Farmacologia dos distúrbios neurodegenerativos

O tratamento farmacológico atualmente disponível para os distúrbios neurodegenerativos é sintomático e não altera o curso ou a evolução da doença subjacente. As terapias sintomáticas mais eficazes são aquelas para a doença de Parkinson.

Os distúrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela perda progressiva e irreversível de neurônios de regiões específicas do cérebro. Os protótipos dos distúrbios neurodegenerativos incluem a doença de Parkinson (DP) e a doença de Huntington (DH), nas quais a perda de neurônios da estrutura dos gânglios da base resulta em anormalidades no controle dos movimentos; a doença de Alzheimer (DA), em que a perda de neurônios do hipocampo e do córtex leva ao comprometimento da memória e da capacidade cognitiva; e a esclerose lateral amiotrófica (ELA), em que a fraqueza muscular decorre da degeneração de neurônios motores espinhais, bulbares e corticais.

A diversidade dos padrões de degeneração neuronal levou à proposta de que o processo de lesão neuronal deve ser considerado como a interação de influências genéticas e ambientais com as características fisiológicas intrínsecas das populações de neurônios afetados.

A morte neuronal pode se dá por necrose ou apoptose. Os principais mecanismos que levam a morte neuronal são:

- a excitotoxicidade, que é a lesão neuronal que resulta da presença de glutamato em quantidades excessivas no cérebro. O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a concentração intracelular de cálcio. A elevação do cálcio intracelular provoca morte celular por vários mecanismos, incluindo ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios. A formação de NO e ácido araquidônico também está envolvida.

- apoptose neuronal, que é iniciada pela inexistência de fatores de crescimento particulares, resultando na alteração de transcrição de genes e ativação de proteínas específicas de “morte celular”. A apoptose está frequentemente associada à excitotoxicidade.

- estresse oxidativo, apesar dos neurônios dependerem do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma conseqüência desse processo consiste na produção de compostos reativos como o peróxido de hidrogênio ou oxirradicais. Essas espécies reativas, quando não controladas, podem levar à lesão de DNA, peroxidação de lipídios da membrana e morte neuronal.

A interrupção do suprimento sanguíneo para o cérebro desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsáveis pela morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e inflamação. A lesão cerebral isquêmica, causada por acidentes vasculares cerebrais, provoca despolarização dos neurônios e liberação de grandes quantidades de glutamato (excitotoxicidade). Ocorre acúmulo de cálcio, em parte como resultado da atuação do glutamato sobre os receptores NMDA; e

o nível de NO também aumenta, colaborando com a agreção neuronal. A lesão produzida pela oclusão de uma artéria cerebral importante é constituída de uma parte central na qual os neurônios sofrem rapidamente lesão irreversível e a partir da qual a neurodegeneração se propaga no decorrer de várias horas ou mais, afetando áreas vizinhas.

Tratamento farmacológico do Parkinsonismo O mal de Parkinson é uma doença degenerativa dos gânglios da base, que se manifesta por 4 características fundamentais: bradicinesia (lentidão e escassez de movimentos), rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece habitualmente com o movimento voluntário) e comprometimento do equilíbrio postural, resultando em alterações da marcha e queda. É uma doença frequentemente idiopática, mas pode ocorrer após acidente vascular cerebral e infecção viral, podendo ser também induzida por drogas (reserpina e clorpromazina). A principal característica patológica da DP consiste numa perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte compacta da substância nigra, com o aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. Esses neurônios são responsáveis pela síntese de dopamina que é liberada na sinapse. A razão pela qual ocorre a degeneração dos neurônios dopaminérgicos ainda permanece desconhecida. A DP não compromete apenas o sistema motor do paciente, mas, entre outras manifestações, provoca alterações cognitivas que podem estar presentes logo no início da doença. Essas alterações podem progredir com o avançar do tempo, configurando um quadro de demência. Sem tratamento, a DP progride no decorrer de 5 a 10 anos até um estado acinético rígido em que o paciente é incapaz de cuidar de si próprio.

É importante reconhecer que vários outros distúrbios, além da DP, também podem produzir parkinsonismo, incluindo acidente vascular cerebral e a intoxicação com bloqueadores dos receptores de dopamina. Os fármacos de uso clínico comum passíveis de causar parkinsonismo incluem antipissicóticos, como o haloperidol e a torazina, e antieméticos como a proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo decorrente de causas que não a doença de Parkinson costuma ser refratário a todas as formas de tratamento.

Os neurônios acometidos na Doença de Parkinson são principalmente os da chamada substância nigra, uma área do tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que fornece inervação dopaminérgica ao estriado. Esses neurônios produzem dopamina. Com a morte dos neurônios, ocorre então uma falta de dopamina naquela região, causando a inflexibilidade muscular, a lentidão dos movimentos e tremor, efeitos característicos da doença.

A concentração normalmente elevada de dopamina (neurotransmissor responsável pelos movimentos) nos gânglios de base do cérebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as tentativas farmacológicoas de restaurar a atividade dopaminérgica com levodopa e com agonistas dopamínicos têm

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sido bem sucedidas no alívio de muitas manifestações clínicas da doença.

