ACROMEGALIA. Manoel Martins

ACROMEGALIA

Manoel Martins

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Acromegalia: definição

Doença causada pelo excesso crônico de GH

• Adultos: acromegalia

Regulação da liberação de GH

Fisiologia

GHRH _{Somatostatina} GH IGF-1 Adipócitos Adipócitos Músculo Músculo Osso Osso

Epidemiologia

Incidência: 3 casos/milhão por ano

Prevalência: 60 casos/milhão

Brasil: 570 novos casos por ano e 11400 pacientes

Diagnóstico tardio: ~ 7-10 anos após o início estimados

Diagnóstico tardio: ~ 7-10 anos após o início estimados dos sintomas

Mortalidade: 50% maior que população geral

• Hipertensão, diabetes, cardiomiopatia, apnéia do sono

• GH > 2,5 ng/ml

• RT prévia

Adenoma hipofisário (>90-99%) Excesso primário de GH

> 70% são macroadenomas ao diagnósticos

Tumor neuroendócrino produtor de GHRH

Patogênese

Tumor neuroendócrino produtor de GHRH (periférico) ou Tumor hipotalâmico

Hiperplasia hipofisária secundária

Tumor neuroendócrino extra-hipofisário produtor de GH (muito raros)

Adenoma hipofisário (>90-99%)

Excesso primário de GH

> 70% são macroadenomas ao diagnósticos

Tumor neuroendócrino produtor de GHRH

Patogênese

Tumor neuroendócrino produtor de GHRH (periférico) ou Tumor hipotalâmico

Hiperplasia hipofisária secundária

Tumor neuroendócrino extra-hipofisário produtor de GH (muito raros)

Adenoma hipofisário (>90-99%)

Excesso primário de GH

> 70% são macroadenomas ao diagnósticos

Tumor neuroendócrino produtor de GHRH

Patogênese

Tumor neuroendócrino produtor de GHRH (periférico) ou Tumor hipotalâmico

Hiperplasia hipofisária secundária

Tumor neuroendócrino extra-hipofisário produtor de GH (muito raro)

Quadro clínico

Aumento de extremidades - Pés, mãos, língua

Protusão da mandíbula (prognatismo)

Crescimento de órgãos internos (coração)

Alteração de campo visual

Fadiga

Cefaléia

Quadro clínico

Nariz proeminente Prognatismo proeminente Mal posicionamento da arcada dentária

Quadro clínico

Aumento das cartilagens articulares e partes moles Aumento das cartilagens articulares e partes moles

Quadro clínico

Quadro clínico

Acne Acne Pele oleosa Pele oleosa Lábios salientes Lábios salientes Prognatismo Prognatismo

Quadro clínico

Complicações sérias

Acidentes cardiovasculares: 50 %

Falência respiratória: 14 %

Doenças malignas: 19 %

Outros  insuficiencia cardíaca esquerda, diabetes, síndrome do tunel do carpo, infertilidade, osteoporose, alterações psicológicas.

Cerca de 80% dos acromegálicos não tratados, morrem antes dos 60 anos por doenças cardiovasculares

Miocardiopatia acromegálica: efeito do tratamento

Prevalência dos sintomas ao diagnóstico

Nem sempre o diagnóstico é evidente

Perfil de GH nas 24 horas

Diagnóstico

Características clínicas de acromegalia Normal para sexo e idade Elevada TOTG 75g / GH por 2h IGF-1 GH < 1 ng/ml em pelo menos 1 tempo

GH ≥ 1 ng/ml em todos tempos Descartada acromegalia ativa RM hipófise Tumor hipofisário Acromegalia extra-hipofisária Melmed S, NEJM, 2006

Diagnóstico

TOTG com ensaios de GH ultra-sensíveis

• Indivíduos normais: supressão de GH < 0,3 ng/ml

• Valor de corte de 1 ng/ml pode não diagnosticar 25% dos acromegálicos

• Este valor de corte precisa ser revisto

• Pacientes com IGF-1 elevada e nadir de GH ≥ 0,3 ng/ml poderiam ser

• Pacientes com IGF-1 elevada e nadir de GH ≥ 0,3 ng/ml poderiam ser submetidos a RM

Diagnóstico – Ressonância Magnética normal

Diagnóstico – Ressonância Magnética

Ao diagnóstico:

• Mais de 75% ⇒ macroadenoma (>10 mm)

