Depois do aparecimento das sulfas, a terapêutica deu mais um agigantado passo com o advento dos antibióticos. Em seguid a

M E N I N G I T E T U B E R C U L O S A T R A T A D A C O M E S T R E P T O M I C I N A

M A R I O M U R S A * J O Ã O B A P T 1 S T A D O S R E I S **

J. R E N A T O W O I S K I * * *

Depois do aparecimento das sulfas, a terapêutica deu mais um

agi-gantado passo com o advento dos antibióticos. Em seguid

aos

suces-sos da Penicilina, começam a ser divulgados, agora, os êxitos da

Estrep-tomicina que, sob certos aspectos, parece ser superior à primeira. A

atividade dos pesquisadores tem sido intens

e a eficácia deste

medica-mento no tratamedica-mento da tuberculose, especialmente na meningite

tuber-culosa, tem sido verificada com esperanças bem fundadas de sucesso.

Em recente visita de estudos à América do Norte, dois de nós havíamos

observado no Serviço do Prof. S. Lavine, no New York Hospital, um

caso desta moléstia tratado com o novo antibiótico e que, depois de

pro-longada observação, não apresentava recidivas. H á cerca de 4 meses,

tivemos oportunidade de observar e tratar um caso semelhante. Como

ainda é difícil obter esse medicamento em doses suficientes e como os

casos publicados no estrangeiro são muito escassos, julgamos que a

pre-sente observação possa despertar certo interesse por ser, talvez, a

pri-meira publicada na literatura nacional. Antigamente sabia-se como a

mo-léstia caminhava para seu desfecho fatal. Hoje não conhecemos ainda

muito bem como ela evolui para a cura, como se comportam os

diferen-tes sintomas, como evolui a curva térmica, quais as modificações que

sofrem os elementos do liqüido cefalorraquidiano, quais as seqüelas e

possibilidades de recidivas. Estas incógnitas todas embaraçaram nossa

taref

não foram poucos os problemas que tivemos de enfrentar. As

dificuldades na manipulação do medicamento, as reações que provocou

e o modo pelo qual se processou a cura, exigem que a observação,

em-hora se torne fastidiosa, seja relatada com certa minúcia.

J. M . M-, c o m 5 a n o s d e idade, f i l h o ú n i c o de pais s a d i o s , de c o n s t i t u i ç ã o n e u r o p á t i c a e c o m a n t e c e d e n t e s m ó r b i d o s de p o u c a m o n t a , e x c e t o s a r a m p o e v a -T r a b a l h o a p r e s e n t a d o à Secção d e P e d i a t r i a (13-1-947) e à S e c ç ã o d e N e u r o p s i q u i a t r i a (5-2-947) d a A s s o c i a ç ã o P a u l i s t a d e M e d i c i n a . E n t r e g u e p a r a p u b l i c a ç ã o e m 6 f e v e r e i r o 1947. * D i r e t o r d o H o s p i t a l d e C r i a n ç a s d a C r u z V e r m e l h a . ** A s s i s t e n t e L a b o r a t o r i s t a do S e r v i ç o d e N e u r o l o g i a d a E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a ( P r o f . P a u l i n o L o n g o ) . *** A s s i s t e n t e e l i v r e - d o c e n t e d e P e d i a t r i a d a E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a ( P r o f . P e d r o Je A l c a n t a r a ) .

