre e Informado.
Este projeto foi aprovado pelos Comitês de Ética de ambas as instituições participantes. CEP Unicamp: CAAE 65365916.6.0000.5404. Número do parecer
1.993.492 (Anexo II); Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A Boldrini: CAAE 65365916.6.3001.5376. Número do parecer 2.056.042 (Anexo III).
4. RESULTADOS
Foram incluídos o total de 56 pacientes, sendo 28 provenientes do
ambulatório do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A Boldrini e 28 pacientes provenientes do ambulatório do Hospital de Clínicas da Unicamp. A distribuição segundo gênero mostrou-se homogênea, sendo 50% dos pacientes pertencentes ao gênero masculino e 50% ao feminino. A média de idade de ocorrência do primeiro episódio epiléptico foi de 9,83 anos ([0,5 – 55], DP 9,24).
Com relação à semiologia das crises 17 pacientes (30,36%) apresentaram exclusivamente crises focais enquanto trinta e nove pacientes (69,64%) apresentaram também crises clônicas bilaterais; nenhum apresentou apenas crises tônico-clônicas generalizadas. O intervalo médio entre a ocorrência da primeira crise e o tratamento cirúrgico foi de 7,11 anos ([0,03 – 48], DP 9,58). A idade média dos pacientes no momento da cirurgia foi de 16,87 anos ([1 – 63], DP 13,22). Os dados estão resumidos na tabela 1 e sua respectiva distribuição na figura X.
Tabela 1 – Dados demográficos dos 56 pacientes
Variável
Gênero 28 Feminino: 28 Masculino
Idade da 1ª crise epiléptica 9,83 (0,5 – 55) anos – DP 9,24 Idade na cirurgia 16,87 (1 – 63) anos – DP 13,22 Intervalo 1a crise – cirurgia 7,11 (0,03 – 48) anos – DP 9,58
Figura 5. Dados demográficos dos 56 pacientes – distribuição.
Com relação à topografia das lesões quarenta e nove pacientes (87,50%) apresentaram acometimento de um único lobo, com predomínio pelo lobo temporal, observado em quarenta e um pacientes (73,21%); sete pacientes (12,5%) apresentaram lesões acometendo mais de um lobo conforme tabela 2.
Tabela 2 – Distribuição das lesões segundo lobos cerebrais
Lobos n % Frontal 5 8,93 Fronto-parietal 1 1,79 Fronto-temporal 1 1,79 Fronto-têmporo-insular 1 1,79 Occipital 1 1,79 Parietal 7 12,50 Parieto-insular 1 1,79 Temporal 36 64,29 Têmporo-occiptal 1 1,79 Têmporo-parietal 1 1,79 Têmporo-insular 1 1,79 Total 56 100,00
Nosso protocolo cirúrgico tem por objetivo cirurgia com propósitos curativos, visando, portanto, à ressecção total sempre que possível independentemente de as lesões apresentarem imagens radiológicas sugestivas de tumores benignos (grau I pela OMS) ou do controle medicamentoso satisfatório das crises epiléticas. A lesionectomia foi o procedimento de escolha em todos os quinze pacientes (26,79%) com tumores de localização extra-temporal. Nos quarenta e um pacientes que apresentaram tumores acometendo o lobo temporal, as técnicas cirúrgicas indicadas foram a lesionectomia (33,93%) ou a lobectomia temporal anterior modificada (ressecção estendida envolvendo a corticectomia temporal anterior e as estruturas mesiais temporais; 39,29%). A figura 5 ilustra as técnicas empregadas no estudo. A eletrocorticografia intraoperatória não foi utilizada em nenhum desses procedimentos.
Figura 6. Imagens ilustrativas das técnicas cirúrgicas utilizadas em nossos protocolos.
A lesionectomia com uma pequena margem de tecido peri-lesional é indicada nas lesões extra-temporais e na maioria das lesões temporais laterais (neocorticais) e a lobectomia temporal anterior modificada nas lesões temporais mesiais. A – B: lesionectomia realizada em paciente adulto do sexo masculino apresentando crises incapacitantes por epilepsia fármaco-resistente devido a um ganglioglioma parietal. C – D: lobectomia temporal anterior modificada realizada em uma paciente do sexo feminino apresentando epilepsia fármaco-resistente devido a um tumor temporal compatível com DNET. Ambos os pacientes ficaram livres de crises.