• Invasão seios cavernosos ou região supra-selar

Microadenomas são minoria

Tratamento

Tratamento

Adenoma Hipofisário Cura: 60% Micro: > 80% Cirurgia transesfenoidal Micro: > 80% Macro: < 50%

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Cirurgia transesfenoidal Doença persistente

SSA - 1a linha terapêutica:

•Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica

completa e sem ameaçar estruturas nobres

•Recusa do paciente

•Melhora clínica antes da cirurgia

•Neoadjuvante

Micro: > 80%

Macro: < 50%

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Resposta inadequada ou intolerância Doença persistente Cirurgia transesfenoidal

SSA - 1a linha terapêutica:

•Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica

completa e sem ameaçar estruturas nobres

•Recusa do paciente

•Melhora clínica antes da cirurgia

•Neoadjuvante

Micro: > 80%

Macro: < 50% _{Associação medicamentosa:}

• Agonista dopaminérgico (Cabergolina) •Antagonista recep GH

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Resposta inadequada ou intolerância Doença persistente Cirurgia transesfenoidal

SSA - 1a linha terapêutica:

•Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica

completa e sem ameaçar estruturas nobres

•Recusa do paciente

•Melhora clínica antes da cirurgia

•Neoadjuvante

Micro: > 80%

Macro: < 50% _{Associação medicamentosa:}

• Agonista dopaminérgico (Cabergolina) •Antagonista recep GH

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006

Resposta inadequada ou intolerância

Cirurgia de debulking

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Resposta inadequada ou intolerância Doença persistente Cirurgia transesfenoidal

SSA - 1a linha terapêutica:

•Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica

completa e sem ameaçar estruturas nobres

•Recusa do paciente

•Melhora clínica antes da cirurgia

•Neoadjuvante

Micro: > 80%

Macro: < 50% _{Associação medicamentosa:}

• Agonista dopaminérgico (Cabergolina) •Antagonista recep GH

Radioterapia

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006

Resposta inadequada ou intolerância Panhipopituitarismo >50%

Demora início efeito Aumento dos acidentes vasculares Amaurose

Cirurgia de debulking

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Critérios de cura

Teste Critério

GH isolado ou GH médio < 2,5 ng / mL

GH mínimo no TOTG < 1 ng / mL

GH mínimo no TOTG < 1 ng / mL

IGF-I corrigido para sexo e idade normal

Giustina et al, 2000. Consensus. JCEM; 85:526-529. Giustina et al, 2000. Consensus. JCEM; 85:526-529.

Cirurgia

Indicação:

• Microadenomas

• Descompressão de estruturas nobres (trato óptico)

Melhores resultados: • Tumores < 1 cm • Tumores < 1 cm • GH < 40 ng/ml

Taxa de recorrência: 10% Melmed S, NEJM, 2006

Tratamento medicamentoso

Análogos da somatostatina (SSA) e Agonistas dopaminérgicos (AD)

An

Análogos da somatostatinaálogos da somatostatina Agonistas dopaminérgicos Agonistas dopaminérgicos

Análogos da Somatostatina (SSA)

Pode ser indicado como 1a _{opção de tratamento:}

• Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica completa (invasão seio cavernoso) e sem ameaçar estruturas nobres

• Recusa do paciente

• Melhora clínica antes da cirurgia:

• Melhora clínica antes da cirurgia:

- Obstrução de vias aéreas - Intolerância à glicose grave - Hipertensão

- Insuficiência cardíaca

Análogos da somatostatina (SSA)

Análogos da somatostatina (SSA)

sst 1 sst2 sst3 sst4 sst5

Somatostatin-14 0.93 0.15 0.56 1.4 0.29 Octreotide 280 0.380.38 7.17.1 >1000 6.36.3 Perfil de ligação aos subtipos de receptores de somatostatina

Lanreotide 180 0.540.54 14.0 230 17.0 Pasireotide

(SOM230)

9.3

9.3 1.01.0 1.51.5 >100 0.160.16

Análogos da somatostatina (SSA)

Redução tumoral: > 20% do volume em 50% dos pacientes

• >25% em 75,5%

• >50% em 44,4% (de 99 pacientes após 12 meses)*

Normalizam IGF-1 em 2/3 dos casos (~70%)

Bula!

