adjuvante em câncer gástrico? Dr. Milton Barros Departamento de Oncologia Clínica A. C. Camargo Cancer Center

(1)

Afinal quimioterapia perioperatória ou

Afinal, quimioterapia perioperatória ou

adjuvante em câncer gástrico?

Dr. Milton Barros

Departamento de Oncologia Clínica

p

g

A. C. Camargo Cancer Center

(2)

Conflitos de Interesse

Milton José de Barros e Silva, CRM 113960

Título: Afinal, quimioterapia perioperatória ou adjuvante no CA Gástrico?

, q

p

j

Categorias de potencial conflito de interesses

Industrias

Patrocínio de transporte e / ou hospedagem em Congressos

Roche/Sanofi/Merck/No

vartis/Brystol/Lilly

Patrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por

Merck Serono

Patrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por

indústria

Merck Serono

/Roche/Novartis

Sendo um orador / palestrante em eventos patrocinados por indústria

Roche/Novartis/Brystol

Participar de comitês normativos de estudos científicos patrocinados

por indústria

NA

Receber apoio institucional da indústria

NA

Receber apoio institucional da indústria

NA

Escrita de textos científicos para revistas publicadas pela indústria

Novartis

Possuir estoque de produtos da indústria

NA

(3)

Câncer Gástrico

Incidência Mundial

(4)

Câncer Gástrico

Incidência Brasil 2014

(5)

Câncer Gástrico

Complexidade do problema



Momento do diagnóstico

g



Ferramentas para estadiamento



Aspectos nutricionais



Aspectos nutricionais



Biologia tumoral e pacientes distintos



Aspectos cirúrgicos

(6)

Câncer Gástrico

Sobrevida e AJCC 7ª Edição

Sobrevida e AJCC, 7 Edição

(7)

Cirurgia

CA Gástrico localmente avançado

• Gastrectomia Subtotal ou Total

• Linfadenectomia D2:



Japanese Gastric Cancer Association (3rd Edition)

G id li

(≥IB)

Guidelines (≥IB)



National Comprehensive Cancer Network (2013)



ESMO/ESSO (

i

b

di



ESMO/ESSO (pacientes em boas condições, centros

especializados e cirurgiões com expertise)



ABCG C

B

il i

b

Câ

Gá t i



ABCG - Consenso Brasileiro sobre Câncer Gástrico

(8)

Cancer Gástrico

Mortalidade pós linfadenctomia D2

Mortalidade pós-linfadenctomia D2

Estudo / instituição

Mortalidade

“British trial”, 1999 (1)

British trial , 1999 (1)

13%

“Dutch trial”, 1999 (2)

10%

MSKCC, 2002 (3)

3,6%

MD Anderson, 2004 (4)

( )

1,7%

JCOG, 2008 (5)

1%

A C C

2010 (6)

1 7%

A C Camargo, 2010 (6)

1,7%

1. Bonenkamp JJ et al. N Engl J Med 1999; 340: 908-14 4. Mansfield PF. J Clin Oncol 2004; 22: 2759-61. 2. Cuschieri A et al. Br J Cancer 1999; 79: 1522-30. 5. Sasako M et al. N Engl J Med 2008; 359: 453-62

3. Martin RC 2nd et al. Ann Surg 2002; 236: 159-65 6. Coimbra F et al. Eur J Surg Oncol 2011; 37: 47-54

(9)

N

3814

N = 3814

pacientes

(10)

Câncer Gástrico

Padrão de recidiva e linfadenectomia

Estudo

Linfadenectomia

(

)

(

)

Recidiva

(n pacientes)

Locorregional

Peritoneal

À distância

Yoo CH et al

1

_D2 (652)

_19,3%

_33,9%

_26,2%

n=2328

D’Angelica MD et al

2

n=1172

D1 (70)

D2 (278)

54%

29%

51%

Marrelli D et al

3

n=536

D1 (90)

D2(182)

46,7%

31,9%

33,8%

Sasako M et al

4

_D2

_13,4%

_18,9%

_13,4%

n=530

,

Muratore A et al

5

n=200

D2 (60)

17,1%

32,9%

50%

Coimbra FJF et al

6

n=225

D1 (5)

D2 (47)

22,0%

28,8%

42,2%

1 – Yoo CH et al. Br J Surg 2000; 87: 236‐42 4 – Sasako M et al. N Engl J Surg 2007; 357: 1810‐20. 2 ‐ D’Angelica MD et al. Ann Surg 2004; 240: 808‐16. 5 – Muratore A et al. EJSO 2009; 35: 588‐92 3 – Marrelli D et al. Ann Surg 2005; 241: 247‐55. 6 ‐ Coimbra FJF et al. EJSO 2011; 37: 47‐54.

