Avaliação da resposta terapêutica no tratamento de manutenção com lítio em pacientes com transtorno afetivo bipolar

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LUIZ FERNANDO DE ALMEIDA LIMA E SILVA

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO COM LÍTIO EM PACIENTES COM TRANSTORNO

AFETIVO BIPOLAR

CAMPINAS 2015

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas

LUIZ FERNANDO DE ALMEIDA LIMA E SILVA

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO COM LÍTIO EM PACIENTES COM TRANSTORNO

AFETIVO BIPOLAR

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas, na área de concentração Saúde Mental.

ORIENTADOR: PROF. DR. CLÁUDIO EDUARDO MULLER BANZATO CO-ORIENTADOR: PROFA. DRA. CLARISSA DE ROSALMEIDA DANTAS

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO LUIZ FERNANDO DE ALMEIDA LIMA E SILVA, E ORIENTADO PELO PROF. DR. CLÁUDIO EDUARDO MULLER BANZATO

_______________________________________

CAMPINAS 2015

Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402

Silva, Luiz Fernando de Almeida Lima e,

Si38a SilAvaliação da resposta terapêutica no tratamento de manutenção com lítio em pacientes com transtorno afetivo bipolar / Luiz Fernando de Almeida Lima e Silva. – Campinas, SP : [s.n.], 2015.

SilOrientador: Cláudio Eduardo Muller Banzato. SilCoorientador: Clarissa de Rosalmeida Dantas.

SilDissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.

Sil1. Transtorno bipolar. 2. Transtornos psicóticos. 3. Lítio. 4. Tabaco. 5. Resultado do tratamento. I. Banzato, Cláudio Eduardo Muller,1964-. II. Dantas, Clarissa de Rosalmeida,1976-. III. Universidade Estadual de Campinas.

Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.

Informações para Biblioteca Digital

Título em outro idioma: Assessing treatment response to prophylactic lithium therapy in

patients with bipolar disorder

Palavras-chave em inglês: Bipolar disorder Psychotic disorders Lithium Tobacco Treatment outcome

Área de concentração: Saúde Mental Titulação: Mestre em Ciências Médicas Banca examinadora:

Cláudio Eduardo Muller Banzato [Orientador] Mário Francisco Pereira Juruena

Paulo Dalgalarrondo

Data de defesa: 27-05-2015

Programa de Pós-Graduação: Ciências Médicas

RESUMO

O transtorno afetivo bipolar (TAB) é uma morbidade mental crônica e grave, que habitualmente se manifesta na adolescência ou início da vida adulta. Sua forma mais prevalente de apresentação é a de episódios maníacos ou hipomaníacos, intercalados por episódios depressivos ou períodos de eutimia. Modernamente, uma miríade de medicações possuem aprovação para o tratamento do TAB, porém o lítio ainda é considerado um dos fármacos de primeira linha no tratamento de manutenção do transtorno. Como a resposta ao lítio não é uniforme, a tentativa de identificar possíveis preditores de resposta terapêutica vem sendo alvo de diversos estudos. Neste contexto, um grande desafio é avaliação da melhora clínica de pacientes tratados fora de um protocolo estrito de pesquisa. Para contornar este problema, a escala ALDA vem se mostrando como um valioso instrumento nos trabalhos publicados na literatura. OBJETIVOS: estudar a confiabilidade da escala ALDA, avaliar de forma padronizada a resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do TAB e identificar possíveis preditores clínicos e epidemiológicos de resposta. MÉTODOS: quarenta pacientes em tratamento ambulatorial com diagnostico confirmado de TAB e história de uso de lítio foram avaliados, com revisão minuciosa dos prontuários médicos. Um instrumento padronizado (a escala ALDA), que se baseia em informações clínicas obtidas de forma retrospectiva, foi usado para avaliar a melhora clínica global e possíveis fatores confundidores. Foram também coletados dados acerca de variáveis clínicas e sociodemográficas, para avaliar possíveis fatores preditores de resposta ao tratamento. Também aferimos a confiabilidade interavaliadores para o escore total e para cada um dos itens da escala ALDA, por meio do Coeficiente de Correlação Intraclasse (ICC), entre dois pesquisadores que realizaram suas avaliações de modo independente. RESULTADOS: nosso estudo encontrou uma relação inversa entre o número de episódios de humor com sintomas psicóticos e melhor desfecho no tratamento com lítio (PE -1,24241). Também constatamos a relação direta entre uso atual ou prévio de tabaco e melhora clínica com lítio (PE 7,66608). Com relação ao estudo

de ICC nos diferentes itens da escala ALDA, encontramos valores que variaram de 0,610 a 0,833. CONCLUSÃO: nossos achados apontam que a escala ALDA pode ser uma ferramenta útil e confiável para a avaliação padronizada da resposta terapêutica em pacientes com TAB. Os resultados obtidos reforçam a hipótese que o lítio parece ser menos eficaz em pacientes que manifestam sintomas psicóticos, além de nos levarem a questionar o papel do tabaco no prognóstico de pacientes com transtorno bipolar.

PALAVRAS-CHAVE: Transtorno Bipolar, Transtornos Psicóticos, Lítio, Tabaco, Resultado do Tratamento.

ABSTRACT

Bipolar disorder (BD) is a chronic and severe mental illness that usually manifest its first symptoms in early adulthood. The most prevalent clinical form of the disorder is the occurrence of episodes of mania or hypomania, interspersed with episodes of depression and periods of euthymia. Currently, many drugs have approval for treating BD, nevertheless lithium still stands as a gold standard in the prophylactic treatment of the disorder. Since lithium response is not uniform between patients, different studies have been trying to identify possible predictors of response to the treatment. In this scenario, accessing clinical improvement in patients not treated following a strict research protocol is a great challenge. To solve this issue, the ALDA scale appeared as a valuable tool in different published studies. OBJECTIVES: to study the reliability of the ALDA scale, to systematically access the response of prophylactic lithium treatment in BD and to identify possible clinical and epidemiological predictors of lithium response. METHODS: forty outpatients in treatment for confirmed clinical diagnose of BD, and with history of lithium use, were accessed with a thorough review of their medical charts. A standardized instrument (the ALDA scale), which is based on clinical information obtained retrospectively, was used to evaluate clinical improvement and possible confounding factors. In this process, we have obtained other clinical and sociodemographic data, to investigate possible predictive variables to treatment response. We have also used the Interclass Correlation Coefficient (ICC) to determine the inter-rater reliability between two independent researchers, for the ALDA scale total score and each of its sub items. RESULTS: our study found an inverse relation between the number of mood episodes with psychotic symptoms and improvement with lithium therapy (PE -1,24241). We have also found a direct relation between current or previous tobacco use and clinical improvement with lithium (PE 7,66608). Concerning the ICC for each of the ALDA scale sub items, we found values ranging between 0,610 and 0,833. CONCLUSION: our findings suggest that the ALDA scale can be a useful and reliable instrument in the

standardized evaluation of clinical response in patients with BD. Our results also reinforce the hypothesis that lithium treatment seems to be less efficacious in patients with psychosis, and lead us to speculate the role of tobacco use in the outcome of patients with bipolar disorder.

KEYWORDS: Bipolar Disorder, Psychotic Disorders, Lithium, Tobacco, Treatment Outcome.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO 01

1.1 – Epidemiologia, Aspectos Clínicos e Nosológicos 01

1.2 – Tratamento Farmacológico do TAB 02

1.3 – Preditores de Resposta Terapêutica ao Lítio 04 1.4 – Avaliando a Resposta Clínica ao Lítio – a escala ALDA 05

2. OBJETIVOS 07 3. SUJEITOS E MÉTODOS 08 3.1 – Local da pesquisa 08 3.2 – Sujeitos 08 3.3 – Procedimentos 09 3.4 – Variáveis Estudadas 09 3.5 – Análise Estatística 12 4. RESULTADOS 13 4.1 – Descrição da Amostra 13 4.2 – Variáveis Clínicas 15 4.3 – Resposta ao Lítio 18

4.4 – Modelo Univariado e Multivariado 18 4.5 – Concordância Interavaliadores na Aplicação da Escala ALDA 23

5. DISCUSSÃO 25

5.1 – Gênero 26

5.2 – Idade de Início dos Sintomas 27

5.3 – Número e Frequência dos Episódios de Humor 28

5.4 – Sintomas Psicóticos 29 5.5 – Tentativas de Suicídio 32 5.6 – Internação Psiquiátrica 33 5.7 – Eletroconvulsoterapia (ECT) 34 5.8 – Comorbidades Psiquiátricas 35 5.9 – Comorbidades Clínicas 36

5.10 – Álcool e Outras Substâncias Psicoativas 37

5.11 – Tabaco 39

5.12 – Uso de Outras Medicações 40

5.13 – Antecedentes Familiares de Transtornos Mentais 41 5.14 – Confiabilidade Interavaliador na Aplicação da Escala 42

6. CONCLUSÃO 45

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 47

APÊNDICES 58

DEDICATÓRIA

Para meu pai, Luiz Antonio da Silva, que plantou em mim a ideia de que todo pequeno grão de saber que conseguimos agarrar pela vida tem seu valor, e se torna parte de nós para sempre.

