FORMAS SÓLIDAS ALTERNATIVAS PARA
ADMINISTRAÇÃO ORAL EM PEDIATRIA
Joana MartoMestrado integrado em Ciências Farmacêuticas Ana Salgado
Mestre em Farmacotecnia Avançada António J. Almeida
Professor catedrático da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa. Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.UL), Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa
e-mail: aalmeida@ff.ul.pt
Resumo
Apesar do elevado número de medicamentos no mercado, poucos são os especificamente indicados para a população pediátrica. Uma das alternativas a que se recorre é a prescrição de especialidades farmacêuticas com dosagens e/ou formas farmacêuticas inadequadas aos doentes pediátricos. Por conseguinte, a prescri-ção de medicamentos em regime off-label e a preparação de medicamentos manipulados têm vindo a assumir
um papel de destaque neste tipo de terapêutica, como forma de colmatar lacunas existentes.
Perante este cenário, torna-se necessário o desenvolvimento de medicamentos adequados para crianças, pelo que a escolha da forma farmacêutica deve ser feita de acordo com as subpopulações pediátricas às quais se destina, uma vez que estão em causa não só a adesão à terapêutica, mas principalmente a segurança do medicamento. Da investigação realizada pela indústria farmacêutica têm resultado formas farmacêuticas inovadoras, designadamente liofilizados orais, sistemas orodispersíveis, sistemas multiparticulares obtidos por microencapsulação, minicomprimidos, películas bucais e respectivos derivados. Registam-se também novos dispositivos de administração e acondicionamento primário que facilitam a administração pediátrica. O presente artigo faz uma mini-revisão crítica dos sistemas terapêuticos mais recentes para administração oral de medicamentos em pediatria, assim como dos principais aspectos inovadores de que se revestem.
Palavras-chave: Pediatria, adesão ao medicamento, administração oral de medicamentos, formas de
dosa-gem, indústria farmacêutica, tecnologia farmacêutica.
Abstract
Despite the high number of medicines on the market, few are specifically indicated for the paediatric popu-lation. This problem has usually been solved through the prescription of dosage forms that are often in-adequate or contain inin-adequate doses for paediatric patients. Consequently, the prescription of off-label
medicines and the preparation of compounded drugs have taken a prominent role in paediatrics as a way to fill the existent gaps.
Thus the development of appropriate medicines for children is of the utmost importance, so the choice of the dosage form is made according to the needs of the paediatric subpopulations to which they are intended, since their aim is not only the compliance but mainly the safety of prescribed medicine. Surveys carried out by the pharmaceutical industry show innovative dosage forms, such as orodispersible systems, oral lyophilisates, multi-particulate systems obtained by microencapsulation, minitablets, oromucosal preparations and their derivatives. Novel administration and primary container-closure systems in order to facilitate the paediatric administration have also been licensed.
This article is a critical review of the most recent therapeutic systems for oral administration of medicines in children, as well as of the main innovative issues therein involved.
Keywords: Pediatrics, oral administration, patient compliance, dosage forms, drug industry,
pharmaceuti-cal technology. 22
1. Introdução
A maioria das especialidades farmacêuticas é, de um modo geral, inadequada para os doentes pediátricos, seja no que se refere à forma farmacêutica seja no que concerne à dosagem1. Estas apresentam-se frequente-mente com dosagens excessivas e sob formas farmacêu-ticas sólidas unitárias, nomeadamente comprimidos e cápsulas, o que dificulta a sua administração, dadas as dificuldades de deglutição de produtos sólidos nos gru-pos etários mais jovens1. O recurso aos medicamentos manipulados assume frequentemente um papel prepon-derante na terapêutica pediátrica, visto constituir uma alternativa às especialidades farmacêuticas desenvolvi-das para o adulto1. Embora este tipo de medicamentos possibilite a adaptação para administração pediátrica, o ideal seria determinar a dose através de resultados ob-tidos em ensaios clínicos, em vez do respectivo cálculo baseado na idade, superfície corporal e dose utilizada no adulto, que constitui prática comum, embora pou-co rigorosa2-3. No entanto, e dado que as dimensões, a forma, a cor e o sabor da medicação são condicionantes da adesão, é essencial promover o desenvolvimento de formas farmacêuticas que incrementem a adesão à te-rapêutica farmacológica e garantam a segurança. Deste modo, para obter o máximo de sucesso na terapêutica é necessário certificarmo-nos de que a forma farmacêu-tica escolhida é a mais apropriada para a subpopulação pediátrica à qual se destina o medicamento.