rícela s e m c o m p l i c a ç õ e s que o a c o m e t e r a m aos 4 a n o s de idade. M ê s e m e i o antes d o início da m o l é s t i a atual, d e s c o b r i u - s e que sua p a g e m era t u b e r c u l o s a ; ela t e v e u m a h e m o p t i s e e, e x a m i n a d a , foi v e r i f i c a d o que era portadora de cavernas a n t i g a s e recentes. T o d o s e m c a s a f o r a m e x a m i n a d o s à radioscopia, inclusive o pacien-te, nada de p o s i t i v o tendo sido encontrado. U m a s e m a n a depois destes fatos, f o m o s c h a m a d o s para prestar-lhe assistência. J. M . e s t a v a febril. T r a t a v a - s e de a f e c ç ã o s e m c a u s a aparente e c o m bom estado geral. S u s p e i t o u - s e l o g o da tuberculose. A radiografia, embora n ã o concludente, apresentava i m a g e m s u s peita na r e g i ã o hilar direita. O h e m o g r a m a a c u s a v a leucocitose c o m m o n o n u c l e o -se, tendência à neutropenia, acentuado desvio p a r a a esquerda e presença d e n u m e r o s a s f o r m a s atípicas de linfócitos e m o n ó c i t o s . E s t e quadro fazia pensar e m m o n o n u c l e o s e , m a s a ausência de g â n g l i o s e outros sinais clínicos n ã o j u s t i -ficaav e s s e d i a g n ó s t i c o . A l é m disso, a reação à tuberculina resultara fortemente positiva, o que t r o u x e u m e l e m e n t o ponderável para a possibilidade 3 e infecção específica. D e n t r o de 15 dias a febre cedeu g r a d a t i v a m e n t e e t u d o parecia v o l t a r a o n o r m a l : o paciente recuperou p e s o , a l i m e n t a v a s e b e m e apresentava e x c e lente e s t a d o geral. M a s essa normalidade foi apenas u m a t r é g u a . D u a s s e m a -nas depois apresentou inapetencia, c e f a l é i a a princípio esporádica e tornando-se c o m o t e m p o m a i s intensa, v ó m i t o s ocasionais e l e v e hipertermia, enfim, o início silencioso da m e n i n g i t e tuberculosa. E m poucos dias estes sintomas se acentua-ram, acrescidos de p u l s o irregular e bradicárdico, raia m a n í n g e a , p r i s ã o de ventre e fases d e e x c i t a ç ã o alternada c o m torpor. A punção suboccipital forneceu liquor hipertenso, l e v e m e n t e opalescente, f o r m a n d o s e delicado retículo f i b r i n o s o ; h a -v i a hipercitose de 186 células por m m .s ( 9 8 % de l i n f ó c i t o s ) , 0,50 gr. de proteí-n a s totais, 6.73 g r s . de cloretos e 0,43 g r . de g l i c o s e p o r litro, r e s p e c t i v a m e proteí-n t e ; r e a ç ã o de T a k a t a A r a positiva, de t i p o v e r m e l h o ; r e a ç ã o de W a s s e r m a n n n e g a -t i v a ; e x a m e b a c -t e r i o s c ó p i c o dire-to n e g a -t i v o para bacilos álcool-ácido-resis-ten-tes. E s t e s e l e m e n t o s m o s t r a v a m a g r a n d e probabilidade d o d i a g n ó s t i c o de m e n i n g i t e tuberculosa. E m tais circunstâncias d e c l a r a m o s à f a m í l i a que e x s i t i a a possibi-lidade de c u r a c o m a E s t r e p t o m i c i n a e, tais f o r a m o s e s f o r ç o s para obtê-la que, 5 dias m a i s tarde, j á a t í n h a m o s e m m ã o s . E n q u a n t o a g u a r d á v a m o s a chegada do m e d i c a m e n t o , d i l i g e n c i a m o s e m manter a alimentação por sonda duodenal e levantar a s f o r ç a s d o doente c o m t r a n s f u s õ e s de sangue, m a n t e n d o t a m b é m seu equilíbrio hídrico c o m plasma, a m i n o á c i d o s e s o l u ç ã o g l i c o f i s i o l ó g i c a por v i a i n -travenosa.

A primeira i n j e ç ã o d e estreptomicina foi feita n o 8.° dia da m o l é s t i a decla-rada ou, m a i s precisamente, n o 15.° dia d o aparecimento dos primeiros sinais di i n f e c ç ã o . N e s s e dia a s i t u a ç ã o era a s e g u i n t e : torpor, v ó m i t o s , cefaléia, respir a ç ã o de tipo C h e y n e S t o k e s , brespiradicarespirdia de 5080 p u l s a ç õ e s porespir minuto, d e respir m o -g r a f i s m o , ri-gidez de n u c a n ã o m u i t o acentuada, ptose da pálpebra direita, ri-gidez pupilar, l e v e e s t r a b i s m o divergente esquerdo. O torpor era intercortado por fases de a g i t a ç ã o e g r i t o s . A temperatura se mantinha em t o r n o de 38°C. D e a c o r -d o c o m as i n s t r u ç õ e s forneci-das pela c o m i s s ã o americana para e s t u -d o s sobre a E s t r e p t o m i c i n a , r e s o l v e m o s iniciar o t r a t a m e n t o diariamente c o m 150.000 U . por via intramuscular, de 3 e m 3 horas, o u s e j a m 1.200.000 U . cada 2 4 horas, e a o m e s m o tempo, de 12 e m 12 horas, u m a i n j e ç ã o raqueana de 25.000 U . . L o g o e m seguida à primeira i n j e ç ã o intraraqueana apareceu violenta c e f a l é i a e a t e m p e -ratura e l e v o u - s e consideravelmente, a t i n g i n d o 40,1°C, persistindo durante parte da noite. A o amanhecer, a situação persistia a m e s m a , m a s n o dia seguinte v e r i -f i c a m o s sinais de m e l h o r a s : desaparecimento d o torpor e volta da consciência, p o i s o paciente respondia facilmente à s perguntas, embora q u e i x a n d o - s e de dor de c a b e ç a ; entretanto, a ptose palpebral se h a v i a acentuado e o estrabismo n ã o s e modiifcara. N ã o h a v i a m a i s respiração de C h e y n e - S t o k e s . O p u l s o era cheio, rítmico e m a i s freqüente. A s m e l h o r a s f o r a m t ã o surpreendentes que s e pensou naquelas e n g a n a d o r a s m e l h o r a s que muitas v e z e s aparecem n o decurso da m e n i n

-gíte tuberculosa, atribuídas à desidratação da substância cerebral e queda relativa da p r e s s ã o intracraniana, mas que n ã o duram sinão 24 a 4 8 horas.