(11)

CA Gástrico Localmente Avançado

Tratamento Multimodal

INT-0116

MAGIC

ACTS - GC

N Eng J Med 2001;345:725-30 N Eng J Med 2006;355:11-20 N Eng J Med 2007;357:1810-20

(12)

Inclusão nos principais estudos fase III

p

Estudo

Modalidade

Inclusão

Estadiamento

INT -0116

RDT/QT adj

EC IB ou

maior

AJCC, 1988

FFCD

QT perioperatória

Todos, exceto

in situ

-M

i T i l

QT

i

tó i

EC II ou maior

( lt

TNM, 1987

Magic Trial

QT perioperatória

(ultrapassou a

submucosa)

Artist Trial

QT ou RDT/QT+QT

T2b ou Maior

(muscular

AJCC, 2002

Artist Trial

QT ou RDT/QT+QT

(muscular

própria)

Classic Trial

QT adjuvante

EC II

(T2N1/T1N2/T3

AJCC 2002

Classic Trial

QT adjuvante

(T2N1/T1N2/T3

N0)

AJCC, 2002

ACTS-GC

Qt Adjuvante

EC II

(excluindo T1)

JGCA, 1998

(excluindo T1)

(13)

Quimioterapia perioperatória

MAGIC Trial

ACCORD-07 Trial

ACCORD 07 Trial

EORTC 40594 Trial *

* QT neoadjuvante

(14)

MAGIC TRIAL

SG5 36%

23%

N: 503 pacientes

Estádio II a IV M0

SG5a: 36% vs. 23%

HR: 0,75

Estádio II a IV M0

ECF x 3  Cirurgia  ECF x 3

Epirrubicina: 50mg/m2 D1 q 21d

Cisplatina: 60mg/m2D1 q 21d

5FU 200

/ 2/d

tí

(15)

ACCORD 07

N:224 pacientes

Estádio: II a IV M0

_{SG5a: 38% vs 24%}

CF x 2-3  Cirurgia  CF x 3-4

SG5a: 38% vs. 24%

Cisplatina: 100mg/m2D1 q 28d

5FU: 800mg/m2/d IC D1-D5 q28d

(16)

EORTC TRIAL

N: 144 pacientes

Estádio: III e IV M0

CF x 2  Cirurgia

SG2a: 72,7% vs. 69,6%

HR:0,84

Cisplatina: 50mg/m2 D1, D15, D29, q 48d

AF 500mg/m2 bolus + 5FU 2g/m2 IC IC 24h

D1, D8, D15, D22, D29, D36 q 48 d

(17)

Comparação entre os Estudos

MAGIC

FNCLCC/FFCD

EORTC

N

503

224

144 /360 planejados

Idade mediana

62

63

57 PS 0/1

68%/32%

75%/25%

67%/33% *

(76% controle)

TEG (%)

26%

75%

53%

Imagem

Us/Rx

Us/TC

Us/TC, Eco EDA e

laparoscopia

EC

??

T3 94% N+ 90%

ESOFAGECTO-

24%

50%

??

ESOFAGECTO-MIA (%)

24%

50%

??

LND D2

41%

Mediana 19 LNDs

94%

QT

ECF (6)

CF(6)

CF (

2 ) neo

QT neo

completa

91%

87%

62,5%

(18)

Quimioterapia perioperatória

Tolerância ao Tratamento

MAGIC Trial

ACCORD 07 Trial

MAGIC Trial

ACCORD 07 Trial

224 pacientes

503 pacientes

CF x 2-3  CIR  CF x 3-4

87

50 ECF x 3  CIR  ECF x 3

91

49

87 %

50 %

91 %

49 %

N Engl J Med 2006; 355: 11-20. J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.

