Conferência «MISSING INNOVATION
- Solutions for unmet therapeutic needs»
Num formato original em Portugal, a conferência «MISSING INNOVATION – Solutions for unmet therapeutic nee-ds» pretendeu privilegiar uma discussão eminentemente científica, pelo que cada uma das palestras apresentadas por reco-nhecidos investigadores contou com uma sessão de comentários por parte de figuras destacadas a nível nacional quanto à sua credibilidade e conhecimentos científicos, oriundas das áreas clínica, académica e re-gulamentar.
A sessão de abertura esteve a cargo do di-retor da Revista Portuguesa de Farmacoterapia, Dr. José Aranda da Silva
Resumo
A conferência «MISSING INNOVATION – Solutions for unmet therapeutic needs», organizada pela Revista Portuguesa de Farmacoterapia, com o apoio de companhias farmacêuticas multinacionais (Janssen-Cilag, Novartis e Gilead Sciences), reuniu no dia 3 de dezembro de 2015, no Auditório do INFARMED, I.P., peritos que debateram acerca de novas tecnologias nas áreas da oncologia, insuficiência cardíaca e VIH que poderão vir a representar um avanço no preenchimento de necessidades identificadas nas respetivas áreas terapêuticas
Abstract
The Conference «MISSING INNOVATION – Solutions for unmet therapeutic needs», was held by the Revista Portuguesa de Farmacoterapia on December 3rd 2015 at the INFARMED, I.P Auditorium. This meeting
gathered national and international experts appointed by three multinational pharmaceutical companies, (Janssen-Cilag, Novartis and Gilead Sciences) who presented new technologies in the fields of Oncology, Heart Failure and HIV. These technologies are expected to represent a significant step forward in fulfilling the unmet needs identified in their respective therapeutic areas in the coming year.
A importância da inovação
em saúde
O Professor Doutor Hélder Mota-Filipe, presidente do Conselho Diretivo do INFARMED, I.P., abordou alguns desafios que a inovação coloca a todos aqueles que têm
de tomar decisões de avaliação, aprovação e utilização de novos medicamentos, bem como o impacto que es-tes têm na utilização em geral e na sustentabilidade do sistema.
No que respeita à investigação clínica, o pales-trante apresentou dados dos ensaios clínicos com
Conference «MISSING INNOVATION - Solutions for unmet
therapeutic needs»
medicamentos em Portugal e salientou que, nos últimos anos, se tem verificado um decréscimo do número de saios desde 2008, como resultado da diminuição dos en-saios clínicos realizados a nível europeu e do impacto da transposição da Diretiva europeia dos ensaios clínicos, embora se assista a uma recuperação a partir de 2012, como resultado de iniciativas de sensibilização por par-te da autoridade reguladora (Fig. 1).
Neste momento observa-se um crescimento dos ensaios clínicos realizados em Portugal. Contudo, os resultados são ainda inferiores à média europeia, havendo necessi-dade de melhorar o acesso aos doentes e criar condições para melhorar e subir no ranking.
Figura 1 - Pedidos de Autorização de Ensaios Clínicos
Fonte: INFARMED, I.P Disponível em http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MEDICAMENTOS_USO_ HUMANO/ENSAIOS_CLINICOS/ESTATISTICAS
Figura 2 - Indicações ou patologias alvo de investigação clínica em Portugal
Fonte: INFARMED, I.P
O Professor Doutor Hélder Mota-Filipe destacou um conjunto de aspetos que caracterizam os ensaios clíni-cos realizados em Portugal, sendo a maioria de fase III, realizados por iniciativa da indústria e maioritariamen-te no hospital. Do ponto de vista das áreas maioritariamen-terapêuticas envolvidas, as principais indicações ou patologias objeto de investigação são as áreas dos antineoplásicos e
imu-nomoduladores (Fig. 2). Recentemente foi im-plementada a Lei da In-vestigação Clínica, n.º 21/2014, de 16 de abril, a qual tem como objetivos estratégicos a promoção da investigação clínica em Portugal, o aumento da competitividade e o aumento da transparên-cia. A transposição da Diretiva dos ensaios clí-nicos para as legislações nacionais dos Estados-membros (EM) resultou em realidades diferentes, veri-ficando-se uma certa heterogeneidade de resultados en-sultados en-ultados en-tre os diversos países. Assim, foi efetuada uma revisão da legislação e a criação de um Regulamento dos Ensaios Clínicos, o qual vai ser implementado passo a passo. As grandes vantagens do ponto de vista formal deste regu-lamento consistem na criação de um portal único e uma única submissão – a avaliação é coordenada entre os EM com uma decisão única. O objetivo será tornar a Europa mais competitiva, prevendo-se, desta forma, um retorno dos centros de ensaios clínicos de novo para a Europa. No âmbito da introdução no mercado, os dados apre-sentados demonstram que nos últimos anos, em
Portugal, houve um au-mento do número de novos medicamentos. As áreas terapêuticas com maior número de autori-zações são a da oncologia e imunoterapia, dos anti-virais e dos medicamen-tos que atuam no sistema nervoso. Por outro lado, uma das preocupações das autoridades regula-doras é permitir o acesso a quem realmente preci-sa de medicamentos ino-vadores para situações graves e que não têm alternativa terapêutica, ou cuja vantagem é muito significativa em relação à alternati-va terapêutica. Neste contexto, existe um conjunto de mecanismos que permitem um procedimento acelera-do, com aprovações graduais à medida que vai sendo recolhida informação sobre o benefício/risco da uti-lização dos medicamentos, possibilitando um acesso
Número de Pedidos
Ibrutinib – do alvo terapêutico
até ao tratamento do doente
O Doutor Sérgio Barroso, diretor do Departamento de Medical Affairs da Janssen-Cilag em Portugal, abordou o tratamento direcionado a alvos específicos de neo-plasias do foro hematológico, focando em particular o exemplo do ibrutinib, um novo inibidor BTK (tirosina cinase de Bruton).