C o m o as i n j e ç õ e s intra-raqueanas iniciais, m u i t o freqüentes, n ã o f o s s e m bem toleradas e despertassem forte reação, passou-se a f a z ê - l a s mais espaçadas, isto é, cada 2 4 horas, na d o s a g e m de 100.000 U . por vez. A o m e s m o t e m p o c a s s a m o s ?. usar a via intramuscular c o m espaços de 4 horas, n a dose de 200.000 U . por v e z . T r ê s dias depois, as melhoras j á eram b e m e v i d e n t e s : lucidez perfeita, desa-parecimento dos v ó m i t o s , n o r m a l i z a ç ã o do pulso, alimentação m a i s fácil, e. até, uma e v a c u a ç ã o espontânea. P e r s i s t i a m , entretanto, a ptose da pálpebra direita, o d e r m o g r a f i s m o e a hipertermia. A s melhoras clínicas n ã o f o r a m acompanhadas por uma queda paralela da temperatura. S a b í a m o s que a estreptomicina, entre-outras manifestações t ó x i c a s , pode provocar hipertermia, o que tornava difícil a interpretação do c o m p o r t a m e n t o da curva térmica. P o r essa época, animados c o m ?. m e l h o r a dos sintomas clínicos e h a v e n d o dúvidas quanto à e x i s t ê n c i a de i n t o -x i c a ç ã o m e d i c a m e n t o s a , r e s o l v e m o s diminuir as injeções intramusculares para 600.000 U . por dia e fazer as injeções intratecais e m dias alternados, o que estava de a c o r d o com instruções que h a v i a m c h e g a d o da A m é r i c a d o N o r t e c o m n o v a partida de medicamento.

C o n v é m assinalar que, por essa altura, c o m o a pesquisa sistemática do bacilo de K o c h f o s s e sempre n e g a t i v a n o liqüido e c o m o a cobaia inoculada ainda não. apresentasse r e a ç ã o g a n g l i o n a r , e m face das m e l h o r a s clínicas espectaculares e r á pidas, c h e g a m o s a p ô r e m dúvida a e x a t i d ã o d o diagnóstico. E n t r e t a n t o , a n e g a -tividade de n o v o s e x a m e s otoscópicos, de n o v a s radiografias de crânio e seios da face e da r e a ç ã o de W i d a l , n ã o autorizava qualquer outra suposição. P e l o c o n trário, n o v a r e a ç ã o positiva à tuberculina e n o v a r a d i o g r a f i a dos p u l m õ e s m o s trando a c e n t u a ç ã o da sombra hilar direita v i e r a m a f i r m a r ainda m a i s as p o s s i -biliddes de certeza diagnostica.

D e p o i s de 10 dias de tratamento, quando o doente j á havia recebido 9.000.000 U . por via intramuscular e 440.000 U . por via intratecal, a m o l é s t i a entrou e m fase m a i s ou menos estacionaria, tendo c o m o sintoma dominante a hipertermia, oscilando entre 38° e 39°C. N ã o havia v ó m i t o s , a cefaléia cedera, a consciência era boa, a ptose palpebral havia regredido e m g r a n d e parte, n ã o hahvia rigidez pupilar e o doente a l i m e n t a v a - s e bem. A s m o d i f i c a ç õ e s d o liqüido cefalorraqueano p r o c e s s a r a m - s e l e n t a m e n t e ; a n o r m a l i z a ç ã o da t a x a d o a ç ú c a r se deu após u m a semana de t r a t a m e n t o e a de cloretos s ó atingiu a normalidade depois de 20 dias. P e r s i s t i a sempre o quadro i n f l a m a t o r i o c o m hipercitose, a u m e n t o das proteínas e f o r m a ç ã o do retículo fibrinoso, quadro e s s e que, c o m o s c i l a ç õ e s para mais o'.i m e n o s , se m a n t e v e até o final do tratamento. D o ponto de vista d o liquor, a tolerância para as primeiras doses de E s t r e p t o m i c i n a foi boa, n ã o h a v e n d o g r a n -de r e a ç ã o celular a p ó s as i n j e ç õ e s intratecais: S o m e n t e quando as d o s e s foram elevadas de 25.000 para 100.000 U . h o u v e forte hipercitose (1785 c é l u l a s por m m .3) e a u m e n t o da permeabilidade da barreira hemoliquórica, traduzida pela e l e v a ç ã o da t a x a do açúcar e a b a i x a m e n t o da de cloretos. N e s t s c o n d i ç õ e s , r e s o l v e m o s supri-mir temporariamente as i n j e ç õ e s intra-raqueanas, v i s a n d o poupar o doente e obser-v a r se as modificações d o liqüido e a hipertermia eram conseqüentes à irritação medicamentosa.