Os quatro tumores mais prevalentes em nossos pacientes foram os gangliogliomas em 29 pacientes, DNETs em 8 pacientes, xantoastrocitoma pleomórfico em 6 pacientes e astrocitoma pilocítico em 4 pacientes. Na tabela 4 estão resumidos os principais resultados histopatológicos. Displasias corticais focais do tipo IIIb estiveram presentes em apenas quatro (7,1%) pacientes.
Tabela 3 – Principais resultados histopatológicos
n %
Ganglioglioma (OMS I) 29 51,7
DNET (OMS I) 8 14,2
Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS II) 6 10,7
Astrocitoma pilocítico (OMS I) 4 7,1
Glioma difuso de baixo grau (OMS II)* 4 7,1
Glioneuronal misto (OMS grau I)** 3 5,3
Ependimoma (OMS II) 1 1,8
Gangliocitoma (OMS I) 1 1,8
OMS grau I 45 80,36
OMS grau II 11 19,64
* Classificação considerando achados histológicos e de imuno-histoquímica diante da indisponibilidade de testes genéticos (oligoastrocitoma, OMS grau II: 2 (3,6%); astrocitoma difuso, OMS grau II: 1 (1,8%); oligodendroglioma, OMS grau II: 1 (1,8%)). ** Características histopatológicas inconclusivas para permitir a classificação como ganglioglioma ou DNET.
Um ano após a cirurgia 48 pacientes (85,71%) estavam livres de crises incapacitantes (Engel I); 43 deles (76,79%) estavam completamente livre de crises (Engel Ia). Onze pacientes (19,6%) foram submetidos a outros procedimentos cirúrgicos até o final do estudo, sete (8,9%) devido à recidiva ou progressão tumoral, e quatro (7,14%) por persistência de crises epilépticas incapacitantes pós-operatórias. Houve quatro óbitos em nossa série (7,14%), três (5,3%) em decorrência de progressão tumoral para formas anaplásicas (grau III ou grau IV), e um deles (1,8%) em decorrências de causas não relacionadas à epilepsia ou à cirurgia (paciente teve o diagnóstico de linfoma). Não houve óbitos ou complicações maiores relacionadas aos procedimentos cirúrgicos. Ao final do estudo (2018), 42 pacientes (75%) continuavam completamente livres de crises epilépticas (Engel Ia), sete deles (12,5%) já sem uso de medicações. O tempo de seguimento dos pacientes pós tratamento cirúrgico foi em média de 8,85 anos ([1,61 – 16,44]; DP 4,72).
Após a análise descritiva foi verificada associação bivariada significativa entre o desfecho Engel IA ao final do estudo e as seguintes variáveis: tumor glioneuronal x outros (p = 0,0266; HR 2,273; IC95% 1,100-4,695), técnica cirúrgica (lobectomia x lesionectomia (p = 0,0166; HR 2,513; IC95% 1,182-5,319) e intervalo entre início das crises e cirurgia (p = 0,0233; HR 1,045; 1,006-,1085). Submetidas ao critério de seleção stepwise e análise de regressão Cox definindo-se como variável preditora a permanência na classificação de Engel IA ao final do estudo, apenas a variável tumor glioneuronal permaneceu estatisticamente significativa (p = 0,0266; HR 2,273; IC95% 1,100-4,695).
A associação bivariada significativa com o desfecho Engel I ao final do estudo foi verificada com a seguinte variável: intervalo entre início das crises e cirurgia (p = 0,0380; HR 1,039; 1,002-1,078). Submetida ao critério de seleção stepwise e análise de regressão Cox definindo-se como variável preditora a permanência na classificação de Engel I ao final do estudo, a referida variável permaneceu estatisticamente significativa.
Aplicando-se o teste exato de Fisher e estatística V de Cramér, a técnica cirúrgica lobectomia (ressecção ampliada) para os tumores temporais mostrou associação estatisticamente significativa com o desfecho Engel I ao final do estudo (p 0,016; V de Cramér 0,401).
