Prefácio
Este singelo trabalho nasceu da necessidade acadêmica do autor-aluno em ter sempre à
mão um resumo simples e consolidado (se é que isso é possível, em face da amplidão das Ciências
Farmacêuticas), de tópicos importantes sobre farmacologia clínica. Trata-se de uma compilação
pessoal dos textos contidos em diversas obras de referência em farmacologia, e com uma visão
estritamente voltada para os mecanismos de ação dos principais fármacos empregados no
cotidiano da Atenção Farmacêutica. Desta maneira, não foram abordados neste resumo os
conceitos básicos de farmacocinética, farmacodinâmica e demais áreas afetas aos medicamentos.
Respeitando-se a finalidade deste resumo, as patologias abordadas aqui foram explicitadas
de maneira suscinta, geralmente no início de cada capítulo, com objetivo de facilitar a
compreenção quanto às bases da terapêutica farmacológica.
Mais uma vez é importante resaltar, que este trabalho artesanal não possui outra pretensão
se não a de satisfazer a necessidade pessoal do autor quanto à aquisição de conhecimentos na área
da Farmacologia. Contudo, é muito gratificante imaginar a possibilidade de que as informações
aqui contidas possam algum dia vir a beneficiar outros acadêmicos.
Marcelo A. Cabral
Nova Friburgo, 04 de janeiro 2010.
Indice
Capítulo 1 – Medicamentos Colinérgicos Capítulo 2 – Medicamentos Adrenérgicos
Capítulo 3 – Fármacos Antinflamatórios não Esteroidais – AINES Capítulo 4 – Fármacos Glicocorticóides
Capítulo 5 – Fármacos Anti-hipertensivos Capítulo 6 – Fármacos Antidiabéticos
Capítulo 7 – Fármacos para Tratamento das Dislipidemias Capítulo 8 – Fármacos para Tratamento da Asma
Capítulo 9 – Fármacos na Quimioterapia do Câncer Capítulo 10 – Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos Capítulo 11 – Fármacos Antipsicóticos
Capítulo 12 – Fármacos Antidepressivos Capítulo 13 – Fármacos Antiepilépticos
Capítulo 14 – Tratamento Farmacológico das Anemias e Leucemias Capítulo 15 – Tratamento Farmacológico da Dor com Opióides Capítulo 16 – Agentes Anestésicos Gerais
Capitulo 17 – Agentes Anestésicos Locais
Capítulo 18 – Farmacologia da Insuficiência Cardíaca Capítulo 19 – Farmacologia das Disritmias Cardíacas Capítulo 20 – Farmacologia da Isquemia Cardíaca Capítulo 21 – Fármacos Antialérgicos
Capítulo 22 – Fármacos Antivirais Capítulo 23 – Fármacos Antifúngicoss Capítulo 24 – Fármacos Anti-helminticos Capítulo 25 – Fármacos Antiprotozoários
Capítulo 26 – Fármacos nos Distúrbios da Hemostasia Capítulo 27 – Fármacos nos Distúrbios Neurodegenerativos Capítulo 28 – Farmacologia do TGI
Capítulo 29 – Fármacos no Tratamento da Artrite Gotosa Capítulo 30 – Fármacos no Tratamento do Glaucoma Capítulo 31 – Fármacos no Tratamento da Tuberculose Capítulo 32 – Fármacos Antibióticos
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1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina
A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais pré-sinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina acetiltransferase.
A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da acetilcolina na fenda sináptica.
A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina com os receptores especializados, levando a um aumento localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores muscarínicos).
Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da acetilcolina em colina e acetato.
2) - Receptores colinérgicos
Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à superfamília das proteínas G.
2.1 - Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e K+.
Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular. Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético (placa motora).
A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas vesiculares.
Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e saída de K+ que despolarizam a célula).
Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico, aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização celular.
A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa para os receptores nicotínicos na membrana da célula muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da placa motora terminal (geração do potencial de placa terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a ligação actina/miosina – contração muscular.
Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio pós-sináptico com conseqüente formação de um novo potencial de ação (transmissão neuroquímica).
A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da configuração do receptor ao estado de repouso.
A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio despolarizante”, que é refratário à reversão por outros agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos podem sofrer rápida dessensibilização.
2.2 - Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C, com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da
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concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que fosforiza proteínas intracelulares, ativando-as.
Por outro lado, os subtipos M2 e M4 estão acoplados a proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). Com isso, os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de Ca+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo a fusão das vesículas e a liberação de acetilcolina.
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta dos glânglios; os receptores M2 (cardíacos) produzem redução da freqüência e da força de contração cardíacas; os receptores M3 (glandulares) causam secreção, contração da musculatura lisa visceral e relaxamento vascular.
Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nos órgãos efetores (coração, pulmão, bexiga, sistema gastrintestinal, olhos, glândulas lacrimais, glândulas sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura.
Embora os receptores muscarínicos como classe possam ser ativados seletivamente e apresentem acentuada estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de receptores muscarínicos. Essa falta de specificidade, combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos, torna o uso terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro desafio, de modo que a cuidadosa análise das propriedades farmacocinéticas das drogas desempenha papel importante na tomada de decisões terapêuticas.
3) - Neurotransmissão colinérgica na Junção Neuromuscular
Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando um neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal. O potencial de placa terminal gerado despolariza os Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C, causando sua mudança conformacional. A mudança conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está associada à hidrólise de ATP e à geração de força.
O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível mais a sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da
troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso, bloqueando o local de ligação para a miosina na actina.
4) - Neurotransmissão Ganglionar
No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se localizam próximos à medula espinhal, e os gânglios parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas proximidades.
Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial, glossofaríngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da medula espinhal (origem crânio-sacral). Por outro lado, os neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toraco-lombar.