(19)

Quimioterapia neoadjuvante

Ressecção R0

Estudo

QT + Cirurgia

Cirurgia

P

MAGIC Trial

79,3%

70,3%

0,03

FFCD Trial

87%

74%

0,004

EORTC Trial

81 9%

66 7%

0 036*

* Z test

EORTC Trial

81,9%

66,7%

0,036

N Engl J Med 2006; 355: 11-20. J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21. J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8

(20)

Quimioterapia neoadjuvante

Downstaging

Estádio T

ypT0

ypT0--1

1--2

2 QT + Cirurgia

QT + Cirurgia

Cirurgia

P

MAGIC

51,7%

36,8%

0,002

MAGIC

51,7%

36,8%

0,002

ACCORD‐07

42%

32%

NS

EORTC

65,6%

50%

?

Estádio N

ypN0

ypN0--1

1 QT + Cirurgia

QT + Cirurgia

Cirurgia

P

MAGIC

84,4%

70,5%

0,01

ACCORD‐07

33%

20%

0,054

EORTC

61,4% (N+)

76,5% (N+)

0,018

,

(

)

,

(

)

,

(21)

Quimioterapia neoadjuvante

Morbimortalidade pós-operatória

E t d

M

bid d

M

t lid d

Estudo

Morbidade

Mortalidade

QT +

Cirurgi

P

QT +

Cirurgi

P

Cirurgia

a

Cirurgia

a

MAGIC

45,7%

45,3%

*

5,6%

5,9%

*

FFCD

25,7%

19,1%

0,24

4,6%

4,5%

0,76

EORTC

27 1%

16 2%

0 09

4 3%

1 4%

*

EORTC

27,1%

16,2%

0,09

4,3%

1,4%

(22)

Quimioterapia perioperatória

Padrões de recidiva

Recidiva

MAGIC

QT+ Cirurgia

MAGIC

Cirurgia

ACCORD 07

QT+ Cirurgia

ACCORD 07

Cirurgia

Local

14%

21%

12%

8%

Local

14%

21%

12%

8%

Combinado

-

12%

18%

Distância

24%

37%

30% 38%

N Engl J Med 2006; 355: 11-20. J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.

(23)

(24)

Quimioterapia perioperatória

Pontos importantes



Tolerância ao tratamento



Ressecção R0



“Downstaging”



Downstaging



Tratamento precoce das micrometástases



Teste de sensibilidade “in vivo”



Estadiamento pre operatório?



Estadiamento pre-operatório?

(25)

QT - Esquemas alternativos

EOX e ECX

N: 1002

Não- Inferioridade

(26)

Papel da Epirrubicina?

MAGIC

FNCLCC/FFCD

p

N

503

224 E/TEG (%)

26%

75%

QT

ECF CF

ESOFAGECTOMIA (%)

24%

50%

R0

66%

69%

87%

74% *

R0

(QTvs Cir) %

66% vs 69%

87% vs 74% *

RECIDIVA LOCAL

(QT vs Cir) %

14% vs 21%

24% vs 26%

(QT vs Cir) %

pRC 0%

3%

SG 5a

36% vs 23%

38% vs 24%

SG 5a

(QT vs Cir) %

36% vs 23%

38% vs 24%

p

0.009

0.02

N Engl J Med 2006; 355:11-20 J Clin Oncol 2011; 29:1715-21

* p: significante

(27)

CA Gástrico Avançado/Metastático

FLO vs FLP

(28)

Quimioterapia adjuvante

Metanálises

ACTS CG T i l

ACTS-CG Trial

Classic Trial

(29)

QT adjuvante no Ocidente

j

Eur J Cancer 2001;84:878-80 J Clin Oncol 1999;17:3810-15

(30)

Metanálises - QT adjuvante

Metanálises QT adjuvante

A t

N E t d

N

SG

R d

ã

Ganho absoluto 6%

Autor, ano

No Estudos

N

SG

Redução

de Risco

Diaz-Nieto,

2013

34 7.824

HR:0,85

15%

2013

Oba K, 2013

14

3.288 HR

0,86

14%

* Gastric

Group, 2010

17

3.838 HR:

0,82

18%

Sun, 2008

12 3809

HR

0 78 ( l b l)

22%

0,78 (global)

Janunger,

2002

21 HR

0,84

* somente para asiaticos

16%

* somente para asiaticos

** Earle,

1999

13 1990

HR:0,94

6%

*12 estudos ocidentais

(31)

N: 1059

Japão

ACTS-CG

Japão

Estádio II e III (T2/T3: 96% N1/N2: 90%)

Linfadenectomia D2 + R0

S1 adjuvante 80-120mg/m2 – 1 ano.