Aplicando-se o modelo de regressão logística para a variável dependente Engel IA as variáveis tipo de crise – generalizada (p = 0,026; estimativa = 2,1984; erro padrão = 0,9852; OR = 9,0108) e histologia – grau II (p = 0,026; estimativa = -3,0168; erro padrão = 1,3535; OR = 0,0490) mostraram-se estatisticamente significativas.
Aplicando-se o modelo de regressão logística para a variável dependente Engel I e do método stepwise de seleção de varáveis, as seguintes variáveis foram selecionadas para o modelo final: intervalo entre início das crises e cirurgia (p = 0,191; estimativa = 0,1713; erro padrão = 0,1311; OR = 1,1869), técnica cirúrgica – ressecção ampliada para os tumores temporais (p = 0,061; estimativa = 2,8542; erro padrão = 1,5248; OR = 17,3611) e histologia – grau II (p = 0,131; estimativa = -1,7216; erro padrão = 1,1388; OR = 0,1788).
5. DISCUSSÃO GERAL
A epilepsia está associada à uma grande variedade de tumores que acometem o sistema nervoso central, sobretudo os tumores glioneuronais de baixo grau motivados por fatores bioquímicos, moleculares, estruturais e da própria biologia desses tumores como o comportamento indolente e maior expectativa de vida. (28, 29, 30, 31, 32). As neoplasias neuroepiteliais de baixo grau associadas à epilepsia (LEATs) compreendem grande parte desses tumores, frequentemente relacionando-se à epilepsia de início precoce, fármaco-resistente e como única ou principal manifestação clínica. Na tabela 4 estão relacionados os principais trabalhos da literatura a respeito do tema e suas principais conclusões.
Tabela 4 – Principais séries envolvendo tumores compatíveis com LEATs
Séries n Principais achados
Babini et al.; 2013 (33) 30 Início precoce de crises associado a pior prognóstico no controle de crises pós cirurgia.
Brahimaj et al.; 2014 (34) 18 Maior número de drogas antiepilépticas empregadas antes da cirurgia associado a prognóstico desfavorável no controle de crises.
Brainer-Lima et al.; 2002 (35) 42 Hipointensidade em T1(RM) pode estar associada a ganglioglioma em pacientes jovens com epilepsia.
Bauman et al.; 2009 (36) 145 Análise de tumores de baixo grau supratentoriais e sobrevida.
Chang et al.; 2010 (29) 50 Cirurgia mostrou-se efetiva para DNETs. Eletrocorticografia e ressecção estendida mostraram-se úteis.
Chappé et al.; 2013 (37) 96 Caracterização molecular dos tumores
Chassoux et Daumas-Duport; 2013 (38)
78 Caracterização de subtipos de DNETs
Daszkiewicz et al.; 2018 (39) 52 Menor duração da epilepsia e pacientes com menor idade são fatores de bom prognóstico.
Ehrstedt et al.; 2017 (40) 25 Prognóstico favorável a longo prazo associado à ressecção total.
Faramand et al.; 2018 (41) 150 Controle da epilepsia associado à ressecção total. Função cognitiva associada à menor duração e início tardio da epilepsia.
García-Fernandez et al.; 2011 (42)
21 Ressecção total associada ao bom controle da epilepsia. Cirurgia precoce pode preservar função cognitiva.
Giulioni et al.; 2009 (23) 28 Ressecção estendida associada a melhor controle das crises em tumores temporais
Giulioni et al.; 2006 (43) 21 Lesionectomia associada a bons resultados em lesões extra-temporais e temporais neocorticais
Khajavi et al. 1999 (44) 34 Prognóstico favorável com ressecção total. Mapeamento intraoperatório pode não ser necessário como rotina.
Ko A et al.; 2019 (45) 58 Ressecção completa relacionada ao controle favorável das crises e desempenho cognitivo. Considerar cirurgia precoce.
