A T U A L I Z A Ç Ã O
O
hipogonadismo é uma condição clí-nica na qual níveis subnormais de testosterona (T) estão associados a sinais e sintomas específicos, que incluem diminuição da libido, disfunção erétil, di-minuição da sensação de bem estar, re-dução da massa muscular e óssea, altera-ções do humor e anemia (tabela 1)1. Essacondição está intimamente relacionada ao envelhecimento masculino, tendo-se con-vencionado chamar o fenômeno de DAEM – deficiência androgênica do envelheci-mento masculino.
Mais de 95% da testosterona circulante é produzida nas células de Leydig testi-culares. Diariamente, um total de 7mg de testosterona é secretado pelos testículos
do homem adulto. Cerca de 1 a 2 % dessa testosterona circula livremente pelo plas-ma, enquanto 98 a 99% do restante desse andrógeno estão ligados ou à albumina (40-50%), ou à SHBG (sex hormone-bin-ding globulin) (50-60%). A testosterona se liga à SHBG com alta afinidade, razão pela qual apenas a testosterona livre e a liga-da à albumina estão disponíveis para ação biológica (testosterona biodisponível, ou BAT – bioavailable testosterone)2,3.
Estima-se que a diminuição da testos-terona total seja da magnitude de 1 a 2% ao ano a partir da terceira década de vida. Aos 40 anos de idade, essa condição afeta apro-ximadamente 10% dos homens, aumen-tando para 50% aos 70 anos (utilizando-se como referência uma testosterona total in-ferior a 325 ng/dl como critério laboratorial na sua definição)3.
Introdução
D
anielDeF
reitasG. s
oaresAluno do Curso de Mestrado em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre | UFCSPA Assistente do Programa de Residência Médica em Urologia | UFCSPA Preceptor do ambulatório de Andrologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre | RS TiSBU
l
uizar
amosr
hoDenAcadêmica de Medicina da Universidade Católica de Pelotas | RS
e
rnanil
uisr
hoDenProfessor Livre-docente de Urologia | UFCSPA Pós-Doutorado em Urologia/Andrologia na Harvard University, Boston, Estados Unidos | CAPES Médico do Corpo Clínico do Hospital Moinhos de Vento e Irmandade Santa Casa de Misericórdia - PA | RS
A
tualização em DAEM – TRT em
Pacientes com PSA Elevado, CA
de Próstata e Apneia do Sono
Com o envelhecimento, há diminuição do nu-mero de células de Leydig (falência primária), da amplitude dos pulsos de GnRH (hormônio liberador de ganadotropina) e aumento da proteína de trans-porte de hormônios sexuais (SHBG), resultando na diminuição da testosterona total e da testosterona livre e biodisponível. Além disso, comorbidades e medicações podem acentuar esse declínio3,4.
Embora os benefícios da terapia de reposição de testosterona (TRT) sejam inequívocos em rela-ção ao restabelecimento dos níveis de testostero-na sérica e à melhora dos sitestostero-nais e sintomas clíni-cos de hipogonadismo, há um receio histórico de seus potenciais efeitos adversos3.
tórios. O objetivo deste artigo é, portanto, suma-rizar as principais evidências disponíveis acerca da associação entre DAEM e essas condições clí-nicas, bem como o impacto da TRT em situações ainda controversas.
Limites séricos de testosterona (T)
para diagnóstico
Embora se entenda que a T biodisponível ou a T livre (TL) possam refletir o cenário clínico de forma mais fidedigna, nenhum ensaio clínico até o momento foi capaz de definir que método de me-dida de T melhor define o homem hipogonádico ou sua probabilidade de responder ao tratamen-to. Convencionou-se, então, utilizar a testosterona total (TT) sérica como teste diagnóstico, por ser este mais acessível, reprodutível e apresentar me-nor custo. Diretrizes da Sociedade Americana de Endocrinologia recomendam que a investigação de DAEM deva incluir dosagem de TT como exa-me inicial. Na presença de valores limítrofes, uma nova medida pode ser acompanhada da TL ou da T biodisponível na sua forma calculada3.