Objetivo 1º: SG

J Clin Oncol 2011;29:4387-93

(32)

N: 1035

Coréia do Sul, China e Taiwan

Estádios: II e III (T2/T3: 99%, N1/N2:90%)

Linfadenectomia D2 + R0

Capecitabina 2g/m2 D1-D14 q +

O li l i

130 / 2 D1 21d 8

Oxaliplatina 130mg/m2 D1 q 21d x8

Objetivo 1º: SLD em 3 anos

Lancet 2012;379: 315-21

(33)

Sobrevida – Classic Trial

A

li

Atualização

SLD

SG

SLD 5a: 68% vs 53%, p <0,01

SG 5a: 78% vs 69%, p:0,002

Lancet 2012;379: 315-21 Ann Oncol 2013;24(suppl 4)

(34)

ACTS-CG e Classic Trial:

Padrões de Recorrência

ACTS-GC

CLASSIC

Local da

Recorrência/N

i á i

Cirurgia + S1

Cirurgia

Cirurgia +

X l

Cirurgia

ovo primário

Xelox

Total

30%

41%

18%

30%

Locorregional

8%

13%

4%

9%

Locorregional

8%

13%

4%

9%

Distância

25%

32%

19%

28%

Peritônio

14%

19%

9%

12%

Peritônio

14%

19%

9%

12%

Hematogênico

11%

13%

10%

16%

Lancet 2012;379: 315-21 J Clin Oncol 2011;29:4387-93

(35)

QT adjuvante e chance de

completar tratamento

Estudo Tto adjuvante No. i t Estádio SG em 5 anos ( i i ) P Tto l t (%)

completar tratamento

pacientes (vs. cirurgia) completo(%)

Bouché et al. 2005 CF x 5 278 II-IVM0 47% vs. 42% NS 62,2%

Nitti et al 2006 FAMTX x 6 206 I-IV 43% vs. 44% NS 74%

Nakajima et al. 2007 UFT 16m 190 II-III 86% vs. 73% 0,017 51%

Sakuramoto et al. 2007 S-1 1a 1059 II-III 71% vs. 61% 0,003 65,8%

De Vita et al. 2007 ELFE x 6 225 IB-III 48% vs. 43% NS 82%

Cascinu et al. 2007 PELF 8 sem vs. 5FU-LV 6m

397 II-III 52% vs. 50% NS 9,4% e 43% Di Constanzo et al. 2008 PELF x 4 258 IB-IVM0 47% vs. 48% NS 58%

Kulig et al 2010 EAP x 3 295 I-III 44% vs. 40% NS 72%

B t l 2012 XELOX 8 1035 II III 83% 78%* 0 049 67%

Bang et al 2012 XELOX x 8 1035 II-III 83% vs. 78%* 0,049 67%

Bouché O et al. Ann Oncol 2005; 16: 1488‐97 Cascinu S et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 601‐7

Nitti D et al. Ann Oncol 2006; 17: 262‐9 Di Constanzo F et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 388‐98 Nakajima T et al. Br J Surg 2007; 94: 1468‐76 Kulig J et al. Oncology 2010; 78:54‐61

Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007; 357: 1810‐20 Bang XJ et al. Lancet Oncol 2012; 379: 315‐21 De Vita F et al. Ann Oncol 2007; 18: 1354‐8

(36)

Quimioterapia Adjuvante

Pontos importantes



Estadiamento acurado



Margem de ressecção R0?