D o i s dias depois, a cobaia inoculada apresentava evidente enfartamento g a n -g l i o n a r e, três dias mais tarde, a c o n f i r m a ç ã o do d i a -g n ó s t i c o se f ê z pelo a c h a d o do bacilo de K o c k n o liqüido cefalorraqueano. D i a n t e d e s s e s fatos e c o m o , de-pois de 9 dias de repouso da v i a intratecal, a temperatura n ã o se modificasse, foi r e t o m a d o o tratamento por v i a raqueana c o m 50.000 U . e m dias alternados, ao m e s m o p a s s o que se e l e v o u para 800.000 U . a dose diária por v i a intramuscular. E m uma das v e z e s foram aplicadas, e m u m dia, por e n g a n o , 1.800.000 U . e c o m o

a temperatura caísse e o paciente p a s s a s s e bem, r e s o l v e m o s m a n t ê - l a m a i s tempo. À tarde, todavia, o paciente teve d o r e s articulares, dores nos m e m b r o s inferiores e m a l - e s t a r . R e s o l v e m o s , por e s s e m o t i v o , suspender o m e d i c a m e n t o durante o dia seguinte e, e m seguida, recomeçar c o m d o s e s m e n o r e s de 300.000 U . intram u s c u l a r e s e 25.000 U . intratecais, e intram dias alternados. D i a n t e d o e x a intram e h e intram a t o -l ó g i c o então feito, r e s o -l v e m o s f a z e r n o v a t r a n s f u s ã o de sangue.

A esta altura do t r a t a m e n t o a s i t u a ç ã o era boa, e x c e t u a d a s as r e a ç õ e s que se s e g u i a m à s i n j e ç õ e s raqueanas. O doente sentava-se espontaneamente e uma v e z quis até ficar de pé. A o e x a m e clínico nada m a i s se encontrava s e n ã o refle-x o s patelares e refle-x a l t a d o s e c l o n o dos dois pés. A temperatura entrou e m fase de o s c i l a ç õ e s bruscas, c o m b a i x a s matutinas. D e p o i s de 28 dias de tratamento, quando j á havia recebido 710.000 U . intra-raqueanas e 21.300.000 U . por v i a intramuscular, o doente apresentou súbita e estranha r e a ç ã o : tendo p a s s a d o u m dia u m pouco a g i t a d o , bruscamente, à noite, a temperatura subiu a 3 9 , 5 ° C e surgiu forte c e faléia c o m g r i t o s lancinantes, palidez, pulso quase incontável e g r a v e e s t a d o g e -ral ; o e x a m e clínico não revelou, entretanto, nenhuma a l t e r a ç ã o séria para o lado do s i s t e m a n e r v o s o . S e g u i u - s e abundante sudorese, queda da temperatura a 35,4°C, p u l s o a 120 p. m. e p r e s s ã o arterial 9 6 / 6 0 ; depois de s o n o reparador, o doente a c o r d o u disposto, c o m o se nada h o u v e s s e acontecido. P e n s o u - s e e m surto hipertensivo intracraniano tardio o u e m r e a ç ã o medicamentosa. F o i resolvido p r u

-dentemente manter a dose d e 300.000 U . diárias por v i a intramuscular e para as i n j e ç õ e s intra-raqueanas p a s s o u - s e a usar, e m lugar da E s t r e p t o m i c i n a Lederle, a procedente da firma L i l y , que nos pareceu m a i s pura, na dose de 25.000 U . D e s d e então n ã o se produziu r e a ç ã o apreciável, h a v e n d o até tendência a d e c r é s -c i m o da -curva térmi-ca.

P e l a primeira v e z , depois de t a n t o t e m p o , o doente pasou t o d o u m dia s e m febre e n ó s , que j á c o n j e t u r á v a m o s a u x i l i a r a a ç ã o da E s t r e p t o m i c i n a com o e m p r e g o do P r o m i n , r e s o l v e m o s contemporizar. A l i á s , a situação n ã o era m á e

o estado geral era satisfatório e clinicamente nada restava s e n ã o o clono do pé e, a o sentar-se, certa rigidez da coluna, o que poderia ser l e v a d o a conta do trauma-tismo repetido das p u n ç õ e s raqueanas. Já e s t á v a m o s resolvidos a suprimir a via intra-raqueana e manter s o m e n t e a intramuscular na d o s e de 600.000 U . diárias, quando nos c h e g o u da A m é r i c a d o N o r t e a resposta t e l e g r á f i c a d o Prof. M a c -i n t o s h , a quem h a v í a m o s consultado e que aconselhava elevar a d o s a g e m para 800.000 U . intramusculares e 50.000 U . por via intra-raqueana diariamente pelo e s p a ç o de 2 s e m a n a s , n o m í n i m o , a m e n o s que s u r g i s s e m sinais de l e s ã o d o oitavo n e r v o ou dis f u n ç ã o vestibular.

S e g u i m o s à risca aquelas instruções m a s , a o a p r o x i m a r m o n o s do f i m d o e s -quema, a s i t u a ç ã o se a g r a v o u d e tal m o d o que fomos t o m a d o s de d e s â n i m o . A s i n j e ç õ e s intratecais repetidas despertavam forte cefaléia e perturbações n e r v o s a s , que se t r a d u z i a m , às v e z e s , por desvios oculares passageiros. O s v ó m i t o s c o n s e -q ü e n t e s às i n j e ç õ e s d i f i c u l t a v a m a a l i m e n t a ç ã o j á de si a g r a v a d a pela inapetencia. A j u n t e - s e a i s s o u m estado de fobia, de t e m o r às i n j e ç õ e s que perturbava o repouso. E m u m dos dias suprimimos a injeção raqueana. F o i então resolvido, por certas r a z õ e s que serão e x p o s t a s mais tarde, dançar m ã o d o P r o m i n c o m o terapêutica c o a d j u v a n t e , nas s e g u i n t e s d o s e s : u m a injeção intravenosa de 1 cc. n o primeiro, 2 i n j e ç õ e s de 1 cc. n o s e g u n d o e 2 de 1,5 cc. n o s dias subseqüentes até completar 7 d i a s . P a r a usar este n o v o m e d i c a m e n t o nos cercamos de todos os cuidados, o b -s e r v a n d o a tolerância c o m repetido-s h e m o g r a m a -s e d o -s a g e n -s de hemoglobina. L o g o a o p r i m e i r o dia s u r g i r a m certas manifestações caraterizadas por g r a n d e perda de apetite, v ó m i t o s , cefaléia e, e m u m a das v e z e s , forte r e a ç ã o c o m taqui-cardia, respiração irregular, pulso rápido e fácies de choque. C o m o , entretanto, o s a n g u e não m o s t r a s s e alterações específicas, p r o s s e g u i m o s . A o m e s m o t e m p o