O medicamento está indicado na leucemia linfocítica crónica (LLC), no tratamento de doentes adultos em recaída ou refratários às terapêuticas iniciais e em pri-meira linha em doentes que, por deleção 17p ou mutação TP53, são particularmente resistentes aos tratamentos atualmente existentes.
No estudo RESONATE, de fase III, o ibrutinib foi com-parado com o ofatumumab, em doentes com LLC ou com linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC). O ibrutinib apresentou uma taxa de resposta (avalia-da pelo investigador) significativamente maior (90% vs 25% ; p <0,0001) e melhorou significativamente a so-brevivência livre de progressão (SLP), com uma taxa de PFS aos 18 meses significativamente maior (76% vs 8%; p <0,001). O ibrutinib permitiu ainda uma melhoria sig-nificativa da sobrevivência global, com uma taxa aos 18 meses de 86% para os doentes com ibrutinib. Além disso, o ibrutinib apresentou um perfil de segurança e tolerabilidade favorável, dado que os efeitos adversos que ocorreram são raros e fáceis de gerir, não houve re-duções de doses ou descontinuação do tratamento fre-quentes e há uma melhoria do perfil de efeitos adversos à medida que o doente está mais tempo em tratamento. Neste estudo foram também avaliados parâmetros re-lacionados com a recuperação do sistema imunitário e dos diferentes tipos de células, tendo-se constatado que há uma melhoria sustentada nos níveis de hemoglobu-lina (Hb), plaquetas e neutrófilos, uma recuperação do sistema imunitário e melhoria significativa na escala FACIT-Fadiga em 56% dos doentes.
No estudo HELIOS, de fase III, foi avaliada a eficácia do ibrutinib em associação com quimioterapia, se-gundo os regimes-padrão geralmente realizados neste contexto. Verificou-se, para o braço com ibrutinib vs. apenas quimioterapia, uma vantagem significativa na
De modo a superar os desafios que a inovação nos coloca, é necessária uma estratégia de investigação clínica desenhada para desenvol-ver ensaios clínicos sobretudo em fases mais precoces e nos cuidados primários, incentivar o desenvolvimento de medicamentos em áreas pouco apelativas para a indústria farmacêutica, avaliar sistematicamente o financiamento em função dos ganhos em saúde e da sustentabi-lidade do SNS, desenvolver novas estratégias de financiamento, através da partilha de risco
Figura 3 - Projeção da despesa por área terapêutica nos países desenvolvidos (ano 2017)
Fonte: Innovation in cancer care and implications for health system. Global oncology trend report. IMS institute.
mais precoce e controlado nas indicações que apre-sentam uma necessidade clínica mais premente. Além disso, existe também um plano de incentivos ao desen-volvimento e aprovação de medicamentos em determina-das áreas farmacêuticas com caraterísticas particulares, nomeadamente medicamentos órfãos e pediátricos. Relativamente às aprovações para financiamento pelo SNS, verificou-se um aumento de medicamentos finan-ciados, quer no ambulatório quer a nível hospitalar, tendo sido investidos, em 2014, 197 milhões de euros com novos medicamentos aprovados desde 2011, sendo os encargos, do ponto de vista do SNS, muito superiores a nível hospi-talar (130 milhões de euros). Por outro lado, constata-se, a nível internacional, que a área terapêutica da oncologia apresenta maior peso na despesa e o maior volume de in-vestimento (Fig. 3).
e do pagamento por resultados, aplicar as novas modalidades de acesso ao mercado para medi-camentos que preencham verdadeiras lacunas terapêuticas e trabalhar de maneira concertada para que seja possível uma negociação europeia com escala a nível dos medicamentos de custo muito elevado.