De maneira simplificada, a neurotransmissão ganglionar se dá da seguinte forma:
- despolarização da membrana neuronal pré-sináptica ganglionar, com liberação de acetilcolina por exocitose,
- ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos ganglionares pela acetilcolina, com conseqüente abertura dos canais de Na+;
- a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial excitatório pós-sináptico (PEPS);
- quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico;
- o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua terminação (sinapse) simpática ou parassimpática;
- a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.
- a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia; acomodação para visão para longe.
No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando contração muscular através da ativação dos receptores nicotínicos.
A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso simpático, apesar de ser ativada através de receptores nicotínicos.
A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio despolarizante em altas doses).
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O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o parassimpático). O bloqueio não despolarizante ganglionar (que pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode causar vasodilatação com hipotensão, aumento do fluxo sanguíneo periférico, dilatação das veias com redução do débito cardíaco, redução do suor e diminuição da estimulação do trato genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tônus predominantemente parassimpático pode causar taquicardia; midríase; ciclopegia – visão à distância; redução do tônus, das secreções e da motilidade gastrintestinais, retenção urinária, xerostomia, inibição da ereção peniana.
Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, ou para produzir uma condição de hipotensão controlada visando diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas em vasos sanguíneos.
5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores
A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos, causando os efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.
6) – Efeitos da acetilcolina no SNC
As funções da acetilcolina no SNC consistem principalmente em modulação do sono, estado de vigília, aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula espinhal. Esta última pode ser comprovada clinicamente através da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano.
7) – Medicamentos Colinérgicos
Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos. Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos e nicotínicos (agonistas colinérgicos). Os indiretos atuam por meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos), preservando a ação da acetilcolina endógena.
Fig. 02 - Estimulação colinérgica
7.1 – Agonistas colinérgicos
Ao se ligarem aos receptores muscarínicos, esses fármacos geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados pelo parassimpático. No sistema cardiovascular destacam-se bradicardia e diminuição da velocidade de condução do estímulo elétrico, particularmente no nódulo atrioventricular, que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um parassimpaticomimético. Nos vasos, onde há receptores muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática, os parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico, com conseqüente queda da pressão arterial. Os parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade, tono e atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato biliar. No sistema urinário, estimulam a motilidade uretral, contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter interno. Promovem broncoconstrição e aumento da secreção nasal e traqueobrônquica. No globo ocular, promovem miose por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar.
Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados clinicamente para indução de paralisia muscular.
Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por injeção IM ou IV, visto que são quase imediatamente degradados por colinesterases presentes nos espaços intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguíneos. Além disso, os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco, resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia dos músculos utilizados na respiração).
Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são: - Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina.
A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em virtude de sua falta de seletividade como agonista para diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida degradação por colinesterases. Essa dificuldade foi superada, em parte, pelo desenvolvimento de três derivados de ésteres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol.
Betanecol é empregado para estimular a motilidade gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não obstrutiva. Também serve, junto com metacolina, como alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos de xerostomia. O betanecol é um agonista seletivo dos receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas colinesterases.
Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de 0,01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir miose. Carbacol e pilocarpina (solução de 0,25 a 1%) são eficazes no tratamento do glaucoma (miótico), visto que a contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular, aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo do humor aquoso. A contração do esfíncter da íris pela pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular,
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abrindo assim, a via para o efluxo de saída do humor aquoso. O carbacol é menos seletivo para receptores muscarínicos, porém é resistente à colinesterases.
A metacolina possui seletividade pelos receptores muscarínicos, é resistente à pseudo-colinesterase e pouco suscetível à ação da colinesterase. A metacolina é utilizada para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa indicação, o fármaco é administrado por inalação, e os pacientes que podem desenvolver asma geralmente apresentam contração exagerada das vias aéreas. Ao terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador (agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito broncoconstritor.
Esses efeitos são produzidos pela ativação dos receptores muscarínicos (ver tabela 1.2).
Todas as drogas são muito hidrofílicas e não atravessam as membranas, uma vez que retêm o grupamento amônio quaternário do componente colina da acetilcolina.
A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de ocorrência natural. Trata-se de uma amina terciária que atravessa as membranas com relativa facilidade. Por conseguinte, é rapidamente absorvida pela córnea do olho e tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do glaucoma de ângulo fechado.
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina são agonistas seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e nicotínicos.
A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela ativação dos receptores muscarínicos representa uma importante limitação para administração sistêmica de agonistas muscarínicos. Com administração de baixas doses de agonistas muscarínicos, essa hipotensão desencadeia a ativação de uma estimulação reflexa simpática compensatória do coração. A estimulação simpática aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor, anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas muscarínicos é indireta e paradoxal. Com o aumento da dose, a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras AV passam a predominar, causando bradicardia e redução da velocidade de condução AV. Doses muito altas de agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV.
A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio despolarizante sobre os receptores nicotínicos.
7.2 – Anticolinesterásicos
Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação da
acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Os agentes anticolinesterásicos são divididos em duas categorias, segundo a duração do bloqueio da acetilcolinesterase:
- reversíveis: ambemônio, donepezil, edrofônio, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina.
Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a degradação da acetilcolina durante minutos ou horas, ao passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis perdura por vários dias ou semanas. Isto se dá devido ao tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e a acetilcolinesterase.
- irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas (carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos na guerra química. Apenas um deles possui utilidade terapêutica: o ecotiopato.
Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras condições oftalmológicas, bem como na facilitação da motilidade gastrintestinal e vesical; além disso, influenciam a atividade na junção neuromuscular do músculo esquelético, aumentando a força muscular na miastenia gravis. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia limitada no tratamento da doença de Alzheimer.