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praticávamos s u c e s s i v o s e x a m e s clínicos e especializados, h e m o g r a m a s e provas de hemossedimentação. O e x a m e o t o l ó g i c o concluiu pela integridade dos labirintos e ausência de sintomas o b j e t i v o s d o a p a r e l h o vestibular, b e m c o m o a prova audiométrica. O e x a m e da vista r e v e l o u motricidade, r e f l e x o s e fundo de o l h o n o r -m a i s . O liquor, e x a -m i n a d o diaria-mente, a c u s a v a tendência à b a i x a na t a x a dos c l o r e t o s , o que podia correr por conta dos v ó m i t o s persistentes e deficiente ali-mentação, f e n ô m e n o s esses ligados a o tratamento.

T e r m i n a d a esta série de i n j e ç õ e s , e m c u j o d e c u r s o o doente passou relativa-mente mal, foi suspensa toda m e d i c a ç ã o e ficamos na espectativa. D i a s depois, j á c o m dois m e s e s de tratamento, as m e l h o r a s eram b e m e v i d e n t e s : bom humor, bom apetite, aumento visível de peso, noites repousadas e quase n o r m a l i z a ç ã o da curva térmica, tudo fazendo supor a m a r c h a vitoriosa para a cura. N ã o o b s -tante, n o v a punção de prova, praticada depois de 14 dias d e descanso, m o s t r o u , apesar da normalidade da t a x a de cloretos e de glicose, a persistência da elevada t a x a de proteínas, da hipercitose e da f o r m a ç ã o d o retículo. D i a n t e destes r e -sultados foi procedida a inoculação de terceiro cobaio.

C o m o o estado geral do paciente f o s s e b o m e favorável a u m n o v o ataque terapêutico, d i g a m o s , a u m a cura de consolidação, r e s o l v e m o s fazer outra série de Estreptomicina, durante 10 dias, nas m e s m a s doses preconizadas por M a c i n t o s h e também j á associada ao P r o m i n durante 5 dias ( l x l c c , 2 x 1 cc.. 2 Y 1.5 c c , 2 X 1,5 cc. e 1 X 1,5 c c ) , série que foi melhor s u p o r t a d a ; a s reações foram mais brandas, n ã o h a v e n d o necessidade d e interrompê-la, c o m o ocorrera nas v e z e s anteriores. D e p o i s , demos por terminado o t r a t a m e n t o : o doente recebera, em 71 dias, o total de 44.600.000 U . de E s t r e p t o m i c i n a , sendo 42.650.000 por via in-tramuscular e 1.950.000 por via intra-raqueana, e m 41 punções lombares e subocci pitais.

COMENTÁRIOS

Quando se relata um caso de meningite tuberculosa cuja evolução

se processa no sentido da cura, surge desde logo a questão relativa à

exatidão do diagnóstico. No caso presente, tendo a moléstia evoluído

para a cura, faltou um dos caraterísticos da meningite tuberculosa: a

evo-lução inexorável para o êxito letal. O nosso diagnóstico não pode,

en-tretanto, deixar dúvidas: o contágio, a prova da tubercuüna, a evolução

clínica inicial com seus sintomas caraterísticos, e o quadro liquórico

cons-tituem os sinais de presunção. O diagnóstico de certeza foi dado pela

demonstração do bacilo no liquor e pela reprodução experimental da

tu-berculose após a sua inoculação em dois cobaios. O primeiro cobaio,

inoculado nos dias iniciais da moléstia, morreu 50 dias depois da

inocula-ção e sua autópsi

revelou: "gânglios ingüinais direitos numerosos,

vo-lumosos e contendo material caseoso, onde verificamos a presença de

nu-merosos bacilos ácido-resistentes. Além dessas lesões, verificamos

gân-glios ilíacos caseificados. O baço apresentava-se atrófico

com

granu-lações" (Dr. J. B. Reis). O segundo cobaio, inoculado na terceira

se-mana de moléstia, apresentou à autópsia quadro semelhante ao

prece-dente. Insistimos nestes detalhes, pois parece não ser suficiente para

o diagnóstico exato a simples demonstração do bacilo ácido-resistente no

liquor: é necessária a inoculação para demonstrar a atividade do bacilo

encontrado. É o que se conclui de um caso de Keith

onde foi posta

em dúvida a veracidade do diagnóstico desde que, não obstante o

isola-memo do bacilo no liquor, o cobaio inoculado não demonstrou

ativida-de do mesmo. Embora o diagnóstico clínico fosse convincente, o caso

foi catalogado como presuntivo.