2. Especificidade
Farmacoterapêuti-ca do Doente Pediátrico
A população pediátrica caracteriza-se pela sua hetero-geneidade, com diferenças a nível fisiológico e psicoló-gico, em constante evolução, incluindo os indivíduos entre os zero e os 18 anos, sendo possível distinguir diferentes subpopulações consoante a idade (Tabe-la 1)2,4. A estratificação etária é imprescindível para o delineamento de uma investigação clínica, tanto no desenvolvimento farmacêutico como nos estudos clí-nicos, sendo fundamental ter em consideração o de-senvolvimento biológico e farmacológico da criança na análise dos resultados obtidos, na medida em que este influencia o efeito dos medicamentos e a respectiva bio-disponibilidade2,4-6. Dado o reduzido número de medi-camentos aprovados especificamente para pediatria, é actualmente comum a prescrição de medicamentos em regime off-label7-9. Esta designação refere-se a me-dicamentos prescritos de forma diferente da indicada no resumo das características do medicamento ou no folheto informativo10. Não resultando de estudos es-pecíficos para a administração pediátrica, esta prática pode comprometer a eficácia e segurança da
terapêu-tica, originando erros de medicação e/ou provocando reacções adversas, designadamente os erros de posolo-gia11-13. Outros tipos de riscos são-lhe também ineren-tes, como a ineficácia devida à subdosagem e a escolha inapropriada da forma farmaceutica14,15.
3. O Mercado de Especialidades
Farmacêuticas para Uso Pediátrico
De acordo com a Organização Mundial da Saúde uma das causas das lacunas na terapêutica pediátrica é o fac-to de muifac-tos dos medicamenfac-tos disponíveis não serem desenvolvidos em formas farmacêuticas adequadas para crianças16. Constata-se assim um aparente desinteres-se da indústria farmacêutica pelo dedesinteres-senvolvimento de formulações adequadas às necessidades da terapêuticaFonte: EMEA14
Tabela 1 - Classificação da população pediátrica por idades
Subpopulações pediátricas
Recém-nascido
Idade
Pré-termo: <37 semanas de gestação Termo: 0 a 27 dias
Lactentes e bebés 28 dias - 23 meses Crianças 2 - 11 anos
Adolescentes 12 - 16 a 18 anos (consoante a região)
pediátrica, contribuindo para tal uma combinação de diversos factores, de entre os quais se destaca a dificul-dade em amortizar os custos inerentes aos estudos de investigação e desenvolvimento17.
Estima-se que nos Estados Unidos cerca de 80 por cen-to dos medicamencen-tos aprovados para o uso em adulcen-tos pela Food and Drug Administration (FDA) não foram testados para administração pediátrica18,19. Perante este cenário foi criada regulamentação que incentivou a realização de ensaios clínicos pediátricos e conduziu a um maior número de medicamentos aprovados com indicação pediátrica7.
Na Europa o cenário é muito semelhante, pois cerca de 75 por cento dos medicamentos prescritos em pediatria foram desenvolvidos para adultos e não foram sujeitos a estudos específicos para utilização pediátrica, consti-tuindo um problema de saúde pública passível de
Fonte: Infomed, INFARMED22 tar 75 milhões de crianças europeias1,7,10,18,20.
Relativamente ao mercado internacional das especia-lidades farmacêuticas, verifica-se que há alguma ver-satilidade de formas farmacêuticas/dosagens, que se adaptam às diversas subpopulações pediátricas21. Em Portugal, porém, as formas farmacêuticas orais líquidas representam a maioria das especialidades aprovadas para pediatria. Quanto às formas farmacêuticas sólidas orais inovadoras, verifica-se que não existe grande di-versidade, havendo um total de 31 substâncias activas aprovadas para a população pediátrica em apenas seis formas farmacêuticas (comprimidos dispersíveis ou para mastigar, liofilizados orais, comprimidos orodis-persíveis, pastilhas, comprimidos bucais e granulados de libertação modificada), como pode ser observado na Figura 122. A variedade de especialidades farmacêuticas existentes no mercado nacional e internacional deve ser utilizada em proveito dos doentes. A decisão da prescrição deve ser racional, optando por medicamen-tos que melhor se adaptem às subpopulações pediátri-cas, tendo em conta os excipientes utilizados e a forma farmacêutica21.