Tolerância ao tratamento



Não seleção biológica dos pacientes



Não seleção biológica dos pacientes



Risco de tratamento tardio/não

á

(37)

Papel da RDT/QT adjuvante

INT- 0116

INT 0116

CALGB 80101

ARTIST Trial

(38)

N: 559

≥T3 e/ou LND (+) R0

5FU/leu RDT/5FU/Le  5FU/Leu 2 x

FU: 10 anos

Linfadenectomia D1 ou

menos: 90%

FU: 10 anos

(39)

INT 0116 Padrões de Recidiva

INT 0116 – Padrões de Recidiva

J Clin Oncol 2012;30: 2327-33

(40)

CALGB 80101

N: 546

Ocidente

25% TEG

T3/T4: 53%

LND (+) 85% (50%> 4+)

50% <15 LND

ASCO 2011, Abstract 4003

(41)

RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?

Restrospectivo - Oriental

N: 544

T3/T4: 47,6%

LND (+): 94% ( 51,3%: N2/N3)

D2: 100% (86% >25 LNDs)

Estudo

Protoloco

completo

Kim e col

75%

INT 0116

64%

Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63: 1279-85

INT 0116

64%

(42)

RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?

8% 18% 20% 10% 15% 22% 14% 14%

(43)

N: 458

≥ T3 e/ou LND (+) R0 + D2

R

XP XP XP XP XP XP XP XP XP XP RDT/QT

≥ T3 e/ou LND ( ) R0 D2

Objetivo 1º: SLD

XP: capecitabina 2g/m2 D1 D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6

XP: capecitabina 2g/m2 D1-D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6

XP/RDT/XP: XP x 2  RDT 45Gy + capecitabina 1650mg/m2  XP x 2

60% IB e II

Mediana de LND dissecados: 40

J Clin Oncol 2011;30:268-73

(44)

SLD ARTIST Trial

SLD – ARTIST Trial

População Global

LND (+)

SLD 3a: 78,2% vs 74,2% SLD 3a: 77,5% vs 72,3%

(45)

RDT/QT vs QT adjuvante

Autor,

ano

N

TNM

LND

RDT/QT

QT

SLR

SG

Recidiva

Zhu,

2012

380 70%

III e IV

(M0)

D2

IMRT+

5FU/Leu

5FU/L

eu

50m vs

36m

p: 0,029

58m vs

48m

p: NS

Local:

15% vs

24%

(p:0,042)

Kim,

2012

90 III/IV

D2

RDT+

5FU/leu

5FU/L

eu

73% vs

54%

Sem

Diferen

Local:

7% vs

2012

5FU/leu

eu

54%

EC III

(p:0,056)

Diferen

ça

7% vs

23%

(p:0,014)

Yu

68 89%

D2

IMRT+

5FU/L

56% vs

68% vs

Yu,

2012

68 89%

T3/T4 e

100%

LND (+)

D2

(70%)

IMRT+

5FU/Leu

5FU/L

eu

56% vs

29% em

3 anos

p:0 021

68% vs

44%

em 3

anos

??

LND (+)

p:0,021

anos

P<0,05

(46)

Conclusões

E idê i

P áti

Clí i

Evidências vs Prática Clínica

• Ocidente:

Ocidente:



QT adjuvante – benefício em metanálises, melhor

esquema?

q

CLASSIC Trial??



QT perioperatória - Melhor evidência, Racional

EOX?



RDT/QT adjuvante (+) para pacientes <D2 (vs

RDT/QT adjuvante ( ) para pacientes D2 (vs

observação)

RDT/QT p/ D2?

• Oriente:



QT adjuvante – Benefício comprovado (D2) S1/XELOX

j

p

(

)



QT perioperatória??

Racional

(47)

Próximos estudos...

Estudo População

Desenho

CRITICS

OCIDENTE

ECX  CIR ECX

vs

ECX CIR RDT/QT

ECFRDT/QTCIRECF

TOPGEAR

OCIDENTE

vs

ECFCIR ECF

S1+OXA CIRS1+OXA

NCT01534546

ORIENTE

vs

CIR XELOX ou S1+ OXA

PRODIGY

ORIENTE

DOSCIR S1

vs

CIR S1

ARTIST II

ORIENTE

CIR S1

CIR S1+ OXA

CIRS1+OXARDT/S1S1+OXA

NTC01711242

ORIENTE

CIRRDT/XELOXXELOX

Vs

CIRXELOX

(48)