Para minha mãe, Helvia Maria de Almeida Lima e Silva, que incansavelmente luta em me convencer de que a vida pode ser mais simples do que, a princípio, parece.

AGRADECIMENTOS

O caminho que trilhamos até a consumação de uma dissertação de mestrado é permeado por sacrifícios e alegrias e, em ambos os casos, o peso é demasiado se os carregarmos sozinhos.

Eu não teria sido capaz de enfrentar todos estes desafios se o Departamento de Psicologia Médica e Psiquiatria da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP, na figura de seus docentes, médicos assistentes e funcionários não tivesse me recebido, desde o primeiro dia, de forma afetuosa, com a dedicação necessária para transformar meus defeitos e inseguranças nas virtudes que definem o psiquiatra que sou hoje. Se meus colegas de trabalho da Unidade de Emergência Referenciada do Hospital das Clínicas não tivessem me ouvido e apoiado todas as vezes que fui tomado por incertezas. Se minha família não fosse incrivelmente paciente com minhas frequentes ausências, mesmo nas poucas ocasiões em que estive fisicamente presente.

Ainda assim, existem aqueles que merecem ocupar um lugar de destaque nestas poucas linhas de agradecimentos em minha dissertação.

A equipe do Laboratório de Genética Molecular (Profa. Dra. Íscia Lopes-Cendes, Rodrigo Secolin e Marilza de Lima Santos), que participa do grande projeto no qual minha dissertação se insere e cujos frutos ainda estão para serem colhidos. O querido Prof. Dr. Paulo Dalgalarrondo tem sido um exemplo desde os primeiros dias de minha residência e seu apoio em minha vida profissional e pessoal é inestimável. Não menos importante nesta trajetória foi a contribuição do caríssimo Prof. Dr. Cláudio Eduardo Muller Banzato, que ainda na residência médica me apresentou as engrenagens ocultas sobre as quais a psiquiatria funciona. Como meu orientador, em conjunto com a Profa. Dra. Clarissa de Rosalmeida Dantas, mostrou paciência, disponibilidade e sabedoria ímpares, condições sine qua non para a conclusão desta dissertação.

Meus pais, a quem dedico esta dissertação, estiveram sempre disponíveis para me ouvir a cada momento em que hesitei neste percurso, demonstrando apoio incondicional.

Finalmente, minha mulher Júlia Cunha Loureiro, que não só teve contribuição acadêmica ativa compondo a equipe de trabalho desta projeto, mas também me acolheu (e acolhe) de forma amorosa e compreensiva, todos os dias. Minha dupla, a você todo meu amor.

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 – Dados Sociodemográficos 14

TABELA 2 – Aspectos Clínicos Relacionadas aos Episódios de Humor 15

TABELA 3 – Escores Consensuais da Escala ALDA 18

TABELA 4 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio – Regressão Linear Univariada

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TABELA 5 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio – Regressão Linear Multivariada

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TABELA 6 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio, Excluídos Pacientes com BT > 4 – Regressão Linear Univariada

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TABELA 7 – Preditores Clínicos de Resposta ao Lítio, Excluídos Pacientes com BT > 4 – Regressão Linear Multivariada

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1!

INTRODUÇÃO

1.1 - EPIDEMIOLOGIA, ASPECTOS CLÍNICOS E NOSOLÓGICOS

O transtorno afetivo bipolar (TAB) é uma morbidade mental crônica e grave, com taxas de prevalência na população de aproximadamente 1% (1–3). Habitualmente suas primeiras manifestações ocorrem na adolescência ou início da vida adulta, entre 20 e 30 anos de idade (4), sendo a forma mais prevalente de apresentação a de episódios maníacos e depressivos se sucedendo, com apenas 5% dos pacientes apresentando apenas sintomas maníacos (5).

Além das fases de mania e depressão francas, com clínica exuberante, a incidência de sintomatologia afetiva sub-sindrômica entre os episódios é alta, resultando em prejuízo funcional significativo (6,7). O curso do TAB é crônico, associando-se com queda na qualidade de vida e funcionalidade, elevado grau de morbidade e incapacidade, além de altas taxas de tentativas de suicídio (7–10).

Ainda assim, o transtorno é comumente subdiagnosticado ou erroneamente tratado como depressão unipolar, taxa que chega a 31% (11,12). Pacientes atendidos no nível básico com sintomas depressivos, ansiosos, abuso de substâncias ou antecedentes para TDAH, apresentam screening positivo para sintomas sugestivos de TAB em 27,9% dos casos (13).

A prevalência de comorbidades com outros transtornos mentais também é alta, com até 65% dos pacientes preenchendo, no decorrer da vida, critérios para pelo menos um outro diagnóstico psiquiátrico de eixo I (DSM-IV) (14).

Apesar de descrições clássicas do desfecho do TAB destacarem a idéia de um curso episódico, com Kraepelin enfatizando o aspecto “não-demencial” em sua descrição do transtorno, frequentemente evidencia-se uma evolução deteriorante (15). Observam-se também alterações neuroestruturais, deterioração cognitiva (16), além do acúmulo de comorbidades clínicas (17,18).

1.2 - TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO TAB

There is no doubt that in mania patients improvement has closely paralleled treatment (with lithium)... The quietening effect on restless non-maniac psychotics is additional evidence of the efficacy of lithium salts... Lithium salts have no apparent hypnotic effect; the result is purely sedative. The effect on patients with pure psychotic excitement – that is, true manic attacks – is so specific that it enevitably leads to speculation as to the possible aetiological significance of a deficiency... in the genesis of this disorder.

John Frederick Joseph Cade (1949)(19)

Desde a publicação de Cade em 1949, o uso do lítio em psiquiatria tem se consolidado como uma importante opção terapêutica, especialmente em pacientes com transtorno bipolar (19).

Apesar do lítio ter ganhado aprovação do FDA para tratamento profilático de TAB em 1974, o primeiro estudo com grupo controle (placebo) a demostrar suas propriedades antimaníacas só aparece na literatura em 1994 (20). Posteriormente, o primeiro trabalho desenhado com grupo controle e grupo

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placebo, duplo cego e randomizado a utilizar o lítio (como parâmetro de sensibilidade em uma comparação de valproato versus placebo), é publicado somente no ano 2000 (21).

Modernamente, uma miríade de medicações possuem aprovação do FDA para o tratamento de TAB (episódios maníacos, depressivos e manutenção), incluindo agentes anti-dopaminérgicos (como Olanzapina, Risperidona, Quetiapina e Aripiprazol) e fármacos que atuam em outros mecanismos não-dopaminérgicos (como o Lítio, Valproato e Carbamazepina).

Com relação a superioridade de algum destes agentes no tratamento no TAB, grandes estudos da literatura apresentam resultados conflitantes. Tamayo et al. (2010), estudando episódios de mania aguda, não encontraram superioridade evidente de nenhum agente em termos de resposta, remissão, descontinuação por efeitos adversos, falta de resposta ou por qualquer outra causa (22). Por outro lado, um grande estudo de revisão sistemática que incluiu 68 ensaios clínicos controlados (totalizando 16073 participantes) conduzido por Cipriani et al. (2011), apontou superioridade de Haloperidol, Risperidona e Olanzapina no tratamento de mania aguda (23).

