Introdução à Bioestatística

Introdução à Bioestatística

Marcelo Goulart Correia

Instituto Nacional de Cardiologia

March 7, 2016

1

Análise do sobrevivência

2

Censura

3

Termos e notações

4

Estatísticas descritivas em análise de sobrevivência

5

Curva de Kaplan-Meier

Conjunto de análises estatísticas para análise do tempo até a

ocorrência de um evento

Tempo > Anos, dias, meses, ...

Evento > Morte, Doença, Recaída, ...

Pode-se analisar mais de um evento (Risco competitivo)

Variável tempo > Tempo de sobrevivência

Evento > Falha

Exemplos

Tempo (anos) até doença cardíaca em pacientes livres de

doença

Tempo (anos) até morte para pessoas idosas (60+)

Tempo (meses) até morte para pacientes transplantados

Tempo (semanas) até remissão em pacientes com leucemia

Não se tem a informação exata do tempo de sobrevida de um

indivíduo

Causas:

O estudo termina sem que o indivíduo passe por um evento

Perda de informação durante o follow-up

A pessoa abandona ou morre durante o estudo

T > Tempo de sobrevivência de uma pessoa

t > Um valor especíco dentro de T

δ

> Variável aleatória (0,1)

0 = Censura

1 = Falha

S(t) > Função de sobrevivência (Probabilidade de uma

pessoa sobreviver ao longe de um tempo t)

h(t) > Função de risco (ou taxa de falha condicional)

h(t) = lim

∆

t→0

P(t ≤ T < t + ∆t|T ≥ t)

Utilização para função de risco:

Entender o comportamento da taxa de falha condicional

Entender o formato especíco do modelo

Modelos matemáticos para análise de sobrevivência são

frequentemente escritos a partir da função de risco

Objetivos

Estimar e interpretar as funções de sobrevivência e de risco

Comparar as funções de sobrevivência e de risco

Inferir uma relação das variáveis explicatórias com o tempo de

sobrevivencia

Taxa média de risco

¯

h =

#

P

Falhas

n

i=1

t

i

(2)

Tempo médio de sobrevivência

¯

T =

P

Tempo de sobrevida

n

(3)

As estatísticas fornecem uma medida geral e não ao longo do

tempo

Exemplo

Comparar dois grupos (tratamento e placebo) para vericar o

tempo médio (semanas) de sobrevivência e a taxa média de

risco para pacientes que vão à remissão em tratamento de

leucemia.

¯

h

Trat

=

_{6+6+6+7+...+22+23}

9

=

0, 025

¯

h

Ctrl

=

_{1+1+2+2+...+22+23}

21

=

0, 115

¯

T

Trat

=

6+6+6+7+...+34+35

₂₁

=

17, 1 semanas

¯

T

Ctrl

=

1+1+2+2+...+22+23

₂₁

=

8, 6 semanas

Exercício

Curva de sobrevida estimada

Outros fatores importantes:

Importante considerar fatores de confundimento e interação

Os problemas de modelagem em análise de sobrevivência são

análogos aos de modelos de regressão

O variável desfecho (tempo até ocorrência de evento) para

análise de sobrevivência é diferente dos modelos de regressão

Medida de efeito utilizada em análise de sobrevivência >

Razão de risco (HR)

Utilizado para a estimativa e construção gráca da curva de

sobrevivência

As probabilidades de sobrevivência estimada são calculadas

através da formula do limite do produto

Objetivo

Mostrar como são feitos os cálculos da probabilidade de

sobrevivência

Interpretar um gráco com uma ou mais curvas de sobrevida

Introduzir o conceito de comparação de mais curvas e suas

alternativas

Comparar dois grupos (tratamento e placebo) para vericar o

tempo médio (semanas) de sobrevivência e a taxa média de

risco para pacientes que vão à remissão em tratamento de

leucemia.