A meningite tuberculosa, de prognóstico absolutamente fatal

segun-do a maioria segun-dos estudiosos, é apresentada, entretanto, em algumas

es-tatísticas, como passível de cura. A última estatística publicada por

Krafchik

refere que existem na literatura 60 casos que terminaram pela

cura; no entanto, em grande numero deles, a autenticidade do

diagnós-tico é posta em dúvida. Sem-querermos nos alongar muito sobre a

questão dos diferentes meios propostos para o tratamento da meningite

tuberculosa no passado, todos eles sem fundamento, e também sobre a

medicação auxiliar de que lançamos mão, inclusive as sulfonas e a

vita-mina D2, julgamos de interesse referir apenas o que tem sido obtido

com a Estreptomicina.

Este poderoso antibiótico, produzido pelo Actinomyces griseus, foi

obtido por Schatz, Bugie e Waksman em 1944. É preparado como

sul-fato ou cloridrato, solúvel na água, relativamente termostável e pode ser

ministrado por via subcutanea, intramuscular, intratecal e nas cavidades

pleural ou peritoneal. No nosso doente usamos Estreptomicina de duas

procedências: a Lilly em pó, em frascos de um milhão de unidades, ou

seja um grama, e que diluímos em soro fisiológico, e a Lederle, que nos

chegou às mãos já diluída, em frascos de 20cc, com 2.000.000 de U. ou

2 gramas por frasco.

Pondo de lado os seus efeitos sobre outros germens, principalmente

os Gram-negativos, interessa referir a atividade da Estreptomicina sobre

o bacilo da tuberculose, demonstrada por Feldman e Hinshaw

. Estes

autores provaram a ação inibidora da droga na tuberculose

experimen-tal dos cobiaos, e depois, no homem. Após numerosas investigações no

homem. Hinshaw

expressa a opinião de que a Estreptomicina tem ação

moderadora da infecção, exercendo atividade bacteriostática sobre o

agen-te da tuberculose. Em janeiro de 1946, Cook, Dunphy e Blacke

publi-caram o primeiro caso de cura clinica e bacteriológica da M. T. em

crian-==1. K e i t h , M . K . — U s e of c h e m o t h e r a p y i n a c a s e of t u b e r c u l o u s m e n i n g i t i s . P r o c e e d . S t a f f M e e t i n g s M a y o C l i n i c , 19:36 ( j a n e i r o , 26) 1944. ==2. K r a f c h i k , L . — T u b e r c u l o u s m e n i n g i t i s t r e a t e d w i t h s t r e p t o m y c i n . J . A . M . A . , 132:316-317 ( o u t u b r o , 19) 1946. ==3. F e l d m a n , W . H . e H i n s h a w — E f f e c t s of s t r e p t o m y c i n on e x p e r i m e n t a l t u b e r c u l o s i s i n g u i n e a p i g s : a p r e l i m i n a r y r e p o r t . P r o c . S t a f f M e e t . M a y o C l i n i c , 19:593 ( d e z e m b r o , 27) 1944. ==4. C o m i s s ã o d e A g e n t e s Q u i m i o t e r á p i c o s , do Conselho N a c i o n a l d e P e s q u i s a s dos E s -tados U n i d o s d a A m é r i c a — S t r e p t o m y c i n i n t h e t r e a t m e n t of i n f e c t i o n s . J . A . M . A . , 132:70-77 ( s e t e m b r o , 14) 1946. ==5. D u n p h y , C. e B l a k e — S t r e p t o m y c i n i n t u b e r c u l o u s m e n i n g i t i s . A r e p o r t of i t s u s e i n 1 y e a r old i n f a n t . Y a l e J . B i o l . a. M e d . , 18:221 ( j a n e i r o ) 1946.

ça de um ano de idade. Esses êxitos experimentais e clinicos

encon-traram apoio, talvez, no moderno conceito anátomo-patológico da M. T.,

introduzidos por Rich e Mc Cordock

. Até ha pouco tempo a idéia

do-minante era de que a M. T. seria a manifestação meníngea da

tuberculo-se miliar generalizada. Hoje pensa-tuberculo-se que, na grande maioria, há um

foco cerebral, cortical ou juxtameningeo pré-existente, donde irrompe

a contaminação meníngea e que o aparecimento da meningite na

tuber-culose miliar é conseqüência da reativação do foco acima referido.

A toxidez da Estreptomicina é mínima, mas ela tem, por vezes, o

inconveniente de apresentar reações semelhantes às da histamina,

prin-cipalmente nos produtos pouco purificados. Estas reações se

carateri-zam por cefaléia, artralgias, náuseas, hipertermia e, também,

manifes-tações cutâneas tais como "rash" eritematoso e urticarial. Em nosso

caso, como muitos dêsies fenômenos se confundiam com os sintomas da

moléstia, não havia elementos seguros para avaliar até que ponto eles

seriam atribuíveis à ação tóxica do medicamento. Outras

manifesta-ções tóxicas de maior relevo, particularmente nos doentes submetidos a

doses altas e prolongadas, são as vertigens, os zumbidos e a surdez, por

vezes irreversiveis. As Estreptomicinas empregadas em nosso doente

foram prudentemente examinadas na sua atividade antibiótica pelo Prof.