Mesmo considerando as diferentes opções de tratamento disponível para o TAB, as taxas de estabilização clínica completa e persistente são baixas (24,25), não raramente fazendo-se necessária a associação de múltiplos agentes estabilizadores 26,27. Especula-se que esta baixa taxa de resposta ao lítio em monoterapia decorra de mudanças no fenótipo dos pacientes que recebem o diagnóstico de TAB, o que passou a ocorrer principalmente a partir da década de oitenta (28,29). O que rotulamos como TAB hoje é um grupo significativamente mais amplo e heterogêneo do que os antigos maníaco-depressivos (30).

Ainda assim, atualmente o Lítio é considerado um dos fármacos de primeira linha no tratamento de manutenção do TAB, impedindo a ciclagem entre mania e depressão (31,32), diminuindo o risco de comportamento suicida e a mortalidade global nos transtornos de humor (33,34).

1.3 – PREDITORES DE RESPOSTA TERAPÊUTICA AO LÍTIO

A tentativa de identificação de possíveis preditores de resposta terapêutica ao lítio data das primeiras publicações envolvendo seu uso profilático em transtornos do humor. Desde então uma enorme quantidade de informação envolvendo potenciais preditores foi publicada na literatura, com resultados controversos (35).

Kleidienst et al. (2005), em uma revisão sistemática da literatura, nomeou 42 potenciais fatores relacionados a resposta terapêutica ao lítio, entre eles:

número de episódios prévios do humor, número de episódios maníacos prévios, número de episódios depressivos prévios, número de hospitalizações prévias, frequência dos episódios e cicladores-rápidos, duração do intervalo entre o primeiro e o segundo episódio, duração total do transtorno, idade de início dos sintomas, padrão do intervalo entre mania e depressão, episódio index depressivo ou maníaco, episódio index eufórico-maníaco ou com características mistas, percentagem de episódios maníacos e depressivos, presença de sintomas psicóticos, sintomas psicóticos congruentes ou incongruentes, gravidade e duração do episódio index, comorbidades com uso de substâncias, transtornos de personalidade e transtornos ansiosos, alucinações, distúrbios formais do pensamento, ansiedade, padrão sazonal, entre outros. Este extenso trabalho

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conseguiu apontar que apenas o padrão “mania-depressão-intervalo” e baixo número de hospitalizações prévias estavam claramente relacionados a resposta terapêutica ao lítio (35).

Outros dados da literatura sugerem, contudo, que em pacientes que apresentam uma fenomenologia clássica de transtorno bipolar, o lítio parece ter maior efetividade. Já em indivíduos com características atípicas, como sintomas psicóticos não congruentes com o humor, sintomas residuais, cicladores rápidos, estados mistos, e comorbidades psiquiátricas (transtornos ansiosos e uso de substâncias psicoativas, por exemplo), dados da literatura sugerem resposta terapêutica inferior (32,36–38).

1.4 - AVALIANDO A RESPOSTA CLÍNICA AO LÍTIO – A ESCALA ALDA

A prevenção contra recorrência de episódios maníacos e depressivos durante o tratamento a longo prazo com lítio, em pacientes com TAB, pode ser avaliada de forma retrospectiva ou prospectiva, e a resposta expressa de modo categorial ou dimensional. Na abordagem categorial, os pacientes são habitualmente divididos em 3 categorias: 1. Respondedores excelentes ao lítio, sem episódios afetivos; 2. Respondedores parciais ao lítio, com 50% de redução de episódios afetivos por ano, quando comparado ao período pré-lítio; 3. Não-respondedores ao lítio, com menos de 50% de redução ou piora do número de episódios por ano quando comparado ao período pré-lítio (39).

Em 2002, um grupo de pesquisadores canadenses criaram uma escala na tentativa de quantificar, de forma retrospectiva, a resposta profilática ao lítio em pacientes com TAB não tratados de acordo com um protocolo de pesquisa (40). O

instrumento passou a ser conhecido como “Escala ALDA”, em alusão a Martin

Alda, um dos principais pesquisadores envolvidos em sua elaboração.

Desde então, a escala foi utilizada por uma série de estudos que buscaram avaliar, de forma retrospectiva, a resposta ao lítio, sendo considerada atualmente o instrumento mais específico para este objetivo (41–46). Finalmente, vale destacar que a escala ALDA foi o instrumento escolhido para medir resposta ao tratamento com lítio pelo Consortium of Lithium Genetics (ConLiGen), um grande projeto internacional com o objetivo de realizar um GWAS (genome-wide

association) em uma ampla população de pacientes tratados com lítio (47).

A escala ALDA é composta por dois critérios: O critério A avalia a melhora clínica do paciente com o tratamento instituído; O Critério B avalia possíveis confundidores de resposta ao tratamento, o que poderia comprometer o estabelecimento de uma relação causal entre a melhora clínica e o tratamento com lítio 40. A pontuação total é obtida subtraindo-se B de A. Uma descrição detalhada deste instrumento será feita na sessão métodos.

Apesar de seu uso frequente em estudos internacionais, a escala ALDA ainda não foi adaptada ou traduzida para seu uso em português, no Brasil.

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OBJETIVOS

GERAL:

Avaliar de forma padronizada a resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do TAB e identificar possíveis preditores clínicos e epidemiológicos de resposta.

ESPECÍFICOS:

- Tradução e adaptação para uso no Brasil da Escala ALDA. - Testar a confiabilidade entre avaliadores da Escala ALDA.

- Avaliar a resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do TAB, em pacientes bipolares acompanhados em um serviço ambulatorial de hospital universitário.

- Identificar entre um conjunto de variáveis clínicas e sociodemográficas, potenciais preditores de resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do TAB.

SUJEITOS E MÉTODOS

3.1 - LOCAL DA PESQUISA

A pesquisa foi realizada no Ambulatório de Psiquiatria do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP).

3.2 - SUJEITOS

Foram selecionados para participar do estudo pacientes com diagnóstico clínico confirmado de TAB, acompanhados no Serviço de Psiquiatria do HC-UNICAMP, adotando-se os seguintes critérios:

Inclusão: idade maior ou igual a 18 anos, de ambos os sexos; diagnóstico clínico atual de TAB segundo avaliação da equipe responsável pelo tratamento do paciente; história de uso atual ou prévio de lítio, por período maior ou igual a 6 meses.

Exclusão: retardo mental, presunção de sintomas neuropsiquiátricos secundários a doenças clínicas, ou ainda a incapacidade de compreensão dos objetivos do estudo ou do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) combinada à ausência de um responsável.

Todos os pacientes selecionados foram informados sobre a pesquisa e convidados a participar do estudo. Aqueles que concordaram (ou seus responsáveis) em participar leram e assinaram o Termo de Consentimento Livre e

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Esclarecido, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de

Ciências Médicas da UNICAMP. Foi enfatizado o caráter voluntário da participação e que a recusa em integrar parte ou todo o projeto não implicaria em qualquer prejuízo para o tratamento atual ou futuro do paciente no Serviço de Psiquiatria do HC-UNICAMP.

3.3 - PROCEDIMENTOS

Os prontuários dos pacientes que concordaram em participar do estudo foram minuciosamente revisados para a coleta de dados sociodemográficos e clínicos sobre os quais se baseou a avaliação da resposta terapêutica ao lítio no tratamento de manutenção do TAB.

3.4 VARIÁVEIS ESTUDADAS

A) RESPOSTA TERAPÊUTICA AO LÍTIO NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB: avaliada com a utilização da Escala ALDA, instrumento que se propõe a quantificar a resposta profilática ao lítio em pacientes com TAB não tratados de acordo com um protocolo de pesquisa (40). A escala é constituída por dois grandes critérios, denominados A e B.

A pontuação atribuída ao Critério A correlaciona-se ao grau de resposta ao tratamento (atividade da doença enquanto em uso adequado de lítio), variando de zero (não respondedor) a 10 pontos (resposta completa).