Os valores normais de TT estabelecidos em di-retrizes clínicas, no entanto, variam, sendo que a maioria dos especialistas estima um valor acima de 300 ng/dL como normal. Embora a unidade pa-dronizada pelo Sistema Internacional de Unidades (SIU) seja nmol/L, os valores de testosterona são expressos em ng/dL na maioria dos estudos e na quase totalidade dos laboratórios brasileiros. Caso haja necessidade de convertê-los para nmol/L, basta multiplicar o valor total em ng/dL pelo fator numérico de 0,03476,7.
A abordagem proposta por Morales e Lunen-feld em 2002 sugere que seja adotado um limite mínimo de 346ng/dL (12 nmol/L) de testosterona total, porém enfatizando que a definição bioquími-ca é menos relevante do que a clínibioquími-ca, e concluin-do que toconcluin-do homem que apresente características clínicas de hipogonadismo associadas à evidência
TABELA 1 Síndrome clínica de DAEM • Reconhecimento simples da diminuição do desejo
sexual e qualidade da função erétil, particularmente das ereções noturnas;
• alterações do humor com diminuição concomitante da atividade intelectual;
• desorientação espacial; • fadiga, depressão e irritabilidade; • distúrbios do sono;
• diminuição da massa magra com diminuição associada do volume e força muscular;
• aumento da gordura corporal;
• diminuição dos pelos corporais e alterações na pele; • diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia
e osteoporose.
Dada a nítida relação do hipogonadismo com o envelhecimento, é frequente a concomitância com doenças igualmente prevalentes em idosos, como hiperplasia e câncer de próstata, distúrbios do sono e doenças cardiovasculares. No entanto, o estabelecimento de relações causais é difícil, e os dados da literatura são, muitas vezes,
contradi-ATUALIZAÇÃO EM DAEM – TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO
DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN
ATUALIZAÇÃO
bioquímica de diminuição da produção de testos-terona pode se beneficiar da suplementação com esse hormônio, excetuando-se os casos que apre-sentem contraindicações8.
A Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) acompanha, no contexto global, as recomenda-ções das principais Sociedades Internacionais, destacando que DAEM é uma síndrome funda-mentalmente clínica, não dependente de valores bioquímicos rígidos.Alguns autores citam a se-guinte regra: homens com dosagem de TT < 300 ng/ml são hipogonádicos. Aqueles com dosagem > 400 ng/ml dificilmente o são e os indivíduos com dosagem entre 300-400 ng/ml devem ser avaliados com base na apresentação clínica.O emprego de outros parâmetros hormonais, como níveis de gonadotrofinas ou estradiol, por exem-plo, é raramente útil para a tomada de decisões do ponto de vista e prática clínica, excetuando-se a prolactina sérica, que deve ser incluída na ava-liação hormonal do homem hipogonádico, tendo em vista a possibilidade de diagnósticos de pro-lactinomas, especialmente quando seus valores estiverem acima de 2 vezes o limite superior da normalidade para este hormônio6,8-10.
TRT em homens com antígeno prostático
específico (PSA) elevado
Níveis séricos endógenos de testosterona pare-cem exercer efeitos limitados sobre as células pros-táticas. Diversos estudos sugerem que a testoste-rona estimula o crescimento do câncer de próstata (CaP) apenas em níveis muito baixos, próximos aos de castração, e que variações na concentração de testosterona endógena dentro dos limites fisioló-gicos ou mesmo em níveis supra fisiolófisioló-gicos não parecem influenciar os níveis de PSA. Esse efeito limitado seria decorrente da saturação dos recepto-res androgênicos das células prostáticas11.
Em metanálise publicada em 2010, que incluiu 51 ensaios clínicos randomizados e avaliou morta-lidade, eventos cardiovasculares, eventos prostáti-cos e eritrocitose em pacientes submetidos a TRT, nenhuma diferença significativa foi observada em relação à incidência de CaP, necessidade de biópsia
de próstata, aumento no PSA ou alteração nos sin-tomas relacionados ao trato urinário inferior quando comparados grupo intervenção e grupo controle12.
O elegante estudo denominado Massachuset-ts Male Aging Study (MMAS), que avaliou 1.576 homens, não encontrou correlação entre níveis de PSA e de testosterona séricos13.Estudos que
ana-lisaram concentrações suprafisiológicas de tes-tosterona através da sua administração exógena também não identificaram elevações significativas, seja no nível de PSA, seja no volume prostático11-13.