Ettore Biocca em provas de laboratório, usando amostras de

Staphylo-cocus aureus. O nosso estoque sempre mostrou boa atividade.

Vejamos agora quais os resultados obtidos sobre a meningite

tuber-culosa com este antibiótico. A literatura inglesa é pessimista. As

tentativas feitas por Cairns e col.

em 2 casos de M. T. deram o

se-guinte resultado: o primeiro veio a falecer 8 horas depois do início do

tratamento e o outro apresentou reações tão alarmantes após a primeira

injeção intratecal nus o tratamento foi suspenso. Quanto aos trabalhos

americanos cue conhecemos através das revistas médicas e da troca de

correspondência com a Dra. Hattie Alexander, assistente do Prof. Mc

Tntosh e encarregada do tratamento pela Estreptomicina em várias

in-fecções podemos, em resumo, relatar os seguintes resultados: Em

relatório feito ao Comité encarregado de pesquisas sobre agentes

qui-mioterápicos, o Dr. Hinshaw, discutindo os resultados de seus estudos

bôbre a Estreptomicina nas várias formas de tuberculose, apresentou,

em junho de 1946, sete casos de meningite; destes pacientes, um

apre-sentando M. T. associada a tuberculose miliar, morreu no 5

dia de

tratamento; os outros 6 apresentaram sinais de melhoras clínicas.

Destes seis, quatro ainda estão vivos, sendo estes os únicos que

rece-==6. R i c h , A . R . — T h e p a t h o g e n e s i s of t u b e r c u l o s i s . C h . C. T h o m a s , 1944.

==7. C a i r n s , H . , D u t h l e , E . S . , e S m i t h , H . V . — I n t r a t h e c a l s t r e p t o m y c i n i n m e n i n g i t i s . C l i n i c a l t r i a l i n t u b e r c u l o u s coliform a n d o t h e r s i n f e c t i o n s . L a n c e t . 251:153. 1946.

beram Estreptomicina por via intramuscular e intra-raqueana. Mas o

prognóstico destes 4 casos " é extremamente duvidoso", diz ele; um está

cego, um está surdo, outro tem sintomas bulbares pronunciados com

disartrta e talvez, atraso mental. Somente um deles não apresenta

seqüela neurológica, exceto a paralisia de um músculo ocular. Quanto

ao liqüido cefalorraqueano, somente em um deles ficou normal; em

todos os outros, embora se normalizasse a taxa de glicose, permaneceram,

como resíduo, hipercitose e hiperproteinorraquia. Infelizmente não

con-seguimos ainda obter as observações detalhadas desses casos. Seria

de interesse saber se as lesões nervosas apresentadas já existiam antes

do tratamento e não puderam ser removidas. Em outubro de 1946,

Krafchik

relatou um caso de M. T. em criança de 15 meses tratada

com Estreptomicina, quasi consecutivamente, durante dois meses, sendo

aplicadas 24.000.000 U. intramusculares e 2.800.000 U. intratecais. A

criança foi dada como curada sem nenhuma seqüela neurológica. Um

mês depois o liqüido cefalorraqueano ainda mostrava pleocitose e o exame

radioscópico, aumento da sombra hilar. Mais recentemente, em

carta-relatório que nos foi enviada em 7 de novembro de 1946, a Dra. Hattie

Alexander é mais pessimista. Ela nos informou que, nos casos em que

foi possível prolongar a observação até 6 meses após a cura clínica,

vários doentes têm apresentado recidivas. Não nos informou, porem,

se essas recidivas foram fatais ou se cederam a novo tratamento.

No decurso do tratamento, por duas vezes, fizemos uso de Promin,

pelos seguintes motivos: é do conhecimento geral que certas sul fonas têm

aprscntado resultados encorajadores quando empregadas em animais de

laboratório infectados com bacilos tuberculosos. Entre nós, o Prof.

Quintino Mingoja tem estudado esse assunto e muito nos encorajou.

Na América do Norte, na Clinica Mavo, há um caso de cura em

criança de 2 anos, relatado por Keith

. Este autor empregou o

Pro-mizole, mas o diagnóstico foi posto em dúvida por falta da prova de

cobaio. Entre nós, tentativas feitas, mas não publicadas, não têm dado

resultado. Em 1945, entretanto, Smith e Mc Cio s k y

demonstraram

que a Estreptomicina e Promin, quando administrados juntos em cobaios

infectados com bacilos tuberculosos humanos, exercem ação

quimio-terápica maior do que aquela que se poderia esperar de uma simples

soma de efeitos; a ação sinérgica é mais que duplicada. A Dra. Hattie

Alexander nos escreveu: "não temos experiência com o Promin, mas

trabalhos experimentais em animais (e cita os autores acima) mostram

que a ação combinada do Promin e Estreptomicina é superior à da

Estreptomicina só". É bem de ver que esta nossa tentativa, por ser a

primeira ao que saibamos feita no homem, realizou-se com muitas cautelas

e talvez com doses insuficientes. Dessa ação sinérgica não pretendemos

tirar conclusões e preferimos somente relatar as reações observadas e

assinaladas em nosso relato. Qualquer que seja, entretanto, o resultado

obtido, temos sempre que dar maior valor ao antibiótico, e qual desde o

início do tratamento apresentou um resultado brilhante, mudando

intei-ramente e de modo convincente a marcha fatal da moléstia.