Já o critério B mede possíveis confundidores de resposta ao tratamento. Sua pontuação total é obtida pela somatória do escore conferido a cinco subitens:

B1: número de episódios antes do tratamento B2: frequência dos episódios antes do tratamento B3: duração do tratamento

B4: adesão durante o(s) período(s) de estabilidade

B5: uso de medicação adicional durante os períodos de estabilidade

A pontuação total é obtida subtraindo-se B de A. Desta forma, esta escala permite tanto uma abordagem categórica (abaixo ou acima de determinado ponto de corte) ou uma avaliação dimensional da resposta ao lítio (40,42).

Para seu preenchimento, inicialmente é necessário determinar o período a ser avaliado. Deve-se dar preferência ao maior período no qual o uso de lítio esteja bem documentado e que informações sobre resposta clínica, frequência e duração dos episódios, duração do tratamento, adesão ao tratamento (incluindo registro litemias séricas), e descrição do uso de medicação adicional que não o lítio (uso sistemático de antidepressivos, antipsicóticos ou outras) estejam disponíveis.

Fizeram parte de nosso estudo dois avaliadores: 1. JCL, residente em psiquiatria; 2. LFALS, psiquiatra assistente de ensino, com maior experiência clínica. Antes do início da aplicação da escala, os pesquisadores se reuniram com os orientadores para treinamento e “calibração” dos escores, através do conjunto de vinhetas clínicas utilizadas para treinamento no ConLiGen, até que todos se familiarizassem com o procedimento.

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Posteriormente, os dois pesquisadores (LFALS, JCL) revisaram os prontuários dos participantes na instituição (HC-UNICAMP). O tempo de revisão de cada um dos prontuários variou de 30 minutos a aproximadamente 3 horas, dependendo do tempo de história clínica. Pacientes acompanhados há décadas na instituição possuem prontuário de até seis volumes. Obteve-se assim um banco de dados que incluiu os 40 pacientes avaliados. Utilizando este mesmo conjunto de informações, os dois pesquisadores pontuaram a escala ALDA de forma totalmente independente, obtendo escores individuais para cada um de seus critérios.

Em um segundo momento, os dois pesquisadores, reuniram-se para discutir a eleição do melhor período a ser considerado, além das pontuações obtidas nas avaliações individuais. Construiu-se assim uma pontuação de

consenso para cada um dos itens da escala ALDA, escores que foram utilizados

na avaliação de preditores de resposta ao lítio.

Nosso estudo também elaborou uma versão em português da escala ALDA (APÊNDICE 2). Para isso, um dos pesquisadores (JCL) traduziu o instrumento para português a partir de sua versão original em inglês e, em seguida, um novo profissional independente, não ligado ao estudo, realizou uma retrotradução. Este procedimento permite a avaliação crítica da qualidade da tradução.

B) VARIÁVEIS CLÍNICAS E SOCIODEMOGRÁFICAS: Outras variáveis clínicas e sociodemográficas também foram obtidas neste processo, como gênero, escolaridade, idade de início e frequência dos episódios de humor, presença e

frequência de sintomas psicóticos, história de tentativas de suicídio, hospitalização, eletroconvulsoterapia (ECT), uso de álcool ou outras drogas, e história familiar de transtorno mental. Um quadro com todas as variáveis analisadas encontra-se disponível no APÊNDICE 1.

O processo de obtenção dos dados clínicos e sociodemográficos foi feito de forma a refletir o período anterior ao escolhido para a pontuação da escala ALDA. Esta abordagem nos permitiu criar um modelo com poder preditivo das variáveis estudadas com relação a resposta terapêutica ao lítio, analisado em modelos estatísticos univariado e multivariado (descritos em resultados).

3.5 - ANÁLISE ESTATÍSTICA

1. Para determinar a relação entre as variáveis e as pontuações da escala ALDA, os dados foram transformados em postos (ranks) e foram utilizados os métodos de análise de regressão logística e análise de regressão linear (univariada e multivariada). O nível de significância adotado para o estudo foi de 5%.

2. No caso da análise de confiabilidade entre avaliadores da escala ALDA, utilizou-se o coeficiente de correlação intraclasse (ICC). Foram considerados os valores individuais atribuídos por cada avaliador.

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RESULTADOS

4.1 - DESCRIÇÃO DA AMOSTRA

A amostra consistiu de 40 pacientes, dos quais 15 eram homens e 25 mulheres, com uma média etária de 40,03 (± 3,08) anos. Quarenta por cento nunca se casou e 57,5% tiveram filhos, com uma média de 1,23 (± 1,44) filhos por paciente.

Com relação ao nível de instrução, chama a atenção que a maior parte do avaliados possui ensino médio completo (28,21%) ou curso superior incompleto (23,08%). O número médio de anos de escolaridade completos foi de 9,72 (± 4,08), com taxas de repetência ou abandono escolar de 63,64%. Outro dado interessante é que somente 42,5% dos avaliados mostraram-se economicamente ativos. Mais detalhes da amostra encontram-se expostos na TABELA 1.

TABELA 1 – DADOS SOCIODEMOGRÁFICOS

VARIÁVEL N (FREQUÊNCIA %) MÉDIA (DP)

Aparência Física Asiática Branca Negra Pardo 2 (5,13) 27 (62,23) 4 (10,26) 6 (15,38) Estado conjugal Nunca casou Casado Separado 16 (40,00) 15 (37,50) 9 (22,50) Religião Católica Evangélica Espírita Não tem Outra 15 (38,46) 20 (51,26) 1 (2,56) 2 (5,13) 1 (2,56) Instrução Sem Instrução

Ensino fundamental incompleto Ensino fundamental completo Ensino médio incompleto Ensino médio completo Superior incompleto Superior completo Pós-graduação 1 (2,56) 7 (17,95) 4 (10,26) 4 (10,26) 11 (28,21) 9 (23,08) 2 (5,13) 1 (2,56) Habitação Própria Alugada Cedida Instituição 22 (62,60) 8 (23,53) 3 (8,82) 1 (2,94)

Renda pessoal (Reais) 29 _{547,28 (± 579.91)}

Renda familiar (Reais) 23 _{2543,10 (±}

15! 4.2 – VARIÁVEIS CLÍNICAS

Em nossa amostra, a idade média na qual os pacientes passaram a apresentar sintomas de humor (anos) foi de 24,18 (± 9,18), enquanto o tempo total de doença (anos) até o início do período escolhido para o preenchimento da escala ALDA foi de 12,85 (± 9,18). Os sintomas maníacos se manifestaram, em média, mais precocemente do que os depressivos (26,55 vs 28,14 anos). Contudo, a idade média dos primeiros episódios mistos foi inferior a de qualquer outra forma de episódio do humor (24,55). Uma descrição detalhada da idade de início e número de episódios de humor é apresentada na TABELA 2.

TABELA 2 – ASPECTOS CLÍNICOS RELACIONADAS AOS EPISÓDIOS DE HUMOR

VARIÁVEL N MÉDIA D.P. MEDIANA MÍN MÁX

Idade na qual os sintomas de humor

começaram 40 24,18 9,18 22,00 12,00 49,00

Idade no início do intervalo 40 34,90 13,22 32,00 16,00 68,00

Número de episódios maníacos 40 3,23 3,08 2,00 0,00 13,00

Idade do primeiro episódio maníaco _{38 26,55 10,50 25,00 14,00 57,00}

Número de episódios hipomaníacos 40 0,53 0,85 0,00 0,00 3,00

Idade do primeiro episódio

hipomaníaco 13 28,31 9,89 23,00 16,00 44,00

Número de episódios depressivos 40 1,53 1,95 1,00 0,00 10,00

Idade do primeiro episódio

depressivo 28 28,14 12,23 26,50 12,00 62,00

Número de episódios mistos 40 0,45 1,40 0,00 0,00 7,00

Idade do primeiro episódio misto 06 24,50 4,28 22,00 21,00 30,00

No que diz respeito a presença de sintomas psicóticos no TAB, nosso estudo encontrou que 67,5% dos pacientes (N=27) apresentaram estas manifestações, incluindo delírios, alucinações e desorganização grosseira do comportamento. A média de episódios de humor com sintomas psicóticos no total da amostra (N=40) foi de 1,88 (± 2,51), com mediana de 1,00. Contudo, considerados apenas os pacientes que manifestaram sintomas psicóticos (N=27), esta média sobe para 2,77 (± 2,62), com mediana de 2,00.