Estudo publicado em 2004, no NEJM, por Rho-den e Morgentaler, concluiu que a taxa de de-tecção de CaP em pacientes submetidos a TRT não foi maior do que a da população geral14. Mais
recentemente, uma revisão sistemática, com cri-térios de inclusão consideravelmente rígidos, selecionou 11 estudos controlados por placebo envolvendo homens em TRT, demonstrando que apenas 7 (1.3%) de 543 homens no grupo tratado desenvolveram câncer de próstata, enquanto que no grupo controle esse evento ocorreu em 5 (1.5%) de 333 homens. Essas taxas são baixas, tendo em vista que os indivíduos foram acompanhados de forma continuada e muito mais detalhada do que a prática habitual em homens incluídos em pro-gramas de rastreamento para diagnóstico preco-ce de cânpreco-cer de próstata15.
Esses resultados demonstram, de maneira con-vincente, que variações da testosterona sérica em níveis fisiológicos ou acima destes não parecem ter influência sobre a próstata, reforçando a ca-pacidade finita dos receptores androgênicos de se ligarem à testosterona. Abaixo de algum valor sérico de testosterona, designado como ponto de saturação, há uma escassez relativa de testostero-na ou di-hidrotestosterotestostero-na (DHT), quando, então, a concentração de androgênios se torna fator limi-tante à proliferação tecidual prostática, seja esta maligna ou benigna. Acima deste ponto, portanto, a concentração sérica de testosterona tem míni-mo, ou nenhum efeito sobre a próstata11,14,16,17.
A concomitância de DAEM e PSA elevado é frequentemente encontrada na prática clínica urológica, colocando médico e paciente frente ao
dilema de como conduzir essa situação. As indica-ções clínicas de TRT são inequívocas, desde que respeitadas as contraindicações (tabela 2)14.
Neoplasia de próstata biologicamente ativa ainda representa uma contraindicação e a sua
sus-TABELA 2 Contraindicações para TRT
ABSOLUTAS RELATIVAS*
Neoplasia de próstata não tratada com intenção curativa Síndrome da apneia obstrutiva do sono Câncer de mama em homens Sintomas miccionais severos Prolactinomas Eritrocitose ou poliglobulia
*Pacientes com contraindicações relativas podem ser incluídos em programas de TRT, desde que a condição subjacente tenha sido controlada.
peição (por alterações no exame digital da glândula prostática e/ou por alterações nos valores do PSA) remete, portanto, à necessidade de biópsia de prós-tata.Caso o paciente tenha, então, CaP diagnostica-do, o tratamento da neoplasia deve ser priorizado. Por outro lado, diante de biópsia de próstata consi-derada benigna (tecido prostático normal, HPB ou prostatite), os indivíduos com níveis subnormais de testosterona e quadro clínico compatível com hipo-gonadismo permanecem candidatos a TRT, mesmo que apresentem níveis elevados de PSA (figura 1). A monitorização deste seleto grupo inclui o rigoroso controle habitualmente empregado, com atenção especial à variação dos valores de PSA (tabela 3), sendo aceita uma elevação de aproximadamente 20% dos níveis basais após o restabelecimento da testosterona total sérica. Na presença de elevações acima desses referenciais, uma segunda biópsia deve ser considerada14.
Frente ao achado histopatológico de ASAP (pro-liferação de ácinos atípicos), neoplasia deve ser afastada através de novo exame, com intervalo de
FIGURA 1
3 a 6 meses, ficando a TRT suspensa até então. Ou-tro diagnóstico não raramente encontrado é o PIN (neoplasia intraepitelial). Nesta situação, há ape-nas um trabalho disponível na literatura, no qual a TRT por 12 meses não se associou ao aumento dos diagnósticos de CaP entre indivíduos com PIN, quando comparados a controles14,18 (figura 1).
TRT em homens tratados para
Ca de próstata (CaP)
A influência dos níveis séricos endógenos de tes-tosterona sobre o risco de recidiva bioquímica de CaP tem sido abordada por um número crescente de tra-balhos. Embora o número de pacientes nesses estu-dos seja singelo e nenhum deles forneça evidências de nível 1, suas contribuições para a compreensão dos fenômenos que envolvem testosterona e CaP fo-ram extremamente relevantes19-26.