As iniciativas europeias para a remoção dos obstácu-los à produção deste tipo de medicamentos levaram à criação, pela Comissão Europeia, de incentivos como a prorrogação dos períodos de protecção de patentes, para a indústria farmacêutica que queira investir na produção de medicamentos para pediatria7,23-25.
4. Problemas de Formulação
em Pediatria
Sendo necessário desenvolver medicamentos em que seja possível variar a quantidade a administrar, garan-tindo o cumprimento do regime terapêutico e conside-rando a dimensão dos cuidados de saúde pediátricos, não se espera que os problemas de formulação ineren-tes venham todos a ser resolvidos pela indústria farma-cêutica25-27. A solução frequentemente escolhida passa pela manipulação galénica, visto que a preparação de fórmulas magistrais ou oficinais é a resposta mais rá-pida ao vazio terapêutico existente (Figura 2)8,11,26. As estratégias de formulação magistral mais comuns incluem o fraccionamento de formas farmacêuticas sólidas e preparação de papéis medicamentosos, a pre-paração de formulações líquidas orais a partir de espe-cialidades farmacêuticas, devidamente suportadas por estudos de estabilidade físico-química e microbiológica e a diluição das formas líquidas injectáveis15.
No entanto, esta opção só deve ser tomada quando não existam alternativas e, considerando que muitos medicamentos estão aprovados para pediatria noutros países, a sua importação é preferível ao risco normal-mente associado à utilização de medicamentos
mani-Figura 1 - Prevalência no mercado português de especiali-dades farmacêuticas sólidas orais apropriadas para a população pediátrica, expressa em número de substâncias activas
pulados11,12,26. Por outro lado, as crianças toleram mal administrações frequentes, geralmente desconfortáveis e por vezes dolorosas, as preparações com um gosto ou cor desagradável levam à rejeição do medicamento e as formas farmacêuticas orais sólidas podem constituir um obstáculo, especialmente para bebés e crianças até aos seis anos, incapazes de as deglutir (Tabela 2) 5,27-29. Por isso, a preparação de formas farmacêuticas líquidas orais constitui uma alternativa viável e frequentemente adoptada, embora possa apresentar problemas relacio-nados com a estabilidade do medicamento e, sobretudo, com a sua palatibilidade30. A adição de edulcorantes e aromatizantes para mascarar o sabor amargo dos fár-macos é por vezes insuficiente para certas substâncias activas muito amargas, formuladas em preparações lí-quidas ou pastilhas, pelo que poderá ser necessário uti-lizar outros processos, como a microencapsulação5,31. Como geralmente as crianças aderem mais facilmente aos medicamentos coloridos, deve, por outro lado, to-mar-se em consideração que os corantes com autoriza-ção para uso pediátrico são limitados5. São frequentes os casos de hipersensibilidade e de reacções adversas em pediatria associadas ao uso de excipientes comuns como os corantes, os edulcorantes e os conservantes antimicrobianos5,32. Dada a importância do sabor do medicamento na adesão à terapêutica, é crucial avaliá--lo no desenvolvimento da formulação33,34.
Pelo facto de a população pediátrica abranger dife-rentes faixas etárias, o arsenal terapêutico requer 24 >15 anos Aripiprazol Fentanilo Domperidona Desloratadina Ebastina Flurbiprofeno Oxicodona Loperamida Tramadol Amoxicilina + Ác. Clavulâncio Tirotricina Tetracaína/Benzocaína Dextrometorfano Clorohexidina Álcool diclorobenzílico + Amilmetacresol/Benzidamina Desloratadina Desmopressina Loperamida Risperidona Loratadina Topiramato Lamotrigina Paracetamol Montelucaste Ondansetrom >12 anos >6 anos >5 anos >2 anos >6 anos
uma grande variedade de formas farmacêuticas, com dosagens e concentrações adaptáveis às diferentes idades e que permitam administrações mais simples e seguras (Tabela 3)5,34. A capacidade de adaptação às diferentes formas farmacêuticas varia com a ida-de, desenvolvimento físico, cronicidade da patologia, além do desenvolvimento psicológico e hábitos
socio-FF – forma farmacêutica.