Na ampla maioria dos casos (62,96%) os sintomas psicóticos ocorreram exclusivamente na vigência de episódios maníacos; apenas em 3,7% dos casos estes sintomas ocorreram exclusivamente em episódios depressivos. Em 33,33% dos pacientes, os sintomas psicóticos ocorreram tanto na mania como na depressão. Destaca-se ainda que em 75,86% dos casos os sintomas psicóticos não eram congruentes com o humor, com delírios paranoides ou auto-referentes, alucinações auditivas ou ainda desorganização grave do comportamento.

!

!

!

Dentre as variáveis estudadas existem aquelas cuja ocorrência é indicativo de gravidade clínica, como é o caso das relacionadas a tentativas de suicídio. Nossa amostra apontou que 22,5% dos pacientes cometeram, em algum momento de suas vidas, uma tentativa de suicídio. A idade média da primeira tentativa foi de 26,89 anos (± 12,81). Em sete dos casos as tentativas de suicídio ocorreram na vigência de episódio depressivo do humor, enquanto em dois deles estas ocorreram em episódios maníacos. Quanto a gravidade das tentativas de suicídio, 28,57% tiveram consequências clínicas relatadas, como por exemplo necessidade de suporte clínico e internação hospitalar.

17!

Outro importante indicativo de gravidade clínica é a necessidade de hospitalização. Pelo menos uma internação psiquiátrica ocorreu na ampla maioria dos casos (87,5%; N=35) , sendo que o número médio de internações no período estudado foi de 3,40 (± 2,51), com mediana de 2,00. Por fim, cerca de 25% dos pacientes foram submetidos a ECT em algum momento de suas histórias clínicas, incluindo tratamento para mania, depressão ou estados mistos.

Quanto à presença de comorbidades clínicas e psiquiátricas, em 40% dos casos foi identificada pelo menos uma comorbidade clínica e em 57,5% pelo menos uma psiquiátrica. Com relação ao envolvimento com substâncias psicoativas, consideramos comorbidade com o uso de álcool e outras drogas tanto o uso abusivo quanto a dependência, relatados no prontuário e constatados clinicamente pelo médico assistente. Apenas 7,69% apresentam história prévia de comorbidade com uso de álcool, enquanto 10,0% de uso de outras substâncias. Com relação à comorbidade com tabagismo, a prevalência é maior e atinge cerca de um terço dos pacientes (31,58%).

Com relação ao tratamento de manutenção dos pacientes com TAB, a combinação de múltiplos agentes estabilizadores foi verificada na maior parte das vezes, sendo raros os casos nos quais os pacientes usavam um único fármaco. Em nossa amostra, quase a totalidade dos pacientes apresentam história de uso atual ou prévio de outros fármacos que não o lítio, sendo o mais frequente a associação com antipsicóticos (95,0%), seguido pelos anticonvulsivantes (80,0%), benzodiazepínicos (60%) e antidepressivos (42,5%).

Finalmente, com relação à presença de antecedentes familiares para transtornos mentais, é interessante notar que cerca de 80,0% dos pacientes

apresentavam algum antecedente familiar para transtorno do humor, 20% apresentam antecedente familiares de transtornos psicóticos, enquanto 42,5% apresentavam antecedente para algum outro transtorno mental, especificado ou não.

4.3 - RESPOSTA AO LÍTIO

Os valores consensualmente obtidos para cada um dos itens da escala ALDA são apresentados na TABELA 3.

A duração média dos intervalos considerados foi de 37,35 meses (± 39,74), com mediana de 24,50 meses.

4.4 – MODELO UNIVARIADO E MULTIVARIADO

Apesar do grande número de variáveis analisadas, apenas algumas delas foram escolhidas para serem testadas nas análises multivariadas. Tal escolha levou em conta a distribuição das variáveis na população estudada e dados da

TABELA 3 – ESCORES CONSENSUAIS DA ESCALA ALDA

VARIÁVEL N MÉDIA D.P. MEDIANA

ALDA A 40 7,00 2,25 7,00 ALDA B1 40 0,50 0,68 0,00 ALDA B2 40 0,38 0,67 0,00 ALDA B3 40 0,53 0,64 0,00 ALDA B4 40 1,05 0,81 1,00 ALDA B5 40 1,78 0,58 2,00 ALDA BT 40 4,23 1,79 4,00 ALDA TOTAL 40 2,78 3,08 3,00

19!

literatura acerca de possíveis preditores de resposta ao lítio. Estas variáveis encontram-se expostas no QUADRO 1.

Com relação às análises envolvendo a pontuação ALDA TOTAL (A menos B), vale ressaltar que apenas 4 pacientes mostraram AT ≥ 7, o ponto de corte mais comumente adotado nos estudos. Esta distribuição não permitiu categorizar a amostra dicotomicamente em respondedores e não respondedores. Deste modo, optamos por utilizar os valores do Critério A, como variável contínua, opção também adotada pelos estudos do ConLigen.

QUADRO 1 – VARIÁVEIS ANALISADAS NO MODELO MULTIVARIADO

Gênero

Anos Estudo Completos com Sucesso Idade Início dos Sintomas

Tempo de Doença Antes do Intervalo Número de Episódios Maníacos Idade do Primeiro Episódio Maníaco Número de Episódios depressivos Idade do Primeiro Episódio depressivo Total de Episódios do Humor

Realizou Tentativa de Suicídio (Sim ou Não) Presença de Sintomas Psicóticos (Sim ou Não) Internação Psiquiátrica

Uso de Tabaco Uso de Etanol

Uso de Outras Substâncias Psicoativas

Antecedente Familiar de Transtorno do Humor (Sim ou Não) Antecedente Familiar de Psicose (Sim ou Não)

4.4.1 - PONTUAÇÃO DO CRITÉRIO A DA ESCALA ALDA, COMO VARIÁVEL CONTÍNUA (N=40)

Na análise estatística, em um primeiro momento utilizamos a pontuação do Critério A como variável contínua, sem excluir pacientes com muitos confundidores (escores altos de BT), o que pode comprometer a inferência de causalidade entre melhora clínica e o tratamento com lítio (N=40) (TABELAS 4 e 5).

TABELA 4 – PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO – REGRESSÃO LINEAR UNIVARIADA (N=40) *

VARIÁVEL N DF PARAMETER _ESTIMATE

STANDARD

ERROR T VALUE PR > |T|

Gênero 40 1 1,17333 3,81358 0.31 0,7600

Anos de Estudo 39 1 -0,31181 0,46737 -0.67 0,5088

Idade Início 40 1 0,30941 0,19749 1.57 0,1255

Tempo de Doença (Antes do Intervalo

ALDA) 40 1 -0,00061 0,01722 -0.04 0,9721

Número de Episódios Maníacos 40 1 -0,36525 0,60410 -0.60 0,5490

Idade do primeiro episódio maníaco 38 1 0,08459 0,18456 0.46 0,6494

Número de Episódios Depressivos 40 1 -0,01014 0,96109 -0.01 0,9916

Idade do Primeiro Episódio Depressivo 40 1 -1,84524 4,02273 -0.46 0,6491

Número Total de Episódios do Humor 40 1 -0,43987 0,41317 -1.06 0,2938

Realizou Tentativa de Suicídio 40 1 5,73477 4,32791 1.33 0,1931

Presença de Sintomas Psicóticos

(Sim ou Não) 40 1 -7,69231 3,74425 -2.05 0,0469

Número de Episódios com Sintomas

Psicóticos 40 1 -1,57078 0,69989 -2.24 0,0307

Internação Psiquiátrica 40 1 -2,05714 5,57949 -0.37 0,7144

Uso de Tabaco 38 1 5,97756 3,82631 1.56 0,1270

Uso de Etanol 39 1 -3,16667 6,90623 -0.46 0,6493

Uso de Outras Substâncias Psicoativas 40 1 -7,91667 6,02649 -1.31 0,1968

Antecedente Familiar de Transtorno do

Humor 40 1 -2,03125 4,60959 -0.44 0,6620

Antecedente Familiar de Psicose 40 1 -4,60938 4,56046 -1.01 0,3185

Realizou ECT 40 1 -1,66667 4,26045 -0.39 0,6978

21!