A primeira publicação neste contexto foi rea-lizada por Kaufman e Graydon, em 2004,que re-portaram uma série de 7 pacientes submetidos a TRT após prostatectomia radical (PR). Todos
TRT em paciente com DAEM e indicação de biópsia de próstata.
DAEM Contraindicações a TRT?
SIM NÃO
PSA e/ou TR alterado? Biópsia de próstata TRT Tratar Cap Re-biópsia 3-6m TRT SUSPENSA Benigna Cap ASAP PIN
ATUALIZAÇÃO EM DAEM – TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO
DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN
ATUALIZAÇÃO
apresentavam neoplasias de prognóstico favorá-vel e, após 1 a 12 anos de seguimento, nenhum caso de recidiva foi observado19.
Semelhantemente, estudo conduzido por Aga-rwal e Oefelein incluiu 10 homens hipogonádicos previamente submetidos a PR e sem sinais de re-cidiva bioquímica. A maioria dos pacientes apre-sentava CaP com prognóstico favorável, mas um homem com escore de Gleason 8 foi incluído. A duração média da TRT foi de 19 meses e nenhum caso de recidiva bioquímica foi observado no pe-ríodo de seguimento, apesar dos níveis séricos de TT terem aumentado de forma sustentada, de uma média de 197 (95% IC: 145 a 248) para 591 ng/dL (95% IC: 469 a 713)20.
Em 2009, Khera e colaboradores também pu-blicaram estudo retrospectivo sobre TRT após PR. Cinquenta e sete pacientes com valores inde-tectáveis de PSA e margens cirúrgicas negativas receberam TRT por um tempo médio de 36 me-ses. Os valores médios da testosterona
aumen-TABELA 3 Recomendação de monitorização do paciente em TRT14
TEMPO DE TRATAMENTO AVALIAÇÃO INDICADA
Pré-tratamento TT, Ht/Hb, PSA total, perfil lipídico. Exame digital da próstata. Registrar sintomas miccionais. Considerar densitometria óssea.
2-3 meses Acessar alívio dos sintomas e EAs.
Considerar ajuste de dose. 3/3 meses no primeiro ano Acessar alívio dos sintomas e EAs.
TT, Ht/Hb, PSA total.
Questionar padrão de sono e SAOS. Avaliar sintomas miccionais. Anualmente após o primeiro ano Acessar alívio dos sintomas e EAs.
TT, Ht/Hb, PSA total, perfil lipídico. Questionar padrão de sono e SAOS. Avaliar sintomas miccionais. Exame digital da próstata. Considerar densitometria óssea. Ht: hematócrito, Hb: hemoglobina, TT: testosterona total, EAs: efeitos adversos
taram de 255 ng/dL para 459 ng/dL após a TRT (p < 0,001). Não houve aumento nos níveis de PSA após o início da TRT e, dessa forma, não houve diagnóstico de recorrência bioquímica, permitindo aos autores concluir que a TRT se mostrou segu-ra em pacientes selecionados tsegu-rata- trata-dos para CaP21.
Talvez a mais importante contri-buição da literatura neste contex-to seja o trabalho de Shabsigh, no qual o autor avaliou a recorrência bioquímica em 111 homens hipogo-nádicos, previamente submetidos a tratamento para câncer de próstata, tanto por radioterapia (RT) quanto por PR, randomizados para receber TRT ou placebo. Recorrência bio-química ocorreu em apenas 2 (1.8%) indivíduos em TRT, número muito inferior ao que é observado na maio-ria das séries de prostatectomia ra-dical. Entretanto, deve-se levar em consideração que esta população é selecionada, certamente distinta da maioria das séries que avaliam a recorrência bioquímica em homens submetidos a tratamento com intenção curativa para CaP15.
Os efeitos da suplementação androgênica em pacientes tratados por métodos não cirúrgi-cos (radioterapia e braquiterapia) parecem ainda mais complexos. Vários aspectos concorrem para essa observação, entre os quais: (1) a glândula não é totalmente removida, (2) tecido prostático eventualmente viável pode permanecer biologi-camente responsivo à ação androgênica e (3) o tempo após o tratamento e os níveis séricos de PSA que assegurem controle bioquímico da ne-oplasia são imprecisos. Nesses casos, além da disfunção do eixo hipotálamo-pituitário-gonadal inerente da população idosa, também a supres-são medicamentosa da função gonadal (quando prescrita associação de antiandrogênicos) e o dano testicular direto causado pela radiação
ioni-zante contribuem para a incidência considerável do hipogonadismo.