Adaptada, com a devida autorização, de Standing and Tuleu12.
Figura 2 - Opções disponíveis para a administração oral de medicamentos em crianças com dificuldade em deglutir comprimidos e cápsulas
Tabela 2 - Administração de formas farmacêuticas orais na população pediátrica Forma farmacêutica
Solução/Gotas 2 4 5 5 4 4
Recém-nascido (Pré-termo) 1 – não aplicável; 2 – aplicável com problemas; 3 – provavelmente aplicável, mas não é o mais adequado; 4 – boa aplicabilidade; 5 - a melhor; F.F. – Formas Farmacêuticas; d – dias; m – mês; a – anos. Fonte: EMEA14 Recém-nascido (Termo)(0d-28d) Lactentes e bebés (1m-2a) Crianças (Pré-escolar) (2-5a) Crianças (Escolar) (6-11a) Adolescentes (12a-16/18a) Emulsões/Suspensões 2 3 4 5 4 4 F.F. efervescentes 2 4 5 5 4 4 Pós/Multipartículas 1 2 2 4 4 5 Comprimidos 1 1 1 3 4 5 Cápsulas 1 1 1 2 4 5 F.F. orodispersíveis 1 2 3 4 5 5 Pastilhas 1 1 1 3 5 5
culturais. Embora existam outras vias de administra-ção que constituem alternativas correntes, é impor-tante salientar que a via de administração preferida em pediatria continua a ser a via oral, devendo a tec-nologia farmacêutica evoluir no sentido da criação ou adaptação de formas sólidas aos doentes pediátricos. Têm sido desenvolvidos e licenciados vários sistemas
25 Medicamento comercializado com
aprovação para uso pediátrico?
Sim Não
FF líquida
disponível não disponívelFF líquida FF líquida disponível
Medicamento comercializado Uso aprovado Medicamento comercializado Uso off-label Manipulação de uma FF sólida ou
injectável ou da própria substância activa para a obtenção de FF líquida
e formas farmacêuticas alternativas de aplicação di-recta em pediatria, sendo alguns já comercializados em Portugal (Tabela 4).
Tabela 3 - Principais requisitos das formas farmacêuticas para administração pediátrica10,14
• Administração simples, fácil e segura.
• Utilização de excipientes não tóxicos para pediatria. • Características organolépticas agradáveis. • Boa biodisponibilidade.
• Impacto mínimo na qualidade de vida do doente • Estável e de preparação fácil.
• A mesma forma farmacêutica deverá preencher todo o grupo etário. • Permitir o menor número possível de tomas diárias.
• Viabilidade comercial e económica.
5. Formas Farmacêuticas Alternativas
para Administração Oral
5.1. Formas Farmacêuticas que Actuam
por Dispersão na Cavidade Bucal
A utilização de formas farmacêuticas que actuam por desagregação, dispersão ou dissolução na cavidade bu-cal, não necessitando de líquidos para a administração ou deglutição, não constitui uma novidade tecnológica. Formas tradicionais actualmente em desuso, tais como biscoitos, chocolates e gelados medicamentosos, cum-priram em tempos essa função e suscitam ainda algum interesse esporádico35,36. Apesar da sua fraca divulga-ção – actualmente limitadas à formuladivulga-ção magistral –, estas formas poderão constituir alternativas viáveis para a administração de antipiréticos, antibióticos e vitaminas, entre outros, visto que as características or-ganolépticas apelativas fazem delas formas farmacêu-ticas úteis para administração pediátrica36,37.
5.1.1. Pastilhas
Embora há muito conhecidas, as pastilhas estão entre as formas farmacêuticas alternativas mais promisso-ras em pediatria e adaptam-se particularmente à po-pulação com mais de seis anos (Tabela 2). Permitem a formulação de fármacos com acção local e sistémica, incluindo anestésicos, antibióticos, antitússicos, cor-ticosteróides, descongestionantes, entre outros38-40.