TABELA 5 - PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO – REGRESSÃO LINEAR MULTIVARIADA (N= 35) *

VARIÁVEL PARAMETER _ESTIMATE STANDARD _ERROR TYPE II SS

F VALUE PR > F R2 PARCIAL Número Total de

Episódios do Humor -2,03744 0,66632 934,51128 9,35 0,0045 0,1578 Uso de Tabaco 8,54129 3,62881 553,72938 5,54 0,0249 0,2821

* Critério ALDA A (variável contínua) – critério de seleção: stepwise

No modelo univariado, tanto a presença de sintomas psicóticos como o número de episódios de humor com sintomas psicóticos mostraram relação inversa com o critério A, ou seja, com a melhora clínica (p<0,05). A presença de sintomas psicóticos mostrou um impacto maior na resposta ao tratamento (PE = -7,692) do que o número de episódios com sintomas psicóticos (PE = -1,570).

Já no modelo multivariado, foi o número total de episódios do humor que mostrou relação inversa com o critério A (PE = -2,037), ou seja, quanto maior o número de episódios prévios ao tratamento, menor a melhora clínica. Outro interessante resultado foi que pacientes com história de uso de tabaco (prévio ou atual) mostraram relação direta com a resposta ao tratamento (PE = 8,541).

4.4.2 - PONTUAÇÃO DO CRITÉRIO A DA ESCALA ALDA, COMO VARIÁVEL CONTÍNUA, EXCLUÍDOS OS PACIENTES COM ESCORE B TOTAL MAIOR QUE 4 (N= 26)

Posteriormente, pra determinar melhora clínica relacionada ao tratamento com lítio, nós adotamos a abordagem preferencial do ConLiGen, utilizando a pontuação A como variável contínua, após a exclusão de todos os indivíduos

com BT > 4 (48). Esta estratégia exclui pacientes com confundidores que podem comprometer a inferência de causalidade entre a melhora clínica e o tratamento medicamentoso com o lítio. Os dados encontram-se representados nas TABELAS 6 e 7.

TABELA 6 - PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO, EXCLUÍDOS PACIENTES COM BT > 4 – REGRESSÃO LINEAR UNIVARIADA (N=26) *

VARIÁVEL N DF PARAMETER _ESTIMATE STANDARD _ERROR T VALUE PR > |T|

Gênero 26 1 0,93464 3,17072 0,29000 0,77070

Anos de Estudo 26 1 -0,11763 0,33077 -0,36000 0,72520

Idade Início 26 1 0,25139 0,16900 1,49000 0,14990

Tempo de Doença (Antes do

Intervalo ALDA) 26 1 -0,00260 0,01380 -0,19000 0,85210

Número de Episódios Maníacos 26 1 -0,24399 0,46058 -0,53000 0,60120

Idade do primeiro episódio maníaco 26 1 0,04205 0,15313 0,27000 0,78620

Número de Episódios Depressivos 26 1 -0,11900 0,69764 -0,17000 0,86600

Realizou Tentativa de Suicídio 26 1 4,49624 3,28098 1,37000 0,18320

Presença de Sintomas Psicóticos

(Sim ou Não) 26 1 -3,14379 3,11096 -1,01000 0,32230

Número de Episódios com Sintomas

Psicóticos 26 1 -0,95286 0,47727 -2,00000 0,05730

Uso de Tabaco 25 1 6,19481 2,73883 2,26000 0,03350

Antecedente Familiar de Psicose 26 1 -6,94318 3,94131 -1,76000 0,09090

Realizou ECT 26 1 -0,29323 3,40640 -0,09000 0,93210

* Pontuação ALDA A como variável contínua, excluídos pacientes com BT > 4

TABELA 7 - PREDITORES CLÍNICOS DE RESPOSTA AO LÍTIO, EXCLUÍDOS PACIENTES COM BT > 4 – REGRESSÃO LINEAR MULTIVARIADA (N= 23) *

VARIÁVEL PARAMETER _ESTIMATE STANDARD _ERROR TYPE II SS F VALUE PR > F _PARCIAL R2

Número de Episódios do Humor

com Sintomas Psicóticos -1,24241 0,40396 314,23522 9,46 0,0060 0,2502

Uso de Tabaco 7,66608 2,41712 334,15917 10,06 0,0048 0,2208

* Pontuação ALDA A como variável contínua, excluídos pacientes com BT > 4 - Critério de Seleção: stepwise

Nesta abordagem dos dados (TABELA 7), o modelo multivariado (N=23) mostrou que o número de episódios do humor com sintomas psicóticos

23!

apresentou relação inversa com a melhora clínica dos pacientes, medida pelo critério A da escala ALDA (PE -1,24241). Já o uso de tabaco (atual ou prévio) relacionaram-se de forma direta com a melhora clínica (PE 7,66608).

4.5 - CONCORDÂNCIA INTERAVALIADORES NA APLICAÇÃO DA ESCALA ALDA

Um importante aspecto da aplicação da escala ALDA é a escolha do maior período no qual o uso de lítio esteja melhor documentado. em nosso estudo, dois avaliadores independentes aplicaram a escala ALDA, usando um mesmo banco de informações. Para determinar o grau de concordância na escolha do período avaliado, calculou-se o número de meses em comum dos períodos escolhidos por LFALS e JCL. Posteriormente calculou-se a relação deste valor com a duração total do período escolhido por cada um dos avaliadores, afim de se estabelecer o percentual de tempo que o período em comum representa no período total.

A média de duração do intervalo escolhido pelo avaliador LFALS foi de 37,25 meses (± 44,29), enquanto da avaliadora JCL foi de 28,32 meses (±27,95). A média da relação entre o intervalo coincidente entre os dois avaliadores com relação ao intervalo escolhido foi de 0,80 (± 0,33) para o avaliador LFALS e 0,85 (± 0,29) para a avaliadora JCL. Estes resultados apontam uma concordância entre 80-85% na escolha do período para escala ALDA.

Com relação a análise de confiabilidade entre avaliadores foi utilizado o coeficiente de correlação intraclasse (ICC). Valores abaixo de 0,4, confiabilidade baixa; entre 0,4 – 0,75, confiabilidade regular ; valores acima de 0,75, confiabilidade alta (49,50).

Dos seis itens da escala, quatro apresentaram ICC maior ou igual a 0,75 (Critérios A, B1, B3, B5) e dois entre 0,6 e 0,75 (Critérios B2 e B4). Especificamente, no Critério A, obtivemos um ICC de 0,748 e na pontuação da ALDA Total, 0,709. Os resultados, critério a critério estão listados na TABELA 8.

TABELA 8 - ANÁLISE DA CONFIABILIDADE ENTRE OS AVALIADORES (ICC)

Variável ICC IC 95% CRITÉRIO A 0,748 0,573 – 0,858 CRITÉRIO B1 0,833 0,707 – 0,908 CRITÉRIO B2 0,610 0,373 – 0,772 CRITÉRIO B3 0,765 0,599 – 0,868 CRITÉRIO B4 0,634 0,407 – 0,788 CRITÉRIO B5 0,781 0,334 – 0,753 B TOTAL 0,672 0,461 – 0,811 ALDA TOTAL 0,709 0,515 – 0,834

ICC = Coeficiente de Correlação Intraclasse; IC = Intervalo de Confiança (95%)

Finalmente, o gráfico abaixo demonstra o Coeficiente de Correlação Interclasse (ICC) para cada um dos itens da escala, dos dois avaliadores (GRÁFICO 1).

GRÁFICO 1 - ICC POR ITEM DA ESCALA ALDA

0! 0,1! 0,2! 0,3! 0,4! 0,5! 0,6! 0,7! 0,8! 0,9!

25!

DISCUSSÃO

Avaliar, de forma retrospectiva, a resposta terapêutica a determinada abordagem farmacológica é um desafio na realização de pesquisas em que não utilizou-se um protocolo específico de tratamento. Deve-se, sempre que possível, utilizar o maior número de fontes de informações disponíveis, incluindo a realização de entrevistas diretas, com os pacientes e familiares.

Contudo, o TAB pode estender-se por décadas, e mesmo com a realização de entrevistas, informações detalhadas envolvendo número de episódios, frequência, adesão ao tratamento ou uso de medicações adjuvantes, podem se mostrar pobres e inconclusivas. Na tentativa de superar estes problemas, a revisão dos prontuários dos pacientes constitui-se como uma importante ferramenta na obtenção de informações clínicas e relacionadas ao tratamento.