Portanto, os locais de ação dos anti–CHE de importância terapêutica incluem o SNC (doença de Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina - ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (íleo paralítico e atonia da bexiga - neostigmina) e a junção neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia gravis – piridostigmina, neostigmina e ambemônio).
No olho, os anticolinesterásicos causam hiperemia conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da pupila), acomodação da visão para perto (devido constrição do músculo ciliar), e redução da pressão intra-ocular quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso).
No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico, além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e grosso.
Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo causado por agentes bloqueadores neuromusculares competitivos (antagonistas colinérgicos). A neostigmina não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca bloqueio neuromuscular por despolarização.
O edrofônio, um agente quaternário cuja atividade se limita às sinapses do sistema nervoso periférico, tem afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui eliminação renal rápida, o que explica sua curta duração de
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ação. Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela ACHE, são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e atravessam a barreira hematoencefálica, inibindo a ACHE no sistema nervoso central.
Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas colinérgicos. A neostigmina pode ser empregada em quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. A fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma.
Os anticolinesterásicos também são utilizados no tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas colinérgicos (como a atropina), antidepressivos tricíclicos, pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. Nesses casos, se houver manifestações centrais, deve-se usar fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica.
Os anticolinesterásicos tacrina, donezepil, rivastigmina e galantamina, vêm sendo utilizados também no tratamento da demência de Alzheimer.
A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Da constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”, segundo a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA. Porém, é necessário assinalar que o déficit observado na DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato, além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do hipocampo.
Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são empregados para reverter bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares periféricos competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da miastenia gravis.
As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos são: náusea, vômitos, diarréia, dispnéia, respiração sibilante e convulsões.
É importante saber que, em concentrações terapêuticas, os inibidores da AChE não ativam os receptores colinérgicos em locais que não recebem estimulação sináptica colinérgica, como os receptores muscarínicos endoteliais, de modo que o seu uso não está associado ao mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora acentuada.
7.3 - Diagnóstico diferencial da miastenia
A miastenia é uma falha na transmissão neuromuscular, cuja causa é uma resposta auto-imune que provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na junção neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clínica com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou ambemônio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente.
Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular extrema e grave dificuldade respiratória). Pode-se utilizar o edrofônio (que é reversível – de curta duração) para diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise miastênica. Se houver melhora após o uso da injeção de edrofônio, a causa é a miastenia, e indica-se mais anticolinesterásico. Se não houver melhora, deve-se diminuir a dose de anticolinesterásico. Quando administrado o edrofônio, é preciso ter a disposição aparelho de aspiração, oxigênio, ventilação mecânica e medicamentos de emergência (como atropina) em caso de possível ocorrência de crise colinérgica.
7.4 - Efeitos adversos dos medicamentos colinérgicos:
Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema nervoso parassimpático, os agonistas colinérgicos podem produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos nervos parassimpáticos, tais como: náuseas, vômitos, cólicas e diarréias, visão turva, bradicardia, hipotensão arterial, dispnéia, freqüência urinária aumentada, aumento da salivação e sudorese.
7.5 – Bloqueadores colinérgicos
Os medicamentos bloqueadores colinérgicos (anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomo- são antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores muscarínicos.
Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato, propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e oxibutinina.
Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no tratamento dos distúrbios GI e suas complicações, tais como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das vias urinárias, visto que relaxam os músculos e diminuem as secreções GI. Os compostos de amônio quaternário, como a propantelina, constituem os fármacos de escolha para estas condições, pois causam menos reações adversas do que os alcalóides da beladona.
O controle do acesso aos receptores muscarínicos no sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina, escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus grupamento de amônio quaternário (ipatrópio, glicopirrolato, propantelina) é fundamentalmente importante na seleção de agentes antimuscarínicos.
Os medicamentos anticolinérgicos são administrados por injeção antes dos exames de endoscopia ou sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI. Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para: reduzir as secreções orais e gástricas; reduzir as secreções no sistema respiratório; e impedir queda na freqüência
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cardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a anestesia.
Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não apresentem seletividade para os receptores muscarínicos, alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua capacidade de bloquear determinados subtipos de receptores muscarínicos.
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores muscarínicos
Tecido ou sistema Efeitos
Pele Inibição da sudorese; rubor. Visual Ciclopegia; midríase; aumento
da PI.
Gastrintestinal Diminuição da salivação e secreções; redução do tônus e motilidade do TGI.
Urinário Retenção urinária; relaxamento do ureter.
Respiratório Dilatação brônquica e diminuição das secreções.
Cardiovascular Bradicardia em baixas doses; taquicardia em altas doses.
Sistema nervoso central Diminuição concentração, memória; sonolência; sedação.
A atropina e outros antagonistas dos receptores muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. Isso porque o endotélio vascular não é inervado pelo parassimpático, mas possui receptores muscarínicos. Não existindo agonistas circulantes, não haverá alteração no estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os fármacos antagonista por si só carecem de atividade intrínseca.
A atropina é uma mistura racêmica de DL-hiosciamina, em que apenas o isômero levorrotatório constitui a forma farmacológica ativa. Ela constitui o fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as arritmias causadas por anestésicos. A acetilcolina liberada das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores muscarínicos (M2) no nodo SA e AV. A ativação desses receptores inibe a adenilato ciclase, além de aumentar a condutância do canal de K+. Como resultado, o nodo SA é despolarizado com menos freqüência e dispara menos potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da freqüência cardíaca). Quando se administra atropina, o medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV. Bloqueando a ação da acetilcolina, a atropina acelera a frequência cardíaca. Além disso, esse fármaco é usado em quadro de infarto do miocárdio, acompanhado de hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotensão.
A atropina e a escopolamina são utilizados como antiespasmódicos, visando o controle de cólicas intestinais, renal e uterina.
Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. A pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em pacientes com glaucoma de ângulo estreito. Os alacalóides da beladona atuam como antídotos contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos. A atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores neuromusculares.
Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos (hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos localizados na zona do vômito.
A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos de origem labiríntica e contra os vômitos causados por estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela é o agente mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora seja menos útil uma vez instalada a náusea. Sua ação antiemética torna-se máxima 1 - 2 horas após sua ingestão. Pode causar sonolência e ressecamento da boca. A escopolamina (fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração (viagem de 4 a 6 horas), porém provoca alta incidência de efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de menos potentes, são agentes de escolha na profilaxia da cinetose. O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação reticular.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil, benzotropina e difenidramina) são utilizados também no tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um efeito excitatório, oposto ao da dopamina, sobre os neurônios estriatais, bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas dopaminérgicas. Por conseguinte, a supressão desses efeitos compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterais são boca seca, constipação, retenção urinária e visão turva. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão.
Além da atropina e da escopolamina, diversos fármacos possuem propriedades antimuscarínicas, incluindo antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e anti-histamínicos. A fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação aguda por esses agentes.
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados principalmente no tratamento da doença de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da levodopa).
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Além disso, o brometo de ipratrópio é empregado na profilaxia e tratamento da asma e da bronquite.
Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina, pancurônio, vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta, pois atenuam os reflexos simpáticos.
7.5.1 - Cuidados especiais com bloqueadores colinérgicos
Como os bloqueadores colinérgicos retardam a passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito eleva a quantidade do fármaco absorvido e, portanto, aumenta o risco de efeitos adversos.
Os agentes bloqueadores muscarínicos são contra-indicados no glaucoma de ângulo fechado. Além disso, é preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo aberto ainda não tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou hipertrofia prostática. Além disso, esses fármacos não devem ser administrados em pacientes com infecções gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a motilidade gástrica e promovem a retenção dos microrganismos infecciosos no TGI.
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é administrada juntamente com um bloqueador colinérgico. Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago, o que causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia).
A absorção de comprimidos de nitroglicerina colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com bloqueador colinérgico, devido à inibição das glândulas salivares.
7.5.2- Reações adversas dos anticolinérgicos
Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou janela terapêutica) estreita. As principais reações adversas são boca seca, visão borrada, redução das secreções brônquicas, aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese.
8) – Toxicologia Colinérgica
8.1 – Organofosforados
Inseticidas organofosforados têm grande importância toxicológica. As manifestações de intoxicação aguda são explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores muscarínicos e nicotínicos, centrais e periféricos. Em casos leves e moderados, destacam-se o aumento da secreção e a constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e gastrintestinal, salivação, miose, dor ocular e dificuldade visual. Nos casos graves, há bradicardia, hipotensão,
micção e defecação involuntárias. Efeitos na placa motora exteriorizam-se inicialmente por fasciculação, seguindo-se paralisia flácida. Manifestações centrais incluem confusão, ataxia, diminuição dos reflexos, convulsões, coma e paralisia do centro respiratório. A morte sobrevém em tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. O tratamento da intoxicação é feito com medidas gerais, anticolinérgicos (atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase (pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase, (que é perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). A pralidoxima é uma enzima quaternária, por isso não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não é útil na reativação das colinesterases no SNC. A atropina pode antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da ativação dos receptores nicotínicos?). Injetam-se inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2 mg a cada 5 -10 minutos, até o desaparecimento dos efeitos muscarínicos.
8.2 – Toxina botulínica
A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberação de acetilcolina dos terminais pré-sinápticos, ao interferir na ação fisiológica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA, que são as proteínas de membranas envolvidas no mecanismo de mobilização e migração das vesículas. A intoxicação botulínica provoca paralisia motora e parassimpática progressiva, com ressecamento da boca, turvação da visão e dificuldade na deglutição, juntamente com paralisia respiratória progressiva. O tratamento com antitoxina só é eficaz quando administrado antes do aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina está ligada, sua ação não pode ser revertida. A taxa de mortalidade é elevada, e a recuperação leva várias semanas. Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a liberação de transmissores (tetrametilamônio) são ineficazes na restauração da transmissão. A toxina botulínica, injetada localmente em músculos, é utilizada no tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos de espasmo muscular local, como, por exemplo, na espasticidade.
8.3 – Curare
O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência natural, que são encontrados em diversas plantas da América do Sul, são utilizados como veneno para flechas pelos índios desta região. Ele compete com a acetilcolina pelos receptores da placa motora, em doses máximas produz paralisia dos músculos respiratórios e morte.
8.4 – Beta-bungarotoxina
A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na peçonha de várias serpentes da família das cobras; possui ação semelhante à da toxina botulínica.
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8.5 - Toxina tetânica
A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente ação central, pois é transportada de modo retrógrado ao longo do neurônio motor até o seu corpo na medula espinhal. A partir daí, a toxina migra para os neurônios inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e bloqueia a exocitose do neurônio inibitório. O bloqueio do neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento é realizado, além da administração de soro antitetânico e gamaglobulina, com a administração de miorrelaxantes potentes, como o curare.
8.6 - Toxina da viúva negra
A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfa-latrotoxina) se liga às neurexinas, proteínas transmembranas existente na membrana da terminação nervosa, o que dá origem a uma exocitose maciça de vesículas sinápticas colinérgicas. Isso causa mialgia, sudorese profusa e agitação psicomotora, dor abdominal, priapismo, hipertensão e taquicardia.
9 - Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas aplicações clínicas:
• Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina, impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana do neurônio pré-sináptico) estrabismo, torcicolo, acalasia, rugas e blefaroespasmo.
• Anticolinesterásicos:
- neostigmina, edrofônio, fisostigmina, piridostigmina e ambemônio – tratamento da miastenia.
- fisostigmina – reverte envenenamento de agente anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma amina terciária.