Lopez-Gonzalez et al.; 2012 (46)
130 Avaliação pré-operatória multidisciplinar é recomendada. Prognóstico favorável com ressecção total.
Luyken et al.; 2003 (15) 207 Cirurgia precoce está associada à alta taxa de sucesso e redução do risco de malignização.
Minkin et al.; 2008 (47) 24 Prognóstico favorável diante da ausência de crises generalizadas pré-operatórias.
Mittal et al.; 2005 (48) 38 Prognóstico desfavorável com descargas epileptiformes bitemporais ou multifocais e ressecção incompleta das estruturas mesiais temporais.
Morris et al.; 1998 (49) 38 Prognóstico favorável com cirurgia precoce.
Nolan et at.: 2004 (50) 30 Prognóstico favorável com ressecção total. Duração da epilepsia e idade na cirurgia podem influenciar negativamente o prognóstico.
Radhakrishnan et al.; 2016 (18)
105 Considerar cirurgia precoce nos LEATs. Crise tônico-clônica bilateral, localização temporal e espículas tardias pós-operatórias associados à responsa insatisfatória no controle das crises.
Ramantani et al.; 2014 (51) 29 Prognóstico favorável com ressecção total. Cirurgia relacionada à melhora cognitiva.
Ruban et al.; 2009 (52) 38 Prognóstico favorável com ressecção total.
Thom et al.; 2011 (53) 101 Caracterização de subtipos histológicos de DNETs. Dados de biologia molecular incorporados.
Uliel-Sibony et al.; 2011 (54) 48 Excelentes resultados da cirurgia no controle da epilepsia de crianças e adolescentes com tumores temporais de baixo grau.
Yang et al.; 2019 (55) 39 Lesões tumorais satélites podem comprometer o resultado cirúrgico.
Embora os LEATs não sejam tão frequentes, por sermos centros de referência observamos uma prevalência relativamente elevada de pacientes portadores desses tumores em nossos ambulatórios, sobretudo pacientes com controle insatisfatório de crises e com uma incidência de crises tônico-clônicas bilaterais (anteriormente denominadas secundariamente generalizadas) acima do esperado segundo a literatura, consistindo, portanto, vieses na constituição de nossa amostra (3, 11, 14, 21). Dificuldades próprias da organização do sistema de saúde no referenciamento de pacientes para centros de excelência, frequente manejo desses pacientes por clínicos generalistas, sobretudo diante de um controle farmacológico inicial possivelmente favorável das crises, influenciaram o perfil epidemiológico da população estudada.
Dos 56 pacientes incluídos observamos uma igual distribuição por gênero. O início das crises ocorreu em geral na infância (média 9,83 anos; DP 9,24); a maioria dos pacientes apresentou crises tônico-clônicas bilaterais além das crises focais, provavelmente pelo viés de seleção acima mencionado. O intervalo médio entre a primeira crise clinicamente manifesta e a primeira cirurgia foi de 7,11 anos (DP 9,58). Em concordância com a literatura observamos predomínio pelo lobo temporal, a epilepsia como principal manifestação clínica e fator de comprometimento da qualidade de vida, gangliomas e DNETs como principais achados histopatológicos; resultados favoráveis no controle das crises após o tratamento cirúrgico e superioridade da ressecção cirúrgica envolvendo as estruturas mesiais temporais sobre a lesionectomia nos tumores acometendo esse lobo (56).