Segundo a sua composição dividem-se em pastilhas duras e pastilhas moles e ambos os tipos contêm ge-ralmente um excipiente aromatizado e açucarado e destinam-se a desagregarem lentamente, de modo a exercerem geralmente uma acção local na cavidade bucal ou na garganta. As pastilhas duras podem ainda apresentar-se com aplicador bucal integrado (forman-do o que vulgarmente se designa por «chupa-chupa»), enquanto as pastilhas moles, também denominadas gomas orais, podem apresentar variadíssimas formas adaptadas à população pediátrica. Apresentam uma taxa de adesão muito elevada, devido não só à sua forma atractiva e fácil administração, mas também por serem aromatizadas, mascarando eficazmente o sabor desagradável do fármaco38-40. Possuem ainda a vantagem de proporcionar libertação prolongada do fármaco na cavidade bucal. No entanto, sendo uma forma farmacêutica muito atractiva, existe o risco de a criança confundir o medicamento com uma gulo-seima.
5.1.2. Comprimidos Orodispersíveis
Actualmente, esta forma farmacêutica constitui uma alternativa excelente para pediatria, uma vez que os comprimidos orodispersíveis não necessitam de água para serem deglutidos e têm a propriedade única de se desintegrarem e/ou dissolverem rapidamente (me-nos de 60 segundos), libertando o fármaco na cavida-de bucal, pocavida-dendo ser obtidos a partir cavida-de diferentes processos tecnológicos que passamos a resumir41-47. 5.1.2.1. Tecnologias Shearform® e Ceform®
Em 1988, o pediatra Richard Fuisz41 apresentou a ideia da utilização do algodão doce medicamentoso, em cujas fibras se encontra incorporado o fármaco. Teoricamente, trata-se de uma forma de grande apli-cabilidade em pediatria, que assegura que a medica-ção remanescente na cavidade bucal seja deglutida e não expelida, sendo rapidamente dissolvida e absor-vida, além de mascarar o sabor amargo dos medica-mentos e proporcionar uma administração muito fá-cil. No entanto, devido ao elevado volume que ocupa e à fragilidade no acondicionamento, o algodão doce medicamentoso não apresenta viabilidade para uti-lização de rotina. Deste modo, foram desenvolvidas tecnologias alternativas (Shearform® e Ceform®; Fuisz Technologies, Ltd., Estados Unidos) que evo-luíram para um produto compacto e manuseável que adiante se descreve (Figura 3)42,43.
5.1.2.2. Tecnologia FlashDose®
A tecnologia FlashDose® (Fuisz Technologies, Ltd., Estados Unidos) associa as tecnologias Shearform® 26
Tabela 4 - Formas farmacêuticas sólidas orais apropriadas para a população pediátrica, por tecnologia de produção e por substância activa
Operação Tecnologia Forma Farmacêutica* Substância Activa Dosagem Indicação Pediátrica (faixa etária)
Comprimido bucal
Álcool diclorobenzílico
+ Benzidamina 1,2 mg + 3 mg >6 anos Cloreto de dequalínio
+ Benzocaína + Tripsina 0,25 mg + 1,5 mg + 400 U >10 anos
Comprimido dispersível Amoxicilina + Ac.