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina – tratamento da doença de Alzheimer.
* agonistas muscarínicos:
- metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma; - carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz miose – facilita esvaziamento
- betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato urinário.
- pilocarpina – agente miótico, e tratamento da xerostomia. • Agonistas nicotínicos:
- succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.
• Antagonistas muscarínicos:
- atropina – utilizada para induzir midríase (exames oftalmológicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso salivação e de secreção de muco; impedir reflexos vagais induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais, e anular envenenamento muscarínico. Possui pouca afinidade pelos receptores nicotínicos.
- escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da cinetose; náusea associada à quimioterapia.
- metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das secreções orais; tratamento de úlceras pépticas; redução do espasmo do TGI.
- brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC. Tratamento e profilaxia da asma e bronquite.
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina – tratamento da bexiga hiperativa.
Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes com glaucoma, hipertrofia prostática e em individuais idosos.
• Antagonistas nicotínicos:
São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da acetilcolinesterase.
- D-tubocurarina - pancurônio - vecurônio - mivacúrio
- trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação da aorta, pois atenua os reflexos simpáticos.
Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos:
Local Efeito Fisiologia
Vasculatura vasodilatação A estimulação dos receptores muscarínicos M3, localizados nos vasos sanguíneos, ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e promove a entrada direta de Ca+ no citosol. O aumento de Ca+ ativa o complexo de Ca+-calmodulina, que estimula a óxido nítrico sintase endotelial, uma enzima que catalisa a formação de NO a partir da l-argenina. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que aumenta a concentração de GMPc. O GMPc ativa a miosina fosfatase, que desfosforila a cadeia leve de miosina, impedindo a formação de pontes cruzadas de actina-miosina, causando o relaxamento do músculo liso vascular.
Obs: os agentes bloqueadores ganglionares também provocam vasodilatação, pois inibem a inervação simpática pós-ganglionar que chega aos vasos sanguíneos.
Iris Contração e miose O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila (esfíncter). O músculo dilatador da pupila é controlado pela inervação simpática através de receptores alfa1. A ativação desses receptores provoca a contração do músculo radial e a dilatação da pupila, ou midríase.
O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação parassimpática, através de receptores muscarínicos. A ativação desses receptores provoca a contração do músculo esfíncter da pupila, levando à constrição da pupila, ou miose.
Músculo ciliar Acomodação da visão para
perto A contração do músculo ciliar, através da ativação dos receptores muscarínicos, leva o cristalino a um maior grau de “arredondamento” e a um aumento em seu poder de refração.
Glândula salivar Aumento de Secreção rala Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofaríngeo) liberam aceltilcolina que ativam os receptores muscarínicos nas células acinares e ductais, responsáveis pela formação da saliva. O aumento na formação de IP3 e Ca+ produzem a ação fisiológica de secreção salivar aumentada.
Brônquios Constrição e aumento das secreções
Constrição do músculo liso brônquico.
Coração Bradicardia Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial causada pela estimulação parassimpática, através da ativação dos receptores muscarínicos M2:
1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante o platô do potencial de ação; e
2) a acetilcolina aumenta a corrente de saída de K+, portanto encurtando a duração do potencial de ação e diminuindo indiretamente a corrente de entrada de cálcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que penetra nas células atriais durante o potencial de ação, diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade de Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático.
TGI Aumento do tônus, das secreções e relaxamento dos esfíncteres.
Aumento do tônus: a ativação dos receptores muscarínicos aumenta a freqüência e a força das contrações gástricas, da mesma forma que aumenta a contração do músculo liso intestinal.
Aumento das secreções: quando a acetilcolina liberada pelo nervo vago se liga aos receptores muscarínicos M1 das células parietais do estômago, ativa-se a fosfolipase C. Esta enzima libera DAG e IP3 dos fosfolipídeos de membrana e, a seguir, o IP3 libera cálcio dos estoques intracelulares. O Ca+ e o DAG ativam proteína-cinases que produzem a ação fisiológica final: a secreção de H+ pelas células parietais para formação de HCl. Além disso, a inervação parassimpática também estimula a secreção pancreática.
Bexiga Aumento da atividade – micção. O nervo sacral número 3 libera acetilcolina que ativa os receptores muscarínicos localizados na bexiga, causando a contração do músculo detrusor (contração da bexiga) e relaxamento do esfíncter interno.
Trato reprodutor Ereção A estimulação parassimpática resulta na liberação de óxido nítrico, que provoca o relaxamento do músculo liso trabecular dos corpos cavernosos. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que aumenta a concentração de GMPc, que provoca o relaxamento do músculo liso. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o interior dos seios dos corpos cavernosos sob pressões que se aproximam das pressões do sistema arterial.
A ejaculação e o relaxamento peniano possuem inervação simpática. Útero Variável
Dor Modulação - Diminuição da
dor. Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos liga-se aos receptores muscarínicos localizados em neurônios sensitivos secundários em via sensitivas aferentes (medula espinhal), resultando em supressão do disparo de potenciais de ação nessas células e, consequentemente, em analgesia.
* O bloqueio dos receptores muscarínicos produz ações inversas as acima citadas.
Referências Bibliográficas
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8) PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004. Ж Ж Ж Ж Ж Ж
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2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos
Síntese, armazenamento, liberação e metabolismo danoradrenalina
A noradrenalina é sintetizada através da conversão da L-tirosina em DOPA pela tirosina hidroxilase nos neurônios catecolaminérgicos. Por sua vez, a DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase. Em seguida, a dopamina é convertida em noradrenalina pela dopamina-beta-hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. Na medula supra-renal, a noradrenalina é convertida em adrenalina pela feniletanolamina-N-metil transferase.