Contrapondo os achados da literatura tivemos uma baixa incidência de displasias corticais focais associadas aos tumores. Encontramos apenas 4 casos (7,1%) confirmados pela patologia, diferentemente de incidências publicadas de até 80% em algumas séries (25). Alguns fatores podem ter contribuído com tais resultados. Trata-se de um estudo retrospectivo que incluiu pacientes operados há
quase 20 anos, quando a coloração por hematoxilina-eosina era a principal técnica empregada no diagnóstico histopatológico, condição que dificulta a diferenciação entre infiltração neoplásica e displasias (25). Vários dos nossos pacientes foram operados no centro de oncologia pediátrica, com abordagem neurocirúrgica pela perspectiva oncológica, visando ao mínimo dano peri-lesional (lesionectomia) porém que pode ter repercutido na condição do espécime encaminhado ao patologista (ressecção em fragmentos ao invés de “em bloco”). Ressalta-se ainda que não dispomos de recursos acessórios como a eletrocorticografia intraoperatória na grande maioria das nossas cirurgias, recurso esse que poderia auxiliar na identificação de displasias associadas não identificadas por outros métodos. Em nossa séria a eletrocorticografia intraoperatória não foi utilizada em nenhuma das cirurgias, essa limitação, porém, aparentemente não comprometeu nossos resultados cirúrgicos quando comparados à literatura (56). Os exames pré-operatórios de RNM, incluindo sobretudo as técnicas tradicionais (T1, T2, FLAIR) não se mostraram suficientes para o diagnóstico de displasias associadas. Tal condição pode futuramente ser modificada com a inclusão de técnicas avançadas de aquisição de imagens nos protocolos pré-operatórios de investigação, como atualmente já realizada no Hospital de Clínicas da UNICAMP.
Considerando o controle de crises, no primeiro ano após o tratamento cirúrgico tivemos 85,7% dos nossos pacientes livres de crises incapacitantes – Engel I; e 76,7% encontravam-se totalmente livres de crises – Engel Ia. Ao final do estudo 75% dos nossos pacientes permaneceram completamente livres de crises (Engel Ia); sete pacientes (12,5%) não estavam mais fazendo uso de medicações antiepilépticas, portanto livres de crises e dos potenciais efeitos colaterais relacionados a essas medicações, e outros mais já em processo de redução de dose.
Durante o período do estudo, onze pacientes foram reoperados. Desses, sete pacientes (8,9%) tiveram indicação oncológica devido à recidiva ou progressão tumoral nos casos em que a ressecção completa não fora possível na primeira cirurgia. O acometimento de áreas eloquentes é o principal motivo de ressecções subtotais. Quatro pacientes (7,1%) foram reoperados por persistência de crises após o primeiro procedimento e evoluíram posteriormente com resultados satisfatórios. A ressecção incompleta da zona epileptogênica inicialmente seria a principal causa de
falha terapêutica, porém, a reavaliação e abordagens subsequentes podem ser uma opção conforme mostraram nossos resultados e os da literatura (57).
As seguintes variáveis relacionadas a um desfecho favorável – Engel I ou Ia ao final do estudo, foram avaliadas: gênero, idade de início das crises, intervalo até a cirurgia, presença de crises tônico-clônicas bilaterais, acometimento temporal ou envolvimento de mais de um lobo, presença de DCF, técnica cirúrgica, histologia, presença de componente neuronal (tumores glioneuronais).
Os pacientes com crises tônico-clônicas bilaterais e o diagnóstico de tumores glioneuronais, ou seja, os que apresentavam em sua constituição componentes neuronais: gangliogliomas, gangliocitomas, DNETs, e os tumores glioneuronais mistos, nos quais não houve elementos suficientes para uma classificação histopatológica mais precisa, apresentaram uma chance maior de concluírem o estudo completamente livres de crises (Engel IA); enquanto que os tumores classificados como grau II pela OMS relacionaram-se à um pior controle das crises ao final do estudo quando comparados aos tumores grau I.
Considerando-se como desfecho a classificação Engel I, os pacientes com tumores envolvendo o lobo temporal submetidos à lobectomia temporal anterior modificada (ressecção estendida) e os com maior intervalo entre o início das crises e o tratamento cirúrgico tiveram maior chance de concluírem o estudo livres de crises incapacitantes; tumores grau II pela OMS mantiveram sua associação com pior controle das crises.
Os principais achados estão resumidos nas tabelas 5 e 6.
