Broncodilatadores : agonistas beta2-adrenérgicos, xantinas e antagonistas dos receptores muscarínicos; e

2) Antiinflamatórios: glicocorticóides.

Broncodilatadores:

a) Agonistas beta2-adrenérgico (salbutamol – Aerolin,

terbutalina – Brycanil, salmeterol, fenoterol – Berotec): Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos são os melhores fármacos para aliviar os ataques repentinos de asma (fármacos de resgate) e prevenir os ataques que o exercício possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenérgicos, causam a broncodilatação e inibição da função de várias células inflamatórias. Esses fármacos estimulam receptores do tipo beta2-adrenérgicos da membrana celular, resultando em aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da musculatura lisa, aumento da freqüência do batimento ciliar e redução da viscosidade do muco. Por causa da presença dos receptores beta2-adrenérgicos em muitos tecidos, efeitos indesejáveis ocorrem pela absorção sistêmica destes agonistas. A prevenção de tais efeitos pela redução da concentração plasmática da droga é uma das vantagens da administração dos beta-agonistas por via inalatória.

Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os receptores beta2-adrenérgicos, que se encontram, sobretudo nas células pulmonares, têm poucos efeitos nos restantes dos órgãos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam menos efeitos secundários que os broncodilatadores que atuam sobre todos os receptores beta-adrenérgicos (como no caso da adrenalina, que atualmente não é mais usada para esse fim). Nesse último caso, o efeito adverso mais comum são:

- tremor: devido à ativação dos receptores beta2 no músculo esquelético;

- taquicardia e arritmia: devido à vasodilatação com taquicardia reflexa, e estímulo beta2 no coração; e

- vasodilatação periférica.

Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de ação curta ou longa. Essa subdivisão é útil sob o ponto de vista farmacológico, porque os agonistas de ação curta (albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) são usados apenas para o alívio sintomático da asma, enquanto os de ação longa (salmeterol) são utilizados profilaticamente no controle da doença.

É importante ressaltar que a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos inibe a função de várias células inflamatórias, incluindo os mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos. Em geral, a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos dessas células provoca elevação do AMPc celular, desencadeando uma série de reações de

sinalização que levam à inibição da liberação dos mediadores inflamatórios e das citocinas.

b) Xantinas (teofilina, aminofilina) – inibidores das

fosfodiesterases.

A teofilina é outro fármaco que produz broncodilatação, porém menos eficaz do que os agonistas beta-adrenérgicos. A teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) III e IV, que são as responsáveis por catalizarem a decomposição do AMPc e do GMPc. Isso aumenta os níveis de AMPc e GMPc nas células da musculatura lisa brônquica e nas células inflamatórias, o que facilita a transdução dos sinais efetivada por estas vias.

Além disso, a teofilina também é um antagonista competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como autacóide. Geralmente, administra-se por via oral e encontra- se em várias apresentações, desde comprimidos de ação imediata e xaropes, até cápsulas e comprimidos de libertação controlada e ação prolongada. Nos EUA, esse fármaco foi praticamente relegado como uma terceira opção para os pacientes com asma difícil de controlar com outros mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma, pode administrar-se a teofilina por via endovenosa.

O valor da teofilina no sangue pode ser medido em laboratório e deve ser rigorosamente controlado por um médico (manter entre 10 a 20 microgramas/mililitro), dado que uma quantidade muito reduzida do fármaco no sangue proporciona escassos resultados, enquanto uma quantidade excessiva pode provocar uma freqüência cardíaca anormal ou convulsões potencialmente mortais. Uma pessoa com asma que toma teofilina pela primeira vez pode sentir náuseas ligeiras ou nervosismo. Ambos os efeitos secundários desaparecem, geralmente, quando o organismo se adapta ao fármaco. Quando se tomam doses maiores, produz-se muitas vezes um aumento da freqüência cardíaca ou palpitações. A pessoa pode também experimentar insônia, agitação, vômitos e convulsões.

c) Antagonistas de receptores muscarínicos (atropina,

ipratrópio)

Os fármacos anticolinérgicos, como a atropina e o brometo de ipratrópio, impedem que a acetilcolina provoque a contração do músculo liso e a produção de mucosidade excessiva nos brônquios. Estes fármacos ajudam a alargar ainda mais as vias aéreas nos doentes que já receberam agonistas dos receptores beta2-adrenérgicos. Contudo, são pouco eficazes para o tratamento da asma.

O subgrupo de pacientes asmáticos que apresentam exacerbações psicogênicas pode ter resposta particularmente favorável ao ipatrópio. A broncodilatação produzida pelo ipatrópio nos pacientes asmáticos desenvolve-se mais lentamente e, em geral, é menos intensa do que a induzida pelos agonistas adrenérgcos. A variabilidade da resposta dos indivíduos asmáticos ao ipatrópio reflete provavelmente as diferenças de potência do tônus parassimpático e no grau com que a ativação reflexa das vias colinérgicas participa da geração dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a utilidade do ipatrópio deve ser avaliada caso a caso por uma experiência terapêutica.