A noradrenalina é armazenada em vesículas sinápticas, juntamente com ATP e cromogranina, e seu transporte para o interior das vesículas é realizado por transportador (VMAT – transportador de monoamina vesicular) que pode ser bloqueado pela reserpina. Atualmente a reserpina não possui utilidade clínica devido ao seu efeito irreversível sobre o VMAT e de sua associação com depressão psicótica.
A liberação do neurotransmissor ocorre normalmente por exocitose mediada por Ca2+ (geração de um potencial de ação – despolarização da membrana – abertura dos canais de cálcio – entrada de cálcio – fusão da vesícula e descarga por exocitose), e é controlada pela retroalimentação auto-inibitória, mediada pelos receptores alfa-2. Essa liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se originam em um conjunto de áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espinhal. Os axônios pré-ganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais sinápticos excitatórios nos neurônios pós-ganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina. Os axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou sinapses nos órgãos-alvos ou sobre eles. A chegada de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca+ regulados por voltagem, e o consequente influxo de cálcio deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas. A noradrenalina sofre rápida difusão da varicosidade pré-sináptica e regula localmente as respostas teciduais através da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos.
A noradrenalina modula numerosas funções vitais, incluindo a frequência e a força da contração cardíaca, a resistência dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura.
A ação desse neurotransmissor é interrompida principalmente por recaptação pelas terminações nervosas, através do transportador de noradrenalina (NET). Essa captação é bloqueada por antidepressivos tricíclicos, pela fenoxbenzamina, cocaína e anfetaminas. Além disso, as catecolaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) são metabolizadas pelas enzimas MAO e pela COMT.
Receptores adrenérgicos
A principal classificação farmacológica divide os receptores adrenérgicos em alfa e beta. Por sua vez, existem os subtipos alfa-1 e alfa-2, beta1, beta2 e beta3, todos pertencentes à super-família dos receptores acoplados à proteína G.
Os receptores alfa-1 ativam a fosfolipase C, produzindo assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores alfa-2 inibem a adenilato ciclase e, portanto, diminuem a formação de AMPc; todos os tipos de receptores beta estimulam a adenilato ciclase.
Os principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos estão relacionados na tabela 1.1, em anexo.
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Efeitos dos fármacos simpaticomiméticos sobre sistemas e órgãos
a) vasos sanguíneos: O tônus do músculo liso vascular é
regulado por receptores adrenérgicos. Os receptores alfa aumentam a resistência arterial, enquanto os receptores beta-2 promovem o relaxamento do músculo liso. Os vasos cutâneos apresentam receptores alfa e sofrem contração na presença de adrenalina e noradrenalina. Os vasos no músculo esquelético podem contrair-se ou dilatar-se, dependendo da ativação dos receptores alfa ou beta. Portanto, os efeitos globais de um agente simpaticomimético sobre os vasos sanguíneos dependem das atividades relativas das drogas nos receptores alfa e beta.
b) coração: os efeitos diretos sobre o coração são
determinados, em grande parte, pelos receptores beta-1, embora estejam envolvidos os receptores beta-2 e, em menor grau, os receptores alfa. A ativação dos receptores beta resulta em aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas, com consequências tanto elétricas quanto mecânicas: aumento da frequência e força de contração cardíacas.
c) pressão arterial: os efeitos das drogas simpaticomiméticas
sobre a pressão arterial podem ser explicados com base nos seus efeitos sobre o coração, a resistência vascular periférica e o retorno venoso. Um agonista alfa puro (fenilefrina) aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância venosa, além de poder exercer uma ação inotrópica positiva moderada. Por outro lado, a resposta da pressão arterial a um agonista puro dos receptores beta aumenta o débito cardíaco (ativação dos receptores beta-1), além de reduzir a resistência periférica ao ativar os receptores beta-2, produzindo vasodilatação em certos leitos vasculares. O efeito final consiste em manter ou elevar levemente a pressão sistólica, permitindo, ao mesmo tempo, uma queda da pressão diastólica.
d) olho: a ativação dos receptores alfa do músculo dilatador
da pupila da íris (fenilefrina) provoca midríase. Os estimulantes alfa e beta adrenérgicos exercem efeitos importantes sobre a pressão intra-ocular. Os agonistas alfa aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os antagonistas beta diminuem a produção de humor aquoso. Essas classes de fármacos são usadas no tratamento do glaucoma (brimonidina + timolol).
e) trato respiratório: o músculo liso brônquico contém
receptores beta-2 que causam relaxamento. A ativação desses receptores resulta em broncodilatação. Os vasos sanguíneos da mucosa das vias respiratórias superiores contêm receptores alfa. A ação dos descongestionantes dos receptores adrenérgicos é clinicamente útil.
f) trato gastrintestinal: é possível produzir relaxamento do
músculo liso gastrintestinal com agentes alfa e beta estimulantes. Os receptores beta, que parecem estar localizados diretamente nas células musculares lisas, medeiam o relaxamento através de hiperpolarização e diminuição da atividade em espícula nessas células. Os agonistas alfa-2 diminuem a atividade muscular indiretamente através da redução pré-sináptica da liberação de acteilcolina e de outros estimulantes do sistema nervoso entérico.
g) trato geniturinário: o útero humano possui receptores alfa
e beta-2. a ativação dos receptores beta-2 do útero produz relaxamento. A ativação dos receptores alfa da bexiga, uretra e próstata promovem a continência urinária.
h) glândulas exócrinas: as glândulas salivares contêm
receptores adrenérgicos, e sua ativação causa redução da produção da saliva (boca seca). Por outro lado, as glândulas sudoríparas que se localizam na palma das mãos são estimuladas pelos simpaticomiméticos. Essas glândulas estão associadas ao estresse psicológico.