SLP, uma taxa de resposta global elevada (86,2% vs 68,9%; p <0,001) e melhoria na sobrevivência global (com diminuição do risco de morte em 73%). No que diz respeito ao perfil de eventos adversos, não foram detetados novos efeitos adversos e as taxas de outras doenças malignas durante os períodos de tratamento e de seguimento foram semelhantes (8,4% ibrutinib + BR vs 8,0% placebo + BR). Os resultados deste estudo demonstram que a associação com ibrutinib é superior à atual terapêutica-padrão em doentes com LLC/LLPC previamente tratados, atrasando significativamente a recaída de doenças em doentes previamente tratados. O ibrutinib encontra-se também aprovado no
linfo-Este painel teve como comentadores o Professor Doutor António Parreira, diretor clínico da Fundação Champalimaud e o Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, professor catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC), que se debruçaram sobre a robustez e relevância dos dados clínicos apresentados.
Após 20 anos, um novo
paradigma no tratamento
da insuficiência cardíaca
A intervenção do Professor Doutor Martin
Cowie, professor de
Cardiologia no Imperial College of London, Inglaterra, incidiu sobre uma nova abordagem terapêutica para o tratamento da insuficiência cardí-aca que constitui uma verdadeira inovação disrupti-va, o complexo de sacubitril/valsartan.
O sacubitril é um inibidor da neprilisina, uma endo-petidase neutra responsável pela degradação de pép-tidos natriuréticos. Através da inibição da neprilisina, o sacubitril permite um aumento das concentrações daqueles péptidos, os quais exercem um efeito vaso-dilatador, inibem a libertação da renina e promovem ma de células do manto (LCM) em
do-entes em recaída ou refratários, tendo demonstrado taxas de resposta eleva-das (68% ORR, 47% PR e 21% CR) e duradouras (mediana DOR de 17,5 me-ses), com um perfil de segurança e tole-rabilidade favorável.
Por fim, o orador apresentou resultados do estudo de fase II para a indicação de macroglobulinemia de Waldenström em doentes adultos com uma ou mais linhas de tratamento prévio ou como primeira linha de tratamento em do-entes não adequados para imunoqui-mioterapia. O ibrutinib demonstrou ser altamente ativo como agente único, com respostas duradouras, e bem
tole-rado por doentes previamente tratados. Com efeito, foram observadas uma elevada taxa de ORR (90,5%) e de resposta major (73,0%) em doentes que já tinham recebido uma mediana de duas linhas terapêuticas prévias e, aos dois anos, a taxa da SLP foi de 69,1% e a taxa de OS 95,2%.
uma redução da atividade simpática, entre outros efeitos, todos eles efeitos protetores num quadro de insuficiência cardíaca. Por sua vez, o valsartan é um antagonista do recetor da angiotensina, pelo que irá inibir o eixo renina-angiotensina-aldosterona, con-duzindo a uma diminuição da vasoconstrição e da
retenção renal de sódio e fluidos. Após um enquadramento inicial sobre a insuficiência cardíaca, onde foram destacadas as sérias implicações sociais e económicas desta patologia e abordados os res-petivos mecanismos fisiopatoló-gicos, o Professor Doutor Martin Cowie apresentou os resultados do ensaio clínico PARADIGM-HF. Neste estudo de fase III avaliou-se a eficácia e avaliou-segurança do trata-mento com sacubitril/valsartan, comparativamente à terapêutica com enalapril, em doentes com in-suficiência cardíaca e fração de eje-ção reduzida. O endpoint primário
foi definido como tempo até à ocorrência de morte cardiovascular ou do primeiro evento de hospitali-zação devido a insuficiência cardíaca. A terapêutica com sacubitril/valsartan proporcionou uma redu-ção significativa, de 20%, do risco de ocorrência do endpoint primário combinado, em comparação com o enalapril. De igual modo, observou-se no grupo sacubitril/valsartan uma redução estatisticamen-te significativa no risco de ocorrência de cada uma das componentes individuais do endpoint primário. O Professor Doutor Martin Cowie realçou ainda a redu-ção de 16% no risco de ocorrência de morte por todas as causas no grupo que recebeu sacubitril/valsartan, comparativamente aos doentes que efetuaram te-rapêutica com enalapril. Os efeitos benéficos de sacubitril/valsartan foram observados em todos os subgrupos de doentes analisados.