Normalizam IGF-1 em 2/3 dos casos (~70%)

GH < 2,5 ng/ml: 80% dos pacientes acompanhados por ~ 9 anos

Neggers JCEM 2007 Melmed NEJM 2006

Análogos da somatostatina (SSA)

Análogos da somatostatina (SSA)

Formulações efetivas: • Octreotida LAR: 10mg, 20mg ou 30 mg • Lanreotide autogel: 60mg, 90mg ou 120mg

Eficácia (GH < 2.5 ng/mL) – Metanálise:

Eficácia (GH < 2.5 ng/mL) – Metanálise: • Octreotide LAR: 57% • Lanreotide SR: 48%

Análogos de somatostatina – Efeitos colaterais

Agudos: • Náusea • Diarréia • Cólicas • Esteatorréia

Crônicos: • Calculose biliar (50%) • Colecistite aguda (<1%) • Hipotireoidismo • Flatulência • Hiperglicemia • Hipoglicemia (insulinomas)

Antagonistas dopaminérgicos (AD)

Cabergolina em altas doses

Normalização IGF-1: 34–43%

Melhores resultados em associação com SSA, em tumores co-secretores de PRL (?)

co-secretores de PRL (?)

Associação medicamentosa SSA + AD: melhora a resposta terapêutica em 56% dos pacientes resistentes ao

tratamento com Octreotida.

Mattar P, Martins MRA, Abucham J. Submetido ao Clinical Endocrinology 2010 Normalização em 37% dos pacientes

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Cirurgia transesfenoidal Doença persistente Controle Controle: ~ 60: ~ 60--70% 70% Associação Micro: > 80% Macro: < 50%

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006

Controle Controle: ~ 60: ~ 60--70% 70% Associação medicamentosa: • Agonista dopaminérgico (Cabergolina) • Antagonista recep GH • Cirurgia de debulking

Antagonista receptor GH

Antagonista receptor GH Antagonista receptor GH

Tratamento medicamentoso – Antagonista recep GH

Tratamento medicamentoso – Antagonista recep GH

Antagonista do receptor de GH (Pegvisomant)

Injeções diárias (SC profundas)

Normalização da IGF-1: > 90%

GH: > 76% dos níveis pré-tratamento

Melhora do metabolismo de glicose

Não capaz de prevenir crescimento tumoral:

Não capaz de prevenir crescimento tumoral:

• RM a cada 6 meses (detectar manutenção do crescimento tumoral)

enzimas hepáticas:

• Controle mensal no 6 primeiros meses; semestral após

Indicações:

• Resistência ou intolerância aos análogos de somatostatina

• Pacientes sem sintomas compressivos

• Pacientes com diabetes de difícil controle

Pegvisomant & Crescimento tumoral

Frohman ET AL. Pituitary (2007) 10:283–289 Não redução tumoral

Controvérsia:
tumoral?
GH?

Pegvisomant & Crescimento tumoral

Teoria:

• _{ IGF-1 ⇒ remoção de efeito inibitório no crescimento tumoral}

Tumor

Frohman - Pituitary (2007) 10:283–289

GH

Pegvisomant & Crescimento tumoral

Teoria:

• _{ IGF-1 ⇒ remoção de efeito inibitório no crescimento tumoral}

Tumor Frohman - Pituitary (2007) 10:283–289 GH IGF-1



2x IGF-1

Pegvisomant & Crescimento tumoral

2 / 16 (12,5%) pacientes ⇒ crescimento tumoral, necessitando intervenção1

2 / 131 (1,5%) pacientes ⇒ crescimento tumoral2

Outros relatos de crescimento tumoral isolados3

1) Colao, Eur J Endocrin, 2006 2) Van der Lely, Lancet, 2001 3) Frohman, Pituitary, 2007

Associação Octreotida + Pegvisomant

Eficácia

Associação Octreotida + Pegvisomant

Controle Metabólico

10 pacientes com DM em uso de insulina

• Melhora nos níveis de HbA1c em 9

3 Manutenção dose Manutenção dose Neggers, JCEM 2007 92(12):4598–4601 6 1 3 Redução dose Redução dose Suspensão Insulina Suspensão Insulina (medicação oral) (medicação oral) Manutenção dose Manutenção dose

Principais problemas com Pegvisomant

Injeções diárias (no caso da associação com SSA, 1 a 2x/semana)