e) efeitos metabólicos: a ativação dos receptores beta
adrenérgicos nas células adiposas resulta em aumento da lipólise, com liberação aumentada de ácidos graxos livres e glicerol no sangue. Por outro lado, a ativação dos receptores alfa-2 dos lipócitos inibe a lipólise. Os receptores alfa e beta adrenérgicos expressos nas ilhotas pancreáticas tendem a aumentar e a diminuir a secreção de insulina, respectivamente, embora o principal regulador da liberação de insulina seja a concentração plasmática de glicose.
h) função endócrina e leucocitose: a secreção de renina é
estimulada pelos receptores beta-1 e inibida pelos receptores alfa-2. a adrenalina e agentes relacionados em altas concentrações causam leucocitose, em parte, ao promover a desmarginação dos leucócitos sequestrados da circulação geral.
i) efeitos sobre o sistema nervoso central: a ação dos agentes
simpaticomiméticos sobre o sistema nervoso central varia acentuadamente, dependendo de sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. As catecolaminas são quase totalmente excluídas por essa barreira. Por outro lado, as não catecolaminas de ação indireta, como as anfetaminas, que penetram facilmente no SNC a partir da circulação, produzem desde leve estado de alerta, elevação do humor, insônia, euforia, anorexia e até um comportamento psicótico. Esses efeitos não são facilmente atribuídos a ações mediadas pelos receptores alfa e beta e podem representar uma intensificação dos processos mediados pela dopamina ou outros efeitos dessas drogas no sistema nervoso central.
1) Medicamentos adrenérgicos:
Os medicamentos adrenérgicos são também denominados simpaticomiméticos em virtude de sua capacidade de produzir efeitos semelhantes aos produzidos pelo sistema nervoso simpático.
A capacidade dos agonistas dos receptores adrenérgicos de iniciar uma sinalização distal é proporcional ao número de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrência de mudanças na densidade dos receptores existentes sobre a superfície celular irá alterar a eficácia aparente de um agonista. Assim, as alterações tanto em curto prazo (dessensibilização) quanto em longo prazo (infra-regulação) no número de receptores adrenérgicos funcionais são importantes na regulação da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor adrenérgico, a dissociação das proteínas G heterotriméricas leva a uma sinalização distal, bem como a um mecanismo de retroalimentação negativa que limita as respostas dos tecidos. O
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acúmulo das subunidades BY na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado à proteína G (GRK), que fosforila o receptor nos resíduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de proteínas inativadoras (dessensibilização). Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as proteínas G. o estado fosforilado de uma proteína G pode ligar-se a outra proteína denominada B-arrestina, que inibe estericamente a interação receptpr-proteína G, silenciando efetivamente a sinalização do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor-b-arrestina é seuqestrado, através de um mecanismo dpendente de clatrina, em um compartimento endocítico para internalização, um processo denominado infra-regulação. Cada um desses processos é importante na regulação da responsividade do tecido em curto ou em longo prazo.
Os simpaticomiméticos ditos indiretos promovem a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica, por deslocá-lo de vesículas de armazenamento. Já os diretos acoplam-se a receptores simpáticos pós-sinápticos. Os medicamentos adrenérgicos produzem seus esfeitos ao estimular os receptores alfa e/ou beta adrenérgicos. Eles são classificados em dois grupos segundo as suas estruturas químicas: as catecolaminas e as não-catecolaminas.
a) Catecolaminas: são os simpaticomiméticos com núcleo catecólico (o-diidroxibenzeno). As catecolaminas mais comuns são a dobutamina, dopamina, adrenalina, noradrenalina, cloridrato e sulfato de isoproterenol.
As catecolaminas não podem ser administradas por via oral, visto que são destruídas pelas enzimas digestivas, por outro lado, são absorvidas rapidamente quando administradas por via sublingual. A absorção por via SC é lenta, pois esses fármacos provocam constrição dos vasos sanguíneos ao redor do local de aplicação. A absorção IM é mais rápida devido a menor constrição dos vasos sanguíneos locais.
A adrenalina em baixas concentrações possui efeitos
predominantemente beta-adrenérgicos, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos alfa. É um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente. Promove a elevação da pressão arterial sistólica devido suas ações inotrópica e cronotrópica positivas (ativação dos receptores beta-1) e pela vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares (ativação receptores alfa). A adrenalina também ativa os receptores beta-2 existentes em alguns vasos (vasos sanguíneos do músculo esquelético), resultando em sua dilatação. Por conseguinte, a resistência periférica total pode diminuir, explicando a queda da presão diastólica após injeção de adrenalina. A ativação dos receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brônquica, aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue.
A adrenalina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. Ela possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela adrenalina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral.
A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos
semelhantes sobre os receptores beta-1 do coração, com potência também semelhante nos receptores alfa. A noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica.
A noradrenalina também aumenta a freqüência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Ela é utilizada com frequência no tratamento de emergência do choque distributivo (caracterizado pela queda do tônus vasomotor por vasodilatação e hipovolemia relativa – comum acontecer em choque séptico, depressão do SNC, traumatismos graves, etc).
O isoproterenol é um agonista muito potente dos
receptores beta, que exerce pouco efeito sobre os receptores alfa. A droga possui ações cronotrópica e inotrópica positivas. O isoproterenol é um potente vasodilatador, pois atua exclusivamente sobre os receptores betas.
A dopamina, precursor metabólico imediato da
noradrenalina, ativa os receptores D1 em vários leitos vasculares, resultando em vasodilatação. O fenoldopam
também é um agonista dos receptores D1, sendo indicada sua administração intravenosa para o tratamento da hipertensão grave. A dopamina é administrada em baixas doses para melhorar o fluxo sanguíneo dos rins, uma vez que faz dilatar os vasos sanguíneos renais. Neste caso, os receptores dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis de AMPc e em vasodilatação. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nos receptores alfa-1(vasoconstrição) e beta-1 (inotropismo positivo). Em face disso, a dopamina é utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria (volume da urina excretada menor que o necessário para eliminação de catabólitos). Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
As catecolaminas que estimulam os receptores alfa são utilizadas no tratamento da hipotensão. As catecolaminas que estimulam os receptores B1 são utilizadas no tratamento da bradicardia, do bloqueio cardíaco e no tratamento da taquicardia nodal ou atrial paroxística noturna (surto de frequência cardíaca rápida).