Até o momento, há poucos estudos com segui-mento suficientemente longo para avaliar recidiva de CaP nesse contexto. Podem-se destacar três séries de pacientes submetidos a radioterapia22,27,28
e duas de pacientes submetidos a braquiterapia29.
Em conjunto, somam 52 homens hipogonádicos, dos quais apenas 1 (1,9%) apresentou recorrência bioquímica após a TRT.
O primeiro relato de TRT após braquiterapia foi feito por Sarosdy em 2007, que compreende uma série de 31 homens com níveis séricos de tes-tosterona variando de 30 a 255 ng/dL e sintomas compatíveis com hipogonadismo. A reposição an-drogênica foi iniciada pelo menos seis meses após a braquiterapia. Nenhum paciente interrompeu a TRT em função de recorrência bioquímica ou progressão clínica, permitindo aos autores con-cluírem que a TRT pode ser utilizada, com acom-panhamento rigoroso, em homens hipogonádicos que realizaram braquiterapia como forma de trata-mento do CaP localizado29.
TRT em homens com CaP não tratado
A suplementação de testosterona em homem com CaP não tratado é tópico de controvérsia ím-par. As informações existentes na literatura, nes-se contexto, são, evidentemente, limitadas, porém tendem a aumentar na medida em que as séries de observação vigilante para CaP também aumentam.A primeira publicação de que se tem notícia sobre reposição hormonal em homens com CaP incluídos em protocolos de observação vigilante data de abril de 2011. Neste estudo, Morgenta-ler e colaboradores acompanharam 13 pacientes com sintomas de DAEM que receberam TRT por, pelo menos, 12 meses após o diagnóstico de CaP. A duração média da TRT foi de 3,1 anos. TT, T li-vre, FSH e LH variaram significativamente com a TRT, ao passo que PSA e volume prostático não se alteraram. Todos os pacientes foram submetidos a, pelo menos, uma biópsia de próstata de segui-mento. O único paciente com indício de
progres-são apresentou variação de escore de Gleason de 6 para 7 (3+4), mas continuou em vigilância ativa, tendo demonstrado Gleason 6 em duas biópsias subsequentes. Logo, não houve casos de progres-são definitiva da neoplasia durante a TRT. Todos os pacientes apresentaram melhora significativa na libido, performance sexual, humor e energia30.
Embora esses dados sejam extremamente in-teressantes, não são, evidentemente, conclusivos, tratando-se de análise de série de casos. Entretan-to, nos remetem à história natural do CaP e emer-gem indícios sobre as diferenças biológicas entre as neoplasias histológicas latentes e as clinica-mente relevantes, bem como sua relação com os níveis de testosterona. Nesse contexto, reforça-se o modelo da saturação dos receptores androgê-nicos prostáticos, que merece ser mais profunda-mente explorado.
Testosterona e sono
A exposição regular à luz artificial e à disponi-bilidade de atividades laborais e sociais a qualquer hora do dia, associadas às pressões econômicas da atualidade resultam em menor disponibilidade de tempo para dormir, o que origina a maior parte dos distúrbios do sono. Estima-se que privação crônica de sono acometa aproximadamente 45% dos adultos em sociedades industrializadas31. A
média de tempo de sono reduziu de 8,9 horas na década de 1960 para 6,9 horas nos anos 200032.
Até recentemente, o período de sono era con-siderado primariamente importante para restabe-lecer a função cerebral, sobrecarregada ao longo do dia. Entretanto, atualmente, há evidências contundentes da importância do sono na modu-lação de funções endócrinas e metabólicas, na regulação do sistema imune e de atividades car-diovasculares. O sono noturno é particularmente caracterizado por um padrão específico de secre-ção hormonal33.