¯

h

Trat

=

_{6+6+6+7+...+22+23}

9

=

0, 025

¯

h

Ctrl

=

_{1+1+2+2+...+22+23}

21

=

0, 115

¯

T

Trat

=

6+6+6+7+...+34+35

₂₁

=

17, 1 semanas

¯

T

Ctrl

=

1+1+2+2+...+22+23

21

=

8, 6 semanas

¯

h

Ctrl

/¯

h

_Trat

=

4, 6

C a l l : s u r v f i t ( f o r m u l a = Surv ( Tempo , Remissao == 1) ~ Grupo , d a t a = Dados_Exemplo , na . a c t i o n = na . omit , c o n f . t y p e = " l o g −l o g ") Grupo=0 t i m e n . r i s k n . e v e n t s u r v i v a l s t d . e r r l o w e r 95% CI up pe r 95% CI 1 21 2 0 . 9 0 4 8 0 . 0 6 4 1 0 . 6 7 0 0 5 0 . 9 7 5 2 19 2 0 . 8 0 9 5 0 . 0 8 5 7 0 . 5 6 8 9 1 0 . 9 2 4 3 17 1 0 . 7 6 1 9 0 . 0 9 2 9 0 . 5 1 9 3 9 0 . 8 9 3 4 16 2 0 . 6 6 6 7 0 . 1 0 2 9 0 . 4 2 5 3 5 0 . 8 2 5 5 14 2 0 . 5 7 1 4 0 . 1 0 8 0 0 . 3 3 7 9 8 0 . 7 4 9 8 12 4 0 . 3 8 1 0 0 . 1 0 6 0 0 . 1 8 3 0 7 0 . 5 7 8 11 8 2 0 . 2 8 5 7 0 . 0 9 8 6 0 . 1 1 6 5 6 0 . 4 8 2 12 6 2 0 . 1 9 0 5 0 . 0 8 5 7 0 . 0 5 9 4 8 0 . 3 7 7 15 4 1 0 . 1 4 2 9 0 . 0 7 6 4 0 . 0 3 5 6 6 0 . 3 2 1 17 3 1 0 . 0 9 5 2 0 . 0 6 4 1 0 . 0 1 6 2 6 0 . 2 6 1 22 2 1 0 . 0 4 7 6 0 . 0 4 6 5 0 . 0 0 3 3 2 0 . 1 9 7 23 1 1 0 . 0 0 0 0 NaN NA NA Grupo=1 t i m e n . r i s k n . e v e n t s u r v i v a l s t d . e r r l o w e r 95% CI up pe r 95% CI 6 21 3 0 . 8 5 7 0 . 0 7 6 4 0 . 6 2 0 0 . 9 5 2 7 17 1 0 . 8 0 7 0 . 0 8 6 9 0 . 5 6 3 0 . 9 2 3 10 15 1 0 . 7 5 3 0 . 0 9 6 3 0 . 5 0 3 0 . 8 8 9 13 12 1 0 . 6 9 0 0 . 1 0 6 8 0 . 4 3 2 0 . 8 4 9 16 11 1 0 . 6 2 7 0 . 1 1 4 1 0 . 3 6 8 0 . 8 0 5 22 7 1 0 . 5 3 8 0 . 1 2 8 2 0 . 2 6 8 0 . 7 4 7 23 6 1 0 . 4 4 8 0 . 1 3 4 6 0 . 1 8 8 0 . 6 8 0

time > Instante de tempo

n.risk > Pacientes em risco

n.event > Pacientes em remissão

survival > Probabilidade de sobrevivência do instante de

tempo

std.err > Erro padrão da probabilidade

lower (upper) 95% CI > Intervalo de conança da

probabilidade

Exercício

Existem alguns testes estatísticos que auxiliam na vericação

da diferença entre as curvas de sobrevida:

Log-Rank

Wilcoxon

Tarone-Ware

Peto

Teste Log-Rank (Mantel-Haenszel)

Utilizada para a comparação entre as curvas de sobrevivência

analisadas

H

0

: Não existem diferenças entre as curvas de sobrevida

analisadas

H

A

: Existem diferenças entre as curvas de sobrevida analisadas

Metodologia:

Calcular os valores esperados

e

1j

=

_n

n

1j

1j

+

n

2j

∗ (

m

1j

+

m

2j

)

(4)

e

2j

=

_n

n

2j

1j

+

n

2j

∗ (

m

1j

+

m

2j

)

(5)

Vericar os valores observados

Calcular o Log-Rank

Log-Rank =

_Var(O

(

O

2

−

E

2

)

2

Aproximando o Log-Rank para Qui-Quadrado:

X

2

≈

#

grupos

X

i

(O

i

+

E

_i

)

2

E

i

(7)

Comparar dois grupos (tratamento e placebo) para vericar o

tempo médio (semanas) de sobrevivência e a taxa média de

risco para pacientes que vão à remissão em tratamento de

leucemia.

Log-Rank =

(

10,26)

6,2685

=

16, 793

X

2

_≈

(−

10,26)

19,26

+

(

10,26)

10,74

=

15, 276

Valor crítico = 5,024

Valor de p = 0,0000417 (GL = 1)

Existem diferenças entre as curvas analisadas