O tratamento simultâneo com ipatrópio e agonistas beta2-adrenérgicos possibilita uma broncodilatação

ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida com apenas um desses agentes na asma basal.

Antiinflamatórios:

a) Glicocorticóides:

Os pacientes asmáticos que necessitam de 4 ou mais doses semanais de agonistas beta2-adrenérgicos inalados são considerados como candidatos aos glicocorticóides inalados, tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e fluticasona.

Os corticosteróides evitam a resposta inflamatória do organismo e são excepcionalmente eficazes para reduzir os sintomas da asma. Esses agentes não relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias e, por essa razão, têm pouco efeito na bronco constrição aguda. Por outro lado, esses fármacos são especialmente eficazes para inibir a inflamação das vias respiratórias. Quando são tomados durante períodos prolongados, os corticosteróides reduzem, gradualmente, as probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias aéreas menos sensíveis a certos estímulos.

O glicocorticóide se liga ao receptor intracelular e este sofre uma mudança conformacional expondo o domínio de ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão de genes específicos responsáveis pela síntese de algumas proteínas envolvidas na inflamação tais como a COX-2 e citocinas, além de indução da sínteses de lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e como antiinflamatório, pois inibe a fosfolipase A2, que é a responsável pela degradação dos fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido arquidônico. Esse mecanismo de ação promove uma redução na formação das citocinas, particularmente aquelas produzidas pelos linfócitos Th2, diminuição da ação dos eosinófilos e outras células inflamatórias, e formação reduzida de prostaglandinas.

Esses fármacos são mais utilizados profilaticamente para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas agudos da doença. Ao estabelecer a dose ideal do fármaco, deve-se ter em mente que o grau máximo de melhora da função pulmonar pode ocorrer apenas depois de várias semanas de tratamento.

No entanto, o uso prolongado de corticosteróides, por via oral ou em injeção, pode provocar escassa capacidade de cura das feridas, desenvolvimento insuficiente do crescimento das crianças, perda de cálcio dos ossos, hemorragia no estômago, cataratas prematuras, elevadas concentrações de açúcar no sangue, fome, aumento de peso e perturbações mentais. Os principais efeitos colaterais incluem: rouquidão, candidíase de boca ou garganta, além dos já citados para os corticosteróides sistêmicos.

Os corticosteróides por via oral ou injetados (sistêmicos) podem ser administrados durante uma ou duas semanas para aliviar um ataque grave de asma.

Geralmente, prescrevem-se corticosteróides por inalação para uso prolongado, dado que esta forma fornece 50 vezes mais fármaco aos pulmões do que ao resto do organismo.

Os corticosteróides por via oral prescrevem-se para um tratamento de longa duração somente quando nenhum outro tratamento consegue controlar os sintomas.

b) Cromogligato dissódico - Cromolim:

O cromoglicato dissódico, parece ser capaz de reduzir a liberação de mediadores por sua ação sobre a membrana dos mastócitos e basófilos. Trata-se de fármaco de uso profilático que não deve ser usado durante as crises.

O cromoglicato e o nedocromil inibem a liberação, por parte dos mastócitos, de substâncias químicas inflamatórias e

fazem com que as vias aéreas sejam menos propensas a contrair-se. São úteis para prevenir os ataques, mas não para os tratar. Estes fármacos são especialmente úteis nas crianças e nos doentes que sofrem de asma induzida pelo exercício. São muito seguros, mas relativamente caros e devem ser tomados regularmente, inclusive quando a pessoa está livre dos sintomas. Antagonistas dos receptores de leucotrienos: Zafirlukast, Prankulast e Montelukast

Esses agentes funcionam, bloqueando a interação dos leucotrienos (LTs) com o receptor cis-LT1, bloqueando, assim, a resposta do órgão-alvo aos LTs.

A evidência para o papel dos cisteinil-LTs (LTC4, LTD4, e LTE4) na asma é a presença deles no pulmão humano, após broncoprovocação e a capacidade de induzir características da asma, como broncoespasmo, secreção de muco, transporte de muco diminuído, migração de eosinófilos para o pulmão e proliferação de músculo liso. Além disso, o desenvolvimento dos antagonistas de receptores somou dados sobre o papel importante desses mediadores na asma.

Inibidores de síntese de leucotrienos – Zileuton

Uma abordagem também promissora para o tratamento de asma é diminuir a formação dos leucotrienos. Os cisteinil-Ts são derivados do metabolismo do ácido aracdônico pela 5- lipoxigenase (5-LO). Várias drogas que inibem a ação da 5-LO estão em desenvolvimento e testes, por exemplo ZD-2138 e ABT-761. O zileuton está disponível para o uso clínico e é o inibidor da 5-LO mais estudado, incluído em vários trabalhos clínicos. O tratamento com zileuton proporcionou melhora da função pulmonar, redução dos sintomas, redução do uso de b- agonistas e das exacerbações deasma.

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Marcelo A. Cabral 1