Um padrão circadiano de liberação de testoste-rona em humanos já pode ser identificado desde os 5 anos de idade. Homens adultos costumam apresentar picos de testosterona no momento em
ATUALIZAÇÃO EM DAEM – TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO
DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN
ATUALIZAÇÃO
que acordam, com diminuição gradual ao longo do dia. Curiosamente, estudos com coletas seriadas identificaram associação entre picos noturnos de testosterona e períodos de sono REM (rapid eye movement). Isso explica porque as concentrações basais desse hormônio costumam ser mais eleva-das nas últimas horas do período de sono, quando a quantidade acumulada de sono REM é máxima33,34.
Embora a relação entre ereções noturnas e sono REM não seja ainda completamente eluci-dada, estudos de polissonografia com monitora-mento da tumescência peniana demonstram que essas ereções ocorrem apenas durante essa fase do sono (figura 2)35.
Uma das primeiras hipóteses para explicar essa relação foi proposta por Bancroft em 2005, que sugeriu que neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus fossem inibitórios para as ereções, e que a cessação de suas descargas, que ocorrem durante o sono REM, pudessem induzir tumes-cência peniana através de ações excitatórias me-diadas por testosterona36.
Paradoxalmente, a secreção do hormônio lu-teinizante (LH), principal estimulante hipofisário à esteroidogênese testicular, não guarda qualquer re-lação com as fases do sono. Tanto LH quanto o folí-culo estimulante (FSH) mantém seus níveis séricos constantes durante toda a noite, enquanto a prolac-tina e a melatonina elevam seus níveis similarmen-te aos da similarmen-testossimilarmen-terona. No entanto não é possível, até o momento, identificar o estimulante testicular responsável por esse padrão de secreção37.
Por outro lado, diversos estudos demonstraram que os distúrbios do sono causam redução na concentração de androgênios circulantes em homens saudáveis. Estudo realizado por Singer e colaboradores, que incluiu jovens médicos submetidos a períodos regulares de privação de sono, confirmam esses achados. O clássico estudo de Opstad, que submeteu militares do sexo masculino a dosagem de níveis de androgênio antes e depois de operações envolvendo estresse físico e privação de sono prolongados, também observou a queda nos níveis de testosterona,
Tumescência peniana durante os diferentes estágios do sono. Ereções noturnas ocorrem apenas durante os períodos de sono REM (colunas cinzas). In: Soares DFG, Rhoden EL. A 35-year-old-men presenting sleep-related painful erections: a case report and review of literature. Advances in Sexual Medicine 2014;4: 6-10.
FIGURA 2
Sleep stages
Penile tumescence
Sleep time, hours
mm REM slepp ( - ) 0 1 2 3 4 5 6 7 20 10 0
androstenediona, diidroepiandrosterona (DHEA) e 17 α-hidroxiprogesterona, na impressionante ordem de 70 a 90%, sugerindo impacto tanto na secreção hormonal testicular quanto adrenal38,39.
Além disso, o próprio processo de envelhecimen-to comumente afeta a arquitetura do sono, que se torna cada vez mais fragmentado por episódios de agitação e despertar, levando a uma dificuldade na manutenção do mesmo e tornando-o mais curto33.
A privação de sono, ou simplesmente a sua interrupção, é capaz, portanto, de reduzir signifi-cativamente a produção noturna de testosterona, contribuindo para o surgimento de níveis hipo-gonádicos. Pode-se concluir, então, que a preser-vação da arquitetura do sono contribui para a homeostase dos hormônios sexuais e seu restabe-lecimento deve, por isso, fazer parte da terapêutica das disfunções sexuais e do hipogonadismo rela-cionado ao envelhecimento33-40.
TRT e apneia do sono
A síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) é uma patologia da via aérea superior, com sintomas de intensidade variável, que aco-mete 5 a 7% da população adulta masculina. Embora aparentemente inofensiva, tem sido associada a um número crescente de comorbi-dades, como cardiopatia isquêmica e disfunção erétil, e a predominância em homens sugere que hormônios sexuais estejam envolvidos na sua patogenia. Diversos estudos sugerem, ainda, que a SAOS em homens está associada à dimi-nuição da produção androgênica40-41.
Como vimos, a fragmentação e a diminuição do tempo de sono são capazes de inibir a secre-ção pulsátil de testosterona e, consequentemen-te, diminuir seus níveis séricos. Fatores como idade, índice de massa corpórea (IMC) e nível de hipóxia durante apneia, provavelmente, exer-cem ação sinérgica e magnificam esse efeito42.