Tabela 5 – Principais associações estatísticas – Engel IA ao final do estudo
Método de Regressão de Cox
Variável Resultado
Tumor glioneuronal p = 0,0266; HR 2,273; IC95% 1,100-4,695
Método de Regressão Logística
Presença de CTC bilaterais p = 0,026; estimativa = 2,1984; erro padrão = 0,9852; OR = 9,0108
Histologia grau II p = 0,026; estimativa = -3,0168; erro padrão = 1,3535; OR = 0,0490
Tabela 6 – Principais associações estatísticas – Engel I ao final do estudo
Método de Regressão de Cox
Variável Resultado
Intervalo Início das crises – cirurgia p = 0,0380; HR 1,039; 1,002-1,078
Método de Regressão Logística
Variável Resultado
Intervalo Início das crises – cirurgia p = 0,191; estimativa = 0,1713; erro padrão = 0,1311; OR = 1,1869
Técnica cirúrgica – lobectomia* p = 0,061; estimativa = 2,8542; erro padrão = 1,5248; OR = 17,3611
Histologia grau II p = 0,131; estimativa = -1,7216; erro padrão = 1,1388; OR = 0,1788
* Tumores temporais
O tratamento cirúrgico mostrou-se eficaz no controle das epilepsias, com 75% de pacientes completamente livre de crises ao final do estudo. Comparando-se os tumores glioneuronais com os demais, observamos que, os tumores que não apresentaram componente neuronal em sua constituição associaram-se a um melhor controle pós-operatório da epilepsia. Esse resultado pode ser explicado pela importância do componente neuronal no processo de epileptogênese – células altamente complexas e diferenciadas, produtoras de moléculas neuro-ativas, expressando receptores de glutamato, ácido gama amino-butírico (GABA), integradas a circuitos excitatórios e inibitórios e redes neuronais (25, 58), além do fato dessas características estarem potencializadas em neurônios displásicos tumorais (33).
Em nosso estudo a presença de crises convulsivas tônico-clônicas bilaterais associou-se a uma maior chance de o paciente evoluir completamente livre de crises após o tratamento cirúrgico. Embora esse dado possa ter um viés de seleção
como previamente mencionado, reforça o potencial do tratamento cirúrgico na melhora da qualidade de vida e redução da morte súbita em epilepsia nesses pacientes.
As neoplasias classificadas como OMS grau II são neoplasias com maior propensão a evoluírem para graus de maior agressividade e que apresentam um caráter mais infiltrativo (16), características que dificultam a ressecção cirúrgica completa e que podem explicar um menor controle oncológico e das crises epilépticas pela persistência, por exemplo, de lesões residuais.
Quando consideramos o intervalo entre a primeira crise e o tratamento cirúrgico, tivemos um resultado inesperado diante de alguns trabalhos na literatura que tem associado a precocidade do tratamento cirúrgico a um resultado favorável no controle da epilepsia (56, 59, 60), sobretudo quando entendemos a epileptogênese como um processo dinâmico. Tal resultado pode ser explicado por alguns fatores. O período de estudo foi de quinze anos. Nos primeiros anos da série tínhamos uma equipe cirúrgica, em ambos os serviços, mais heterogênea e onde a lesionectomia, mesmo para tumores temporais, teve um maior espaço. A partir de 2011, tivemos uma mudança de paradigma, com a indicação de ressecção ampliada envolvendo as estruturas mesiais quando o tumor acometia o lobo temporal, e uma uniformização na equipe cirúrgica de ambos os serviços. Nossa série incluiu pacientes submetidos à cirurgia mais precoce, porém, com ressecções mais restritas, e que tardiamente foram reoperados por persistência das crises, submetidos a ressecções mais amplas e com resultados satisfatórios, provavelmente pela exclusão de toda a zona epileptogênica nessa segunda abordagem. O critério definido para essa variável foi a primeira cirurgia, portanto esses pacientes contribuíram para o subgrupo de pacientes operados precocemente com resultados insatisfatórios. Outro possível viés é o fato de que tivemos pacientes com uma longa história de epilepsia, de até 48 anos por exemplo, apenas tardiamente encaminhados aos nossos serviços e que ficaram livres de crises após a cirurgia. São pacientes que possivelmente fariam parte do grupo dos precocemente operados e com bons resultados se tivessem sido referenciados também de forma precoce. Esse é um aspecto muito importante a ser salientado pois esses pacientes ainda têm dificuldades de acesso aos serviços de referência, seja pelas limitações do serviço público de saúde, seja por falta de conhecimento sobre a indicação e potencial benefício do tratamento cirúrgico entre os clínicos generalistas