Clavulanico 875 mg + 125 mg >12 anos Comprimido dispersível
ou para mastigar Lamotrigina 2; 5; 25; 50; 100; 200 mg >2 anos
Clássica Comprimido orodispersível Aripiprazol 5; 10; 15 30 mg >15 anos Desloratadina 2,5; 5 mg >6 anos Domperidona 10 mg >12 anos Oxicodona 4,5; 9; 18 mg >12 anos Risperidona 0,5; 1; 2; 3; 4 mg >5 anos Tramadol 50 mg >12 anos Compressão Comprimido para chupar com aplicador integrado
Fentanilo 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,2;
1,6 mg; >16 anos
Comprimido para mastigar
Loperamida 2 mg + 125 mg >12 anos Montelucaste 4; 5 mg 2-5 e 6-14 anos FlashTab Comprimido dispersível Paracetamol 125; 250 mg 6 meses a 15 anos
QuickSolv Comprimido orodispersível Risperidona 0,5; 1; 2; 3; 4 mg >5 anos
Granulação Clássica
Granulado de libertação
modificada Ácido valpróico
50; 100; 250; 500; 750;
1000 mg Crianças* Granulado Montelucaste 4 mg 6 meses a 5 anos
Encapsulação Clássica Cápsula Topiramato 15 mg >2 anos
Moldagem Clássica Pastilha
Álcool diclorobenzílico + Amilmetacresol 0,6 mg + 1,2 mg >6 anos Cloro-hexidina + Benzocaína 5 mg + 5 mg >6 anos Dextrometorfano 10 mg >6 anos Flurbiprofeno 8,75 mg >12 anos Iodeto de tibezónio 5 mg >6 anos
e Ceform® e origina comprimidos que se dissolvem instantaneamente na cavidade bucal por serem muito porosos e permitirem uma rápida dissolução dos açú-cares que os constituem42-44. A tecnologia Shearform® produz uma matriz fibrosa resultante da mistura de sa-carídeos (sacarose, dextrose) com tensioactivos e com
Figura 3 - Diagrama de fluxo da tecnologia FlashDose® que associa as técnicas Shearform® e Ceform®42,43
o fármaco. Após fusão, esta mistura é transformada, com o auxílio da força centrífuga, num longo fio que solidifica instantaneamente à temperatura ambiente. Através da técnica Ceform®, a matriz fibrosa obtida é colocada num misturador de alta velocidade, origi-nando microgotículas. Segue-se a cristalização parcial através da pulverização das partículas com etanol e posterior evaporação, originando um produto friável que é sujeito a compressão originando comprimidos orodispersíveis42,43.
5.1.2.3. Tecnologia Wowtab®
A tecnologia Wowtab® (Yamanouchi Pharma Tech-nologies, Estados Unidos) envolve uma técnica clás-sica de compressão associada a uma composição rica em sacarídeos pouco compressíveis (manitol, glicose, etc.) que origina comprimidos com tempos de desa-gregação muito curtos (um a 40 segundos) na muco-sa oral46.
5.1.2.4. Tecnologia EFVDAS®
O Effervescent Drug Absorption System (EFVDAS®; Elan Corporation, Irlanda) consiste na produção de grânulos efervescentes cuja composição é modifica-da de modo a poderem ser dispersos e desagregados em água quente ou mesmo à temperatura de ebulição. Nos Estados Unidos encontram-se comercializadas fórmulas contendo ibuprofeno, paracetamol, cimeti-dina e naproxeno46,47. 28 Sacarídeos Tensioactivos Fármaco Misturador de baixa velocidade Pré-Mistura Aquecimento Força centrífuga Produção da matriz fibrosa Misturador de alta velocidade Microgotículas (100 e 600 m) Cristalização parcial
Pulverização com etanol e sua evaporação Cristalização parcial Produto coeso mas friável Compressão das micropartículas Comprimido orodispersível ShearForm® CeForm® Flash Dose®
Moldagem Clássica Pastilha
Tetracaína
+ Cloro-hexidina 0,2 mg + 3 mg 6 anos Tirotricina 1 mg >6 anos Tirotricina + Benzocaína 1,05 mg + 2,5 mg >6 anos
Clássica Liofilizado oral
Desmopressina 0,06; 0,12; 0,24 mg >5 anos Desloratadina 5 mg >12 anos Domperidona Ebastina 10 mg >12 anos 10 mg >12 anos Liofilização Liofilizado oral Loratadina 10 mg >2 anos Ondansetrom 4; 8 mg >6 meses Loperamida 2 mg >5 anos Zydis Comprimido orodispersível*
* A informação que consta desta tabela está de acordo com os RCM dos medicamentos, tendo sido detectadas várias incoerências, nomeadamente na classi-ficação das formas farmacêuticas e na identiclassi-ficação da faixa etária dos doentes pediátricos.
Fonte: Infomed, INFARMED22.
Operação Tecnologia Forma Farmacêutica* Substância Activa Dosagem Indicação Pediátrica (faixa etária)
5.1.2.5. Tecnologia FastMelt®
A tecnologia FastMelt® (Elan Corporation, Irlanda) dá origem a comprimidos muito porosos e com uma matriz microfina. Uma vez na cavidade bucal, a ma-triz absorve rapidamente os líquidos presentes, onde se desagrega e dissolve rapidamente (15 a 30 segun-dos), formando uma solução que pode ser facilmente deglutida45,46. Apresenta ainda a vantagem de permi-tir a absorção bucal das substâncias activas, de que resulta um rápido efeito do medicamento.