Não se registaram questões de segurança relevantes associadas ao sacubitril/valsartan. No grupo de do-entes que receberam este tratamento verificou-se uma incidência superior de hipotensão e de angioe-dema, enquanto a ocorrência de tosse, hipercaliemia e insuficiência renal foi reportada numa percentagem mais elevada de doentes no grupo enalapril. Perante os resultados obtidos, o ensaio clínico foi interrompido precocemente, após atingimento do endpoint primário, tendo ficado demonstrado que o sacubitril/valsartan proporcionava benefícios terapêuticos significativa-mente superiores ao tratamento com enalapril. O painel contou com os contributos e comentá-rios críticos dos peritos Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, professor catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, e Professor Doutor Fausto Pinto, presidente da Sociedade Europeia de Cardiologia e diretor do Serviço de
Cardiologia do Centro Hospitalar Lisboa Norte (CHLN), que promoveram o debate da exposição realizada.
Necessidades por preencher
no tratamento do VIH:
o que a inovação proporciona
para além do indetetável
O Doutor Eugénio Teófilo, médico infeciologista no Hospital dos Capuchos, Centro Hospitalar Lisboa Central (CHLC), identificou na sua intervenção o con-trolo e prevenção das comorbilidades nos indivíduos infetados pelo VIH como um dos principais desafios que atualmente se colocam no tratamento desta po-pulação. Segundo este perito, o aumento da esperan-ça média de vida dos doentes com VIH, a exposição crónica às terapêuticas antirretrovirais com respetiva toxicidade associada, os mecanismos fisiopatológicos da própria infeção (nomeadamente inflamação/ativa-ção imunitária crónica, a qual se mantém mesmo que o doente apresente uma carga viral controlada, e risco aumentado de coinfeções) e uma maior prevalência de fatores de risco conduzem a que a incidência de comorbilidades nestes indivíduos seja superior à da população não infetada. Portanto, indivíduos infe-tados pelo VIH são mais suscetíveis de desenvolver comorbilidades como doença cardiovascular, cancro, doença hepática, diabetes, insuficiência renal, perda de massa óssea e disfunções neurológicas. Também, comparativamente à população não infetada, doentes com VIH desenvolvem estas comorbilidades numa fase mais precoce da sua vida. Como resultado destas múl-tiplas patologias, doentes com VIH encontram-se cada vez mais polimedicados, com os problemas de adesão
à terapêutica e de interações medicamentosas que daí advêm.
Na apresentação realizada, o Doutor Eugénio Teó-filo detalhou os principais fatores de riscos que po-dem precipitar o aparecimento de comorbilidades na população com VIH. Foi realçada a existência de uma correlação entre a exposição à terapêutica antirretro-viral e um aumento do risco de ocorrência destas co-morbilidades, tendo sido atribuído especial destaque à toxicidade associada aos análogos dos nucleósidos. De modo a contornar esta problemática, há atual-mente uma corrente de pensamento que defende uma redução da carga terapêutica nos doentes que apre-sentem a infeção bem controlada. Deste modo, ao in-vés da atual terapêutica tripla, coloca-se a hipótese de ser possível manter estes doentes bem controlados com esquemas terapêuticos simplificados (monote-rapia com inibidores da protéase potenciados ou re-gimes em biterapia), que excluam, particularmente, a utilização dos análogos dos nucleósidos com maior toxicidade. No entanto, os resultados de estudos que avaliaram a eficácia de regimes terapêuticos que não incluíam aqueles fármacos têm sido pouco consisten-tes.
O palestrante destacou igualmente a recente apro-vação de um regime contendo tenofovir alafenamida, um novo pró-fármaco do tenofovir. Ensaios clínicos demonstraram que tenofovir alafenamida está asso-ciado a um menor risco de insuficiência renal ou de perda de densidade mineral óssea, quando compara-do com regimes contencompara-do tenofovir disoproxil fuma-rato.
O Doutor Eugénio Teófilo concluiu a sua interven-ção sublinhando que o tratamento da infeinterven-ção com VIH exige uma abordagem multidisciplinar, devendo existir uma articulação adequada entre os diferentes serviços de saúde. Referiu também que há a necessi-dade de novas classes terapêuticas para o tratamento dos doentes com VIH, como também de análogos dos nucleósidos que apresentem um perfil de tolerabili-dade e de toxicitolerabili-dade mais favorável. O especialista realçou igualmente que são necessárias ferramentas específicas que permitam o cálculo do risco de ocor-rência de comorbilidades na população infetada com o VIH, pois as ferramentas atuais subestimam esse risco nestes indivíduos, uma vez que foram desenvol-vidas para a população em geral.
Este painel contou com as intervenções dos peritos Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, professor catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, e Professor Doutor Francisco Antunes, professor no Instituto de Saúde Ambiental da
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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, que debateram o tema apresentado.