Esta solução vem, contudo, com um conjunto de novos problemas. Informações clinicas são registradas de maneira errática e não padronizada nos prontuários. Dados importantes, como uso de substâncias psicoativas e tabaco, são frequentemente ignorados, e faltam explicações relacionadas a mudanças no rumo do tratamento. Interpretar dados centrais para determinação da efetividade de um tratamento, como o grau de melhora clínica ou a adesão ao uso de determinado fármaco, requer interpretação do registro de outros profissionais, e pode variar entre diferentes avaliadores. Ainda assim, a obtenção de dados clínicos através da revisão minuciosa dos prontuários médicos é uma valiosa ferramenta para pesquisas clínicas.

As limitações deste estudo são inerentes a este processo de obtenção de informação, além de possíveis vieses de seleção, já que todos os participantes pacientes de um hospital universitário de alta complexidade.

5.1 – GÊNERO

A literatura sugere que a prevalência de TAB é igual em ambos os sexos (51), apesar de homens e mulheres apresentarem diferenças com relação a apresentação clínica e o tratamento que recebem para controle sintomático, sendo mais frequente o uso de antidepressivos, benzodiazepínicos, neurolépticos, lamotrigina e psicoterapia nas mulheres (52).

Mulheres com TAB mais comumente manifestam sintomas depressivos subsindrômicos e disforia, apesar do número e duração dos episódios depressivos não ser diferente dos homens (52,53). Além disso, o diagnóstico de TAB tipo II, hipomania e estados mistos também são mais prevalentes em mulheres (52–54).

O nosso estudo não encontrou relação de resposta terapêutica ao lítio com gênero, o que está de acordo com os dados da literatura que não apontam diferença entre homens e mulheres com relação a resposta ao tratamento com lítio (52,55).

27! 5.2 - IDADE DE INÍCIO DOS SINTOMAS

Conforme ilustrado na TABELA 2, a média de idade na qual os sintomas do humor se iniciaram, na população estudada, foi de 24,18 anos (± 9,18). Tendo em vista a heterogeneidade com a qual o TAB se manifesta na população, a idade de início dos sintomas (Age of Onset) é considerada uma das potencias variáveis na tentativa de discriminação dos acometidos pelo transtorno em subgrupos. Contudo, tais subgrupos baseados na idade de início dos sintomas ainda não foram validados, e os critérios para esta divisão são conflituosos (4,56).

Em um estudo realizado por Azorin et al. (2013), pacientes com início dos sintomas em idade ≤20 anos foram considerados como de início precoce, >20 até ≤30 anos de início intermediário, enquanto pacientes ≤ 30 anos foram considerados de início tardio (56).

O início precoce no TAB está associado a maiores taxas de comorbidades como sintomas psicóticos durante os episódios afetivos (56–60), evolução clínica mais grave (56), transtorno do pânico durante a vida (57,60–62), distúrbios de conduta, alcoolismo e abuso de substâncias (63,64), comportamento suicida (56,57,60), cicladores rápidos (60), além de um curso mais crônico, com episódios recorrentes e sem intervalo livre de sintomas (4).

Dados da literatura também sugerem que pacientes com manifestações afetivas precoces evoluem mais comumente como TAB tipo 1 (57,65), apresentam maior chance de ter parentes de primeiro grau com distúrbios do humor (57,60). Em contraste com os pacientes que apresentam sintomatologia tardia, e frequentemente são diagnosticados como depressão unipolar ou transtornos

ansiosos, os pacientes com início precoce apresentam maior intervalo de tempo entre o diagnóstico correto e o início do tratamento (56), maior número de episódios de humor e hospitalização durante a vida (56), além de apresentam piores taxas de resposta ao lítio (57).

Em nosso estudo, tanto nas análises univariadas (TABELAS 4 e 6) como no modelo multivariado (TABELAS 5 e 7), a idade de início de sintomas afetivos não teve relação com a resposta terapêutica ao lítio em pacientes portadores de TAB.

5.3 - NÚMERO E FREQUÊNCIA DOS EPISÓDIOS DE HUMOR

Com relação ao número de episódios de humor no decorrer do TAB, especula-se que uma maior duração do transtorno ou maior número de episódios está relacionado a um aumento da morbidade, incluindo taxas maiores de ciclagem do humor e episódios mais longos (66). Uma hipótese é que este fenômeno decorra de kindling ou sensibilização comportamental, efeito estressor de descontinuações frequentes do tratamento, ou ainda o impacto acumulativo da doença prolongada com prejuízo no desenvolvimento e funcionalidade (67,68).

As tentativas de consolidar estas hipóteses geraram resultados conflitantes na literatura. Enquanto trabalhos como o de Swann el al. (1999) e Franchini et al. (1999) demonstraram melhor resposta e prognóstico em portadores de TAB que receberam tratamento precoce, outros grupos não evidenciaram os mesmos achados. Baldessarini et al. (1999), em um estudo naturalístico envolvendo 360 indivíduos adultos, não encontrou relação da resposta clínica com o número de episódios prévios ou com a latência em iniciar o tratamento farmacológico (68–70).

29!

Outros dados apontam que pacientes com múltiplas recorrências de episódios do humor apresentavam pior qualidade de vida, maiores taxas de invalidez, além de maior cronicidade e gravidade dos sintomas (66).

No nosso estudo, a análise multivariada do Critério A como variável contínua sem a exclusão dos pacientes com BT > 4, também apontou que o número de episódios de humor relacionou-se a pior prognóstico no tratamento com lítio. Vale ressaltar, contudo, que nesta abordagem, como não se excluiu pacientes com valores de B total altos, a inferência de causalidade entre a melhora clínica e o tratamento medicamentoso com o lítio é comprometida.

Excluídos os pacientes com BT > 4, tanto nas análises univariadas como nos modelo multivariado multivariados, o número de episódios de mania, depressão, hipomania ou mistos não se relacionou com a resposta ao tratamento profilático com lítio (TABELA 6 e 7). Este dado vai ao encontro de outros estudos encontrados na literatura, como a revisão sistemática realizada por Kleindienst et. al. (2005) que não encontrou relação entre o número de episódios e resposta ao lítio (35).

5.4- SINTOMAS PSICÓTICOS

A hipótese de que pacientes com características psicóticas, como sintomas paranóides e distúrbios formais do pensamento, responderiam mal ao lítio não é recente (37). Contudo, as tentativas de confirmar o valor preditivo da presença de

sintomas psicóticos no prognóstico de pacientes bipolares tratados com lítio mostraram resultados inconclusivos (35).

Mais da metade dos pacientes com TAB desenvolvem sintomas psicóticos em algum momento de suas vidas (38). Discute-se na literatura se a presença de sintomas psicóticos indicariam uma forma particular de transtorno do humor, ou simplesmente uma manifestação não específica, cuja melhora acompanha a dos sintomas de humor subjacentes (71). Indicando a gravidade do transtorno afetivo, a presença de sintomas psicóticos, está associada a piores escores nas escalas PANSS, YMRS e GAS (38).

Uma grande discussão envolvendo o poder preditivo da presença de sintomas psicóticos no TAB e melhora clínica com uso de lítio concerne a definição de psicose. O modelo mais comumente adotado é a separação entre sintomas psicóticos congruentes e incongruentes como humor. Parece haver uma tendência de pior prognóstico no tratamento quando há sintomas psicóticos não congruentes com o humor (35), o que ocorre em até 55% dos pacientes com TAB (72). Fennig et al. (1996) encontrou que mais da metade dos pacientes apresentam uma combinação de sintomas psicóticos congruentes e incongruentes e que, na maioria dos casos, psicose não congruente estava presente na ocasião de uma primeira hospitalização (73).

Contudo, não existe uma definição universalmente aceita de psicose não congruente com o humor e a própria identificação de sintomas psicóticos nestes casos pode se difícil (74). A definição habitualmente adotada refere-se as manifestações não diretamente relacionadas a polaridade do humor, como temas de grandeza ou poder na mania, e culpa, punição, pobreza, doença e niilismo na

31!

depressão (72,73,75). Incluem a presença de delírios paranoides e autorreferentes, de inserção do pensamento, ou de controle por força externa .