Do que acabamos de expor podemos concluir o seguinte: nesta data,

decorridos já 4 meses do início da moléstia e 40 dias depois de suspensa

toda a medicação, J. M. apresenta-se com todos os caraterísticos de uma

criança normal, bom estado geral e excelente peso. O exame

neuro-lógico, praticado há três dias, revelou, excetuando ligeira incoordenação

dos movimentos, que vem regredindo, normalidade do sistem

nervoso.

Não temos, todavia, a intenção de afirmar que não surjam recidivas; o

período de observação é ainda curto para tal afirmação. Mas a cura

clínica, a normalização das taxas de glicose e de cloretos e o

desapa-recimento do bacilo no liqüido cefalorraqueano são elementos

ponderá-veis que justificam o êxito terapêutico. Resta, ainda, no liquor, uma

hipercitose linfocitária de 72 células por mm3, um aumento de proteínas

de 1,10 gr. % e a presença do retículo fbrinoso, dados esses residuais e

que têm sido até agor

observados nos casos dados como curados na

literatura conhecida.

RESUMO

Trata-se do primeiro caso publicado no Brasil de meningite

tuber-culosa, em menino de 5 anos de idade, tratado com sucesso pela

Estrep-tomicina. O diagnóstico foi firmado pelo achado do bacilo de Koch

no liqüido cefalorraqueano e pela inoculação em cobaio. O tratamento

foi iniciado no 8.° dia depois de se declararem os sinais da meningite e

durou 71 dias, tendo o pacente recebido um total de 44.600.000 U. de

Estreptomicina, sendo 42.650.000 U. por via intramuscular e 1.950.000 U.

por via intratecal, em 41 punções lombares e suboccipitais. Durante o

tratamento, em sua fase final, foi associado o Promin. Os autores

acreditam que os resultados obtidos se devem, entretanto, à

Estrepto-micina, com a qual, desde o início do tratamento, se modificou de

ma-neira nítida a marcha da moléstia. Após 40 dias de terminado o

trata-mento, o paciente se apresentava como uma criança normal, sem

apre-sentar seqüela neurológica alguma. Repetidos exames do liqüido

cefalor-raqueano mostraram progressiva diminuição das alterações, restando, no

final, apenas hipercitose linfocitária de 72 células por mm3, aumento da

taxa de proteínas e fino retículo fibrinoso. Os autores, apesar dos

brilhantes resultados obtidos, não afirmam a cura completa, dado que

o período de observação ainda é julgado insuficiente para uma apreciação

definitiva.

S U M M A R Y

This is the first report, in Brasilian medical literature, of a case

of tuberculous meningitis in a child 5 years old, successfully treated

with Streptomycin. Koch bacillus was evidenced in the cerebrospinal

fluid and the innoculation in guinea pig was positive. Treatment

star-ted 8 days after onset of the meningeal signs; it lasstar-ted 71 days, being

the total dose of Streptomycin 44,600,000 units (42,650,000

intramus-cularly and 1,950,000 intrathecally, by means of lumbar and cisternal

punctures). Promin was associated to Streptomycin in the last days of

treatment. The authors believe, however, that the results were due to

Streptomycin alone, which, since therapy was started, definitely improved

the course of the disease. After 40 days that the treatment was

discon-tinued the patient showed normal behavior, with no neurological sequelae.

Repeated tests of cerebrospinal fluid denoted progressive improvement,

and, at the end, there was only lymphocytic pleocytosis (71 cells by

mm3), increase of the protein content and a thin fibrinous reticulum. In

spite of these good results, the authors cannot affirm a complete

reco-very, because the time of observation is still too short to allow a

defini-te estimation.

R. Sete de Abril, 397 — 8.° a. — São Paulo

Nota — E s t a c o m u n i c a ç ã o foi i m p r e s s a d e p o i s d e d e c o r r i d o s 5 m e s e s a p ó s o t é r m i n o d o t r a t a m e n t o . O s a u t o r e s d e s e j a m d e c l a r a r q u e o d o e n t e e o l i q u o r se a p r e s e n t a m n o r m a i s , p e r m i t i n d o a d m i t i r t e r s i d o o b t i d a a c u r a c o m p l e t a . Note — T h i s p a p e r h a s b e e n p r i n t e d a f t e r a p e r i o d of 5 m o n t h s h a s e l a p s e d s i n c e t h e t r e a t m e n t w a s c o m p l e t e d . T h e A u t h o r s w o u l d l i k e t o a c e r t a i n t h a t t h e p a t i e n t a n d t h e l i q u o r a r e p e r f e c t l y n o r m a l a n d t h e r e f o r e i t m a y b e c o n c l u d e d t h a t a c o m p l e t e r e c o v e r y w a s a t t a i n e d .