As drogas B1 adrenérgicas (isoproterenol e adrenalina) também são usadas no tratamento da fibrilação ventricular, na assistolia e na parada cardíaca. Já as drogas que possuem atividade B2 (isoproterenol e dobutamina) são utilizadas no tratamento da asma brônquica, enfisema, bronquite e nas reações de hipersensibilidade aguda às drogas.
As reações adversas às catecolaminas podem incluir: inquietação, ansiedade tonteira, cefaléia, palpitações, arritmias
Marcelo A. Cabral 4
cardíacas, hipotensão, hipertensão, AVC, angina e aumento da glicemia.
b) Não-catecolaminas: Os principais representantes
são: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina, albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol.
A fenilefrina é um agonista alfa relativamente puro. Como
não se trata de um derivado catecólico, a fenilefrina não é inativada pela COMT e apresenta duração de ação muito mais prolongada que as catecolaminas. Trata-se de um midriático e descongestionante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a pressão arterial.
A efedrina é encontrada em várias plantas e vem sendo
utilizada na China há mais de 2.000 anos. Como se trata de uma fenilpropanolamina não-catecólica, a efedrina possui alta biodisponibilidade e duração de ação relativamente longa. Devido a seu acesso ao SNC, atua como estimulante leve. A pseudo-efedrina, um dos quatro enantiômeros da efedrina, é disponível sem prescrição médica como componente de muitas misturas descongestionantes.
O metaraminol provoca vasoconstrição e é utilizado
no tratamento da hipotensão em casos de choque grave (ativação dos receptores alfa-1). A ritodrina e a terbutalina são administradas para interromper o trabalho de parto pré-termo (ativação dos receptores beta-2).
O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina são
agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenérgicos, isentos, nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardíacos. Por efeito de relaxamento das musculaturas brônquica e uterina, são utilizados clinicamente para alívio da crise de asma, e administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro. Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia, tremores e nervosismo são os principais efeitos adversos.
Os medicamentos adrenérgicos não catecolaminas são utilizados para:
- produzir a contração local ou sistêmica dos vasos sanguíneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e fenilefrina) (receptores alfa-1);
- descongestão nasal e ocular, e dilatação dos bronquíolos (salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina) (receptores beta-2);
- relaxamento do músculo liso (ritodrina e terbutalina) (receptores alfa-2 e beta-2).
É importante lembrar que os agonistas alfa-2 adrenérgicos seletivos têm importante capacidade de reduzir a pressão arterial através de ações no sistema nervoso central, embora sua aplicação local direta a um vaso sanguíneo possa causar constrição. Como exemplo desses fármacos pode-se citar a clonidina, a metildopa, a guanfacina e o guanabenz.
Os agentes alcalizantes da urina, como a acetazolamida e o bicarbonato de sódio, retardam a excreção dos medicamentos não-catecolaminas, prolongando sua ação.
As reações adversas às não-catecolaminas são: cefaléia, inquietação, ansiedade, irritação, tremor, sonolência, insônia, aturdimento, convulsão, hipertensão, hipotensão, bradicardia, taquicardia, parada cardíaca, etc.
2) Medicamentos bloqueadores adrenérgicos:
Esses fármacos atuam ao bloquear a transmissão dos impulsos nos neurônios adrenérgicos ou nos receptores adrenérgicos.
De acordo com seu local de ação, os medicamentos bloqueadores são classificados em:
- bloqueadores alfa-adrenérgicos; e - bloqueadores beta-adrenérgicos.
Efeitos dos antagonistas alfa-adrenérgicos
Como o tônus das arteríolas e das veias é determinado, em grande parte, pelos receptores alfa no músculo liso vascular, as drogas antagonistas dos receptores alfa produzem redução da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Os antagonistas dos receptores alfa podem causar hipotensão postural e taquicardia reflexa. A hipotensão postural é devida ao antagonismo da estimulação dos receptores alfa-1 pelo sistema nervoso simpático no músculo liso venoso. A taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que bloqueiam os receptores alfa-2 pré-sinápticos no coração.
Os efeitos de menor importância que indicam bloqueio dos receptores alfa em outros tecidos incluem miose e congestão nasal. O bloqueio dos receptores alfa-1 da base da bexiga e da próstata está associado a uma redução da resistência ao fluxo de urina.
Fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos
Os principais fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos são a fentolamina, a tolazozina, a fenoxbenzamina, prazosina, terazosina e doxazosina.
A fentolamina, derivado imidazólico, é um potente
antagonista competitivo no nível dos receptores tanto alfa-1, quanto alfa-2. A fentolamina produz redução da resistência periférica através do bloqueio dos receptores alfa-1 e, possivelmente, dos receptores alfa-2 no músculo liso vascular. A estimulação cardíaca induzida pela fentolamina é devida à ativação da estimulação simpática do coração em resposta a mecanismos barorreflexos. O antagonismo dos receptores alfa-2 pré-sinápticos pode provocar aumento da liberação de noradrenalina dos nervos simpáticos (inibição da retroalimentação).
Os principais efeitos adversos da fentolamina estão relacionados à estimulação cardíaca, que pode causar taquicardia intensa, arritmias e isquemia do miocárdio, particularmente após administração intravenosa.
Este fármaco tem sido utilizado no tratamento do feocromocitoma (intra-operatório) bem como da disfunção