Uma série de mecanismos foram propostos para explicar a relação entre testosterona e SAOS, e uma análise criteriosa dos dados publicados permite concluir que a testosterona, em níveis
tanto hipogonádicos quanto suprafisiológicos, podem aumentar a sua incidência e diminuir o tempo total de sono e a proporção de sono REM.
Em 1994, Cistulli demonstrou que níveis supra-fisiológicos de testosterona estavam associados a uma maior incidência de colapso da via aérea su-perior durante o sono, provavelmente devido ao seu efeito anabólico nos tecidos da oro e nasofa-ringe43, enquanto Liu reportou redução no tempo
total de sono após elevação da testosterona41.
É preciso salientar, contudo, que o objetivo a TRT em pacientes com DAEM é restabelecer níveis eugonadais de testosterona sérica, e não expor os tecidos a níveis suprafisiológicos de androgênio14.
Formulações que reproduzem a secreção di-ária de testosterona, como as tópicas didi-árias ou as intramusculares de liberação lenta, devem ser preferidas em relação às que produzem pi-cos suprafisiológipi-cos para pacientes com DAEM e distúrbios do sono pré-estabelecidos ou com fatores de risco importantes para desenvolvê--los (IMC elevado, obstrução nasal, micrognatia, macroglossia, tabagismo, consumo frequente de álcool e de benzodiazepínicos). Na suspeita de SAOS, a polissonografia está indicada para con-firmação diagnóstica, e referência para especia-lista em distúrbios do sono e vias aéreas é for-temente recomendada para acompanhamento e tratamento complementar33.
Considerações finais
Apesar do número crescente de publicações de-monstrando a sua segurança, a reposição androgê-nica ainda é cercada de controvérsias.
Os estudos que envolvem CaP e testosterona têm limitações óbvias, entre as quais o pequeno número de pacientes, a inclusão de homens com doença lo-calizada, de baixo volume e baixo a moderado grau histológico, o que certamente limita a validação dos dados para a totalidades dos pacientes tratados por neoplasia de CaP. Além disso, impedimentos éticos dificultam a busca de evidências que esclareçam de forma definitiva o efeito da TRT no paciente com CaP localmente avançado ou metastático.
ATUALIZAÇÃO EM DAEM – TRT EM PACIENTES COM PSA ELEVADO, CA DE PRÓSTATA E APNEIA DO SONO
DANIEL DE FREITAS G. SOARES LUIZA RAMOS RHODEN ERNANI LUIS RHODEN
ATUALIZAÇÃO
Embora faltem estudos especi-ficamente delineados para avaliar a associação da TRT com distúr-bios do sono, as evidências atuais sugerem que o simples restabe-lecimento de níveis normais de testosterona seja benéfico para a arquitetura do sono e não esteja associado a aumento no risco de desenvolvimento de SAOS.
A seleção do paciente com DAEM candidato a TRT deve ser, portanto, criteriosa, com especial atenção às suas contraindicações e sempre fazendo-se pesar os ris-cos, de forma a compartilhar com o paciente a decisão pelo trata-mento. O seguimento deve ser igualmente rigoroso, com avalia-ção frequente da eficácia no con-trole dos sintomas e da presença de efeitos adversos.
TABELA 4 Evidências atuais para TRT empacientes com DAEM
EVIDÊNCIA NE GR
O risco de um homem desenvolver CaP não se correlaciona com
seus níveis séricos de T. 1b A
TRT em pacientes selecionados não aumenta o risco de CaP. 1b A
Hipogonadismo não é fator protetor para CaP. 3 C
Altas concentrações de T não se correlacionam com pior
prognóstico do CaP. 3 C
O restabelecimento de níveis normais de T diminui a incidência de
SAOS em homens com DAEM. 4 C
Baixos níveis de T, bem como níveis suprafisiológicos, estão
associados a maior prevalência de distúrbios de sono, incluindo SAOS. 4 C Homens com CaP que zeraram o PSA após tratamento com intenção
curativa podem ser incluídos em programas de TRT. 3 C O monitoramento do paciente em TRT deve ser regular e incluir
hemograma, PSA total sérico, exame digital da próstata, pesquisa de sintomas miccionais e de distúrbios do sono.
4 C
NE: nível de evidência, GR: grau de recomendação
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