Não capaz de prevenir crescimento tumoral

Não indicado em macroadenoma e risco de compressão do quiasma óptico

do quiasma óptico

Doses altas podem levar a deficiência de IGF-1 (quadro semelhante a DGH)

Necessidade de controle freqüente das enzimas hepáticas

Experiência clínica limitada

Neggers JCEM 2007 / Melmed NEJM 2006 / Frohman Pituitary 2007 / Lindberg-Larsen JCEM 2007

Associação Octreotida + Pegvisomant

Normalização dos níveis de IGF-1

Melhora do controle metabólico

Associação com SSA:

• Melhora níveis de IGF-1

• Melhora metabolismo glicêmico

• Doses mais baixas de Peg-V ⇒ _{custo menor}

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Associação Medicamentosa Doença persistente Cirurgia transesfenoidal Micro: > 80% Macro: < 50% OCT + CAB Controle 85%

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006

Resposta inadequada ou intolerância

Cirurgia de debulking

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101–22, viii

OCT + PegV

Associação Octreotida + Cirurgia de debulking

Pacientes resistentes aos análogos da somatostatina: 82% pacientes normalizaram IGF-I após debulking

Tratamento

Adenoma Hipofisário Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Associação Doença persistente Resposta inadequada Cirurgia transesfenoidal Micro: > 80% Macro: < 50% Associação Medicamentosa Resposta inadequada ou intolerância Cirurgia de debulking Controle 94%

Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006;

Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101–22, viii Jallad et al (Clin Endocrinol, 2007)

Radioterapia

Indicação:

• Recorrência ou persistência após cirurgia +

• Resistência ou intolerância medicamentosa

Radiocirurgia estereotáxica – gamma knife

• Radiação direcionada a um alvo pequeno

• Radiação direcionada a um alvo pequeno

• Dose única

• Menor lesão dos tecidos adjacentes

Redução lenta de IGF-1

Máximo controle do GH pode levar mais de 15 anos

Radioterapia - complicações

Cegueira

Hipopituitarismo: > 50% (após 10 anos)

Tratamento

Cirurgia RT SSA Antagonist recep GH

Agonista dopamina

Tipo / dose Trans-esfenoidal Convencional / Radiocirurg Octreod LAR:10-40mg/m IM Lanreotide gel:60-120mg/m SC Pegvisomant: 10-40mg/d SC Cabergolina:1 -4mg/sem VO Melmed S, NEJM, 2006 120mg/m SC GH<2,5ng/ml Macro:<50% Micro:>80% ~35% em 10a ~70%



<15%

IGF-1 normal Macro:<50% Micro:>80%

< 30% ~70% > 90% < 15%

Início de resp Rápido Lento (anos) Rápido Rápido Lento (sem.)

Aderência 1 consentim/o Boa Precisa ser incentivado

Precisa ser incentivado

Boa

Massa tumor Excisão total ou parcial Ablação _{ ou } desaparecim/ ~50% Não sabido (relato de
) Não altera

Tratamento - desvantagens

Cirurgia RT SSA Antagonist recep GH Agonista dopamina Hipopituitaris mo ~10% > 50% ∅ _{IGF-1 muito} baixa se tratamento excessivo ∅ Outros problemas Persistência ou recorrência tumoral:6% D.Insipidus: 3% Complicações locais: 5% Lesão neurônios locais Segundo tu cerebral Distúrbios visuais e SNC:2%
risco cerebrovascular Litíase vesicular Náusea Vômito
enzimas hepáticas Náusea:30% Sinusite Necessidade de altas doses Melmed S, NEJM, 2006

Novos medicamentos

Pasireotida (SOM230):

• Ligante de receptor de somatostatina

• Em estudo

• Suprime níveis de GH em pacientes com resistência a Octreotida

Moléculas quiméricas que reconhecem receptores de

Moléculas quiméricas que reconhecem receptores de dopamina e de somatostatina

• Em estudos

• Potente ação supressora de GH

Somatostatin

Somatostatin

Octreotide

Octreotide

Pasireotide

Pasireotide

Binding of somatostatin & its analogues to

the five known receptor subtypes

sst

₁

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2

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2

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₄

sst

₅

Conclusões

A acromegalia é uma doença rara, porém é sub-diagnosticada e aumenta a mortalidade

A maioria dos pacientes é tratada inicialmente com

cirurgia, porém o tratamento medicamentoso pode ser indicado em parte desses pacientes

Obrigado!

Manoel Martins Manoel Martins