Psicose incongruente com o humor se associa a piores desfechos na esfera psicossocial, evidentes especialmente no seguimento a longo prazo (73,76), talvez por relacionar-se a maior gravidade global da doença e maior morbidade (72). Yazici et al. (1999) investigaram o impacto de sintomas psicóticos não congruentes com o humor em 141 pacientes com transtorno bipolar e encontrou uma forte relação negativa entre a presença destes sintomas e resposta terapêutica ao uso profilático de lítio (78). Finalmente, psicose parece ser preditivo de sintomas psicóticos futuros, em especial quando associada a depressão (77).

Nosso estudo encontrou, no modelo multivariado, uma relação inversa entre o número de episódios do humor com sintomas psicóticos e melhora clínica com uso de lítio, reforçando a hipótese de que o tratamento com lítio parece ser menos eficaz nestes pacientes. Esta variável não separa, contudo, sintomas psicóticos congruentes dos incongruentes com o humor, apesar de outra variável apontar que cerca de 76% (N = 22) dos casos apresentaram sintomas incongruentes.

Uma possível explicação para estes resultados concerne ao fenótipo da população estudada, já que o que é rotulado como TAB hoje é um grupo significativamente maior e mais heterogêneo do que os maníaco-depressivos do passado (30).

5.5 – TENTATIVAS DE SUICÍDIO

O comportamento suicida é um grande desafio na atenção a saúde, envolvendo a assistência psiquiátrica, outros campos de assistência médica e mobilizando a sociedade como um todo. Os fatores de caráter médico-psiquiátricos são considerados os com maior valor preditivo no risco de suicídio, já que em 90% das tentativas ou suicídios consumados o indivíduo preenche critério para, pelo menos, um diagnóstico de eixo I do DSM-IV (79,80). Hierarquicamente, os transtornos mais comumente associados ao comportamento suicida são: transtorno depressivo (56-87%), transtornos relacionados ao uso de substâncias psicoativas (26-55%) e esquizofrenia (6-13%) (80,81).

O transtorno bipolar especificamente relaciona-se fortemente a mortalidade prematura, com taxas 2-3 vezes maiores do que a população em geral (Muller-Oerlinghausen et al., 2002), sendo o suicídio a principal causa de morte precoce nestes pacientes (82). No decorrer de suas vidas, aproximadamente 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicídio (83), e entre 11% e 19% cometem suicídio (84).

Em nosso estudo, 22,5% dos estudados cometeram, em algum momento de suas vidas, uma tentativa de suicídio, percentagem abaixo da relatada na literatura. Tanto nas análises univariadas como no modelo multivariado, história de tentativa de suicídio não se relacionou, de forma positiva ou negativa, com a resposta terapêutica ao lítio (TABELAS 4-7).

33! 5.6 - INTERNAÇÃO PSIQUIÁTRICA

A internação psiquiátrica, além de estar associada a maiores custos no tratamento de pacientes com transtorno bipolar, também é um indicador de gravidade da evolução clínica e de piores indicadores de funcionamento global (85,86). Ösby et al. (2009) encontraram, em um estudo envolvendo a população sueca com transtorno bipolar, que ¾ das internações foram reinternações, e apontaram que história de internações prévias relacionam-se a quadros mais graves e mais propensos a serem readmitidos no hospital (86).

Pacientes com transtorno bipolar também são os mais propensos, em conjunto com pacientes psicóticos, a permanecerem internados no pronto-socorro enquanto aguardam por leitos na enfermaria de psiquiatria. Esta condição, conhecida como boarding, é associada a desfechos adversos, aumento da mortalidade, impacto negativo nos cuidados do paciente, em sua segurança e da equipe, além de um aumento nos custos do tratamento (87).

Goldberg e Ernest (2002) encontraram que atraso na instituição do tratamento medicamentoso com estabilizadores de humor, em pacientes com TAB, associa-se a maiores taxas de hospitalização (88). Além disso, o uso de lítio parece relacionado a menores taxas de internação psiquiátrica quando comparado ao valproato (89).

Em nosso estudo 87,5% (N=35) dos pacientes apresentaram pelo menos uma internação psiquiátrica no período estudado. Na análise univariada (TABELA 4), história internação psiquiátrica não se relacionou com a resposta terapêutica

ao lítio. A distribuição da variável na amostra não permitiu a análise quanto excluídos pacientes bom BT > 4 (TABELA 6).

A alta taxa de internação psiquiatra em nosso estudo pode estar relacionada com um viés de seleção, já que a população é proveniente de um hospital de alta complexidade e com evolução clínica grave.

5.7 – ELECTROCONVULSOTERAPIA (ECT)

O uso de Eletroconvulsoterapia (ECT) pode ser uma opção valiosa no tratamento de mania e de episódios depressivos refratários ao tratamento medicamentoso. Em muitos centros, mania é a terceira indicação mais comum de ECT, ficando atrás apenas de depressão psicótica e esquizofrenia com sintomas catatônicos (90).

No tratamento especificamente de quadros maníacos, as evidências na literatura sugerem que o ECT seja tão ou mais eficaz que a farmacoterapia, incluindo uso de lítio. A superioridade do ECT torna-se evidente em quadros de mania grave e estados mistos (90). Em um estudo naturalístico conduzido em um hospital psiquiátrico privado no Brasil, Volpe et al. (2003) encontraram que em 33,2% das internações por mania o paciente foi submetido a eletroconvulsoterapia (91).

A prevalência da realização de ECT em nossa amostra (25%) vai ao encontro de outros estudos na literatura. Não encontramos relação entre história

35!

de ECT e resposta ao tratamento com lítio nas análises univariadas e no modelo multivariado (TABELAS 4-7)

5.8 - COMORBIDADES PSIQUIÁTRICAS

Comorbidade com outros diagnósticos psiquiátricos do eixo I (DSM) não é um fenômeno raro em pacientes portadores de TAB, com incidência que chega a 65% durante a vida (14).

Grant et al. (2005), em um estudo epidemiológico que utilizou os dados do

National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions de 2001-2002

(N = 43,093), encontrou as seguintes taxas de prevalência de comorbidade, entre pacientes com TAB e outros transtornos psiquiátricos, em 12 meses e durante a vida respectivamente: 23,6% e 58,0% para transtornos relacionados ao uso de álcool; 12,9% e 37,5% para transtornos relacionados ao uso de qualquer substância psicoativa; 37,0% e 44,4% para dependência de nicotina; 48,5% e 53,3% para transtornos ansiosos e finalmente 70,8% e 64,7% para transtornos de personalidade (51).

Os dados relacionados a comorbidade se replicam em diversos estudos na literatura (1,92,93) e sugerem que os pacientes com TAB estão mais sujeitos a sofrerem de outros transtornos mentais, como ansiedade, dependência de substâncias psicoativas e transtornos alimentares, do que seria esperado ao acaso (14).

Apesar de 40% dos pacientes de nosso estudo apresentarem comorbidades psiquiátricas relatadas em algum momento de sua história, esta variável não integrou as análises univariadas ou o modelo multivariado.

5.9 - COMORBIDADES CLÍNICAS

Transtornos mentais graves notoriamente relacionam-se a um maior risco de comorbidades clínicas, e também maiores índices de mortalidade, quando comparados aos encontrados em indivíduos mentalmente saudáveis (94–96). Especificamente em pacientes com transtorno bipolar, a presença de enfermidades clínicas está associada a um maior tempo para recuperação dos episódios e a pior evolução do transtorno mental como um todo (95,97).

Beyer et al. (2005) encontrou que as patologias mais de maior prevalência nos pacientes com TAB foram as endocrinológicas (13,6%), incluindo diabetes, obesidade, distúrbios tireoidianos e hipercolesterolemia. Em segundo lugar estão as doenças do sistema cardiovascular (13,0%), seguidas de distúrbios neurológicos (11,1%) e infecciosos (7,6%), incluindo HIV (97).

Assim como no caso das comorbidades psiquiátricas, apesar de 57,5% dos nosso pacientes apresentarem relato de alguma comorbidade clínica, o dado não integrou as análises univariadas ou o modelo multivariado.