5.1.3. Liofilizados Orais
A tecnologia Zydis® (R.P. Scherer, Reino Unido) baseia-se no processo de liofilização e origina os liofi-lizados orais. Uma quantidade de solução/suspensão do fármaco, equivalente a um comprimido, é colocada em blister aberto e liofilizado, adquirindo a forma do
alvéolo. Esta tecnologia permitiu introduzir no mer-cado a primeira forma farmacêutica sólida orodis-persível que dispensa a utilização de líquido para a administração e apresenta desintegração instantânea do medicamento na cavidade bucal (inferior a três segundos)42-47. Estão descritos e comercializados medicamentos produzidos pelas tecnologias Lyoc® (Farmalyoc, França) e Quicksolv® (Janssen Pharma-ceuticals, Estados Unidos), também baseadas no pro-cesso de liofilização45,46.
5.1.4. Película Bucal ou Película Orodispersível
As películas bucais foram introduzidas no mercado em 2001 com a designação Thin-Strips® (Listerine Po-cketPaks, Pfizer)21. Têm a particularidade de se dis-solverem rápida e facilmente em contacto na cavida-de oral, libertando os fármacos incorporados21,34,44,48. São formas farmacêuticas de dimensão reduzida (2 a 10 cm2), apresentando uma espessura entre 20 e 500 µm e formas variadas (rectangular, circular, etc.). O processo de produção envolve a preparação de uma solução do fármaco e dos excipientes, que é espalha-da sobre uma película inerte, sendo posteriormente seca e recortada com a forma adequada44.
5.2. Granulados ou Formas Multiparticulares
As formas multiparticulares, como os granulados, podem ser fraccionadas em doses unitárias (em sa-quetas ou cápsulas), podendo posteriormente ser adicionadas aos alimentos, suspensas num líquido ou administradas por uma sonda de alimentação, após abertura das saquetas ou descondicionamento das cápsulas21,34. Quanto às apresentações disponíveis no mercado internacional, destacam-se os sistemas Parvulet®, Vismon® e SIP®, consideradas formas al-ternativas e práticas de administração oral49-53.
5.2.1. Tecnologia Parvulet®
A tecnologia Parvulet® (Egalet, Ltd., Dinamarca) distingue-se pelo seu modo de apresentação e utiliza-ção. O medicamento é apresentado já acondicionado numa colher de dispensa, que contém a dose de fár-maco a administrar e que está coberta por uma pelí-cula que tem que ser retirada antes da administração. Adiciona-se água através de um doseador fornecido com a embalagem do medicamento e, após alguns se-gundos, o conteúdo da colher forma um gel pronto a ser administrado49.
5.2.2. Tecnologia Vismon®
A tecnologia Vismon® (Losan Pharma, Alemanha) baseia-se na aplicação de um revestimento coloidal sobre a superfície das formas farmacêuticas orais sólidas imediatamente antes da administração. Esta camada hidrocolóide facilita a deglutição, quer dos comprimidos quer das multipartículas, sem a neces-sidade de adição de água, dado que, quando em con-tacto com a saliva, origina uma pasta viscosa ou uma superfície não aderente nos comprimidos, que podem assim ser facilmente deglutidos50.
5.2.3. Tecnologia SIP®
O sistema Sip® ou Dose Sipping Technology (DST®; Grünenthal, Alemanha) destina-se a corrigir a baixa adesão ao tratamento com antibióticos, devido sobre-tudo ao sabor amargo destas substâncias quando for-muladas em preparações líquida51,52. Trata-se de uma palhinha transparente que contém a substância activa formulada na forma de grânulos destituídos de sabor. Esta palhinha é introduzida numa bebida que veicu-lará o medicamento. O dispositivo apresenta ainda um «controlador» móvel constituído por um material permeável aos líquidos e que serve de filtro52.
5.2.4. Tecnologias Multiflash® e Flashtab®
Trata-se de sistemas multiparticulares desenvolvi-dos pela Prographarm (França), constituídesenvolvi-dos por microgrânulos revestidos. O sistema Multiflash® desintegra-se rapidamente, necessitando de reduzida quantidade de líquido para ser administrado e apre-sentando ainda a vantagem de não aderir à mucosa oral46. Por seu lado, a tecnologia Flastab® envolve a produção de grânulos, que posteriormente são sub-metidas a um processo de compressão, dando origem a comprimidos orodispersíveis42,44-47.
5.3. Minicomprimidos
Os minicomprimidos são formas farmacêuticas ino-vadoras adaptadas aos doentes mais jovens (entre os dois e os seis anos) que apresentam um diâmetro
entre 2 e 5 mm, o que facilita a administração e per-mite uma dosagem flexível. Podem ser tratados como sistemas multiparticulares, podendo ser acondicio-nadas em cápsulas ou em saquetas e posteriormente adicionados aos alimentos, ou suspensos extempora-neamente em líquidos21,34,53.
6. Dispositivos Alternativos
de Acondicionamento Primário
e de Dispensa
Uma das alternativas a que se pode recorrer para fa-cilitar a administração do medicamento é a utiliza-ção de sistemas de acondicionamento primário que se adaptem à anatomia e necessidades das crianças. É o caso do Children’s Perfect Measure® (Johnson & Johnson, Estados Unidos), que consiste numa sim-ples colher de plástico pré-cheia com uma preparação líquida para administração oral. Permite assim admi-nistrar a dose exacta, de um modo prático e isento de erros de dosagem54. De modo semelhante, a tecno-logia Parvulet®, anteriormente descrita, também se apresenta como um acondicionamento primário al-ternativo, dado que se trata de uma colher de plástico pré-cheia com uma dose exacta a administrar49. Outra forma de acondicionamento primário ade-quado a crianças mais jovens e usado no tratamen-to local de afecções da cavidade bucal é o sistema Mykundex® (Bioglan, Austrália), em forma de chu-peta, contendo uma suspensão de nistatina para o tratamento de candidíase55.
O sistema Medibottle® (The Medicine Bottle Com-pany, Inc., Estados Unidos) constitui outra alter-nativa excelente para os bebés, tratando-se de um biberão ao qual se adapta uma seringa que permite administrar de modo exacto e sem resistência formas farmacêuticas líquidas orais56,57.
Finalmente, o sistema Sip® é também um sistema de dispensa prometedor, devido à facilidade de manuse-amento, à forma atractiva e ao rigor posológico, tor-nando-se promissor na terapêutica em pediatria51,52.
7. Conclusões
Apesar dos poucos incentivos para o desenvolvimento de medicamentos para pediatria, é necessário desen-volver e/ou adaptar medicamentos para estes doen-tes, melhorando assim a situação europeia de relativa pobreza no que respeita ao arsenal terapêutico para uso pediátrico. Na última década tem-se verificado um interesse crescente por parte das autoridades re-gulamentares, dos cientistas e da própria indústria farmacêutica no desenvolvimento deste tipo de medi-camentos, designadamente através de formas
farma-cêuticas sólidas orais. No entanto, esta continua a ser uma tarefa que envolve decisões científicas, por vezes difíceis, acerca da selecção da dose, da forma farma-cêutica, da palatabilidade do medicamento, as quais nem sempre dependem apenas das características físico-químicas da substância activa. Relativamente a este aspecto, embora alguns autores defendam a ne-cessidade da existência de empresas dedicadas exclu-sivamente ao desenvolvimento de medicamentos pe-diátricos, as tecnologias aqui descritas demonstram que a indústria farmacêutica tem procurado solucio-nar estes problemas. Estes esforços culmisolucio-naram nos vários sistemas e formas farmacêuticas alternativas apresentadas, sendo directamente aplicáveis aos do-entes pediátricos ou necessitando apenas de ligeiras adaptações. No entanto, relativamente a outros paí-ses, a aplicação destas novas tecnologias em Portugal tem sido feita a um ritmo muito lento, sendo o arsenal terapêutico ainda muito pobre. A evolução e inovação contínuas a que temos assistido, particularmente na investigação pluridisciplinar em tecnologia farma-cêutica, fazem prever o aparecimento a médio prazo de formas farmacêuticas alternativas, novas tecnolo-gias de produção e novos excipientes para pediatria, enriquecendo assim o arsenal terapêutico pediátrico.
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