As drogas que se mostram eficazes no tratamento do parkinsonismo são classificadas nas seguintes categorias:

a) drogas que substituem a dopamina (levodopa) juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ação periférica (carbidopa e benserazida); a própria dopamina não é apropriada para o tratamento, pois não atravessa a barreira hemato-encefálica

b) drogas que imitam a ação da dopamina – agonistas dos receptores dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, lisurida);

c) inibidores da MAO-B (selegilina);

d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e e) antagonistas da acetilcolina (benztropina). Levodopa

A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da doença de Parkinson e quase sempre é combinada com inibidor da dopa-descarboxilase de ação periférica, a carbidopa ou benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessária e diminui os efeitos colaterais periféricos (predominantemente a náusea, devido à loigação dessa dopamina aos receptores de dopamina na área postrema). A dopa-descarboxilase é a enzima responsável por converter a levodopa em dopamina antes de esta chegar ao cérebro. A conversão em dopamina na periferia, que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de levodopa, causando efeitos colaterais incômodos (náuseas), é impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por outro lado, a descarboxilação da levodopa continua ocorrendo rapidamente no cérebro (principalmente nas terminações pré- sinápticas dos neurônios dopaminérgicos no estriado), visto que esses inibidores da descarboxilase não penetram na barreira hematoencefálica.

Existem dois tipos de efeitos indesejáveis no tratamento com levodopa:

- discinesia – são movimentos involuntários da cabeça e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos após o início da terapia com levodopa. O fenômeno de “desgaste” que surge com o passar dos anos faz com que seja necessária uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses. Porém, o aumento da dose ocasiona a discinesia.

- efeito liga-desliga – são rápidas flutuações do estado clínico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se subitamente por um período de alguns minutos até algumas horas (sem qualquer efeito benéfico das medicações), melhorando em seguida.

Existe uma suspeita de que o metabolismo da dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o processo de perda de neurônios dopaminérgicos.

Agonistas dos receptores de dopamina (bromocriptina, pergolida, lisurida).

Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de fármacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de dopamina do estriado, uma abordagem que oferece várias vantagens potenciais: não é necessária a conversão enzimática para esses agentes; são mais seletivos do que a levodopa; duração mais longa; e não produzem radicais livres, portanto não favorecem o estresse oxidativo.

Os agonistas dopaminérgicos exercem seus efeitos através da estimulação dos receptores dopaminérgicos (principalmente D1 e D2 – família dos receptores ligados à proteína G) localizados nos neurônios pós-sinápticos.

Atualmente, dispõe-se de 4 agonistas dos receptores de dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e derivados do esporão do centeio) e o ropinirol e pramipexol (mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os receptores D1 e D2, porém possuem ações terapêuticas semelhantes, além de possuírem particular eficácia no tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos de liga/desliga.

O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina pode causar hipertensão profunda de modo que ambos os fármacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem frequentemente náuseas e vômitos no tartamento inicial.

Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona) A COMT e a MAO são enzimas responsáveis pelo catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra a levodopa por via oral, quase 99% do fármaco são metabolizados e não alcançam o cérebro. A maior parte é convertida pela L-aminoácidos aromáticos descarboxilase (AAD) em dopamina, que provoca náuseas e hipotensão.

A adição de um inibidor da AAD (dopa- descarboxilase), como a carbidopa, reduz a formação de dopamina, porém aumenta a fração de levodopa que é metilada pela COMT. A principal ação terapêutica dos inibidores da COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a conversão periférica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando tanto a meia-vida plasmática da levodopa quanto à fração de cada dose que alcança o sistema nervoso central.

Os inibidores da COMT atualmente disponíveis são a tolcapona e a entacapona. Ambos os fármacos diminuem o metabolismo periférico da levodopa.

A tolcapona parace atuar através da inibição central e periférica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento dos níveis séricos de alanina aminotransferase e aspartato trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado ao uso da tolcapona, e está deve ser somente prescrita para pacientes que não responderam a outras terapias e com monitoração apropriada para o possível desenvolvimento de lesão hepática.

A ação da entacapona é atribuível principalmente à inibição periférica da COMT. A entacapona não tem sido

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associada à hepatotoxicidade e não exige nehuma monitoração especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente utilizado.

Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina)

A selegilina é um inibidor da monoamina oxidase (MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regiões que contêm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte, carece dos efeitos periféricos indesejáveis dos inibidores não seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida) e, ao contrário destes, não provoca a “reação do queijo” (resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem interage tão frequentemente com outras drogas. A inibição da MAO-B protege a dopamina de degradação intraneuronal no estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da levodopa.

Uma das desvantagens da selegilina é a formação de um metabólito tóxico, a anfetamina, que pode causar insônia e confusão, principalmente no idoso.

Amantadina - A amantadina foi introduzida como agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem muita convicção, que o aumento da liberação de dopamina é primeiramente responsável pelos efeitos clínicos observados. A amantadina é menos eficaz que a levodopa e que a bromocriptina. O fármaco é utilizado no tratamento inicial da doença de Parkinson leve.

Antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil, benzotropina e difenidramina)

Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem um efeito excitatório, oposto ao da dopamina, sobre os neurônios estriatais, bem como um efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas dopaminérgicas. Por conseguinte, a supressão desses efeitos compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias são boca seca, constipação, retenção urinária e visão turva. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão.

Os antagonistas da acetilcolina são utilizados principalmente no tratamento da doença de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da levodopa).

Tratamento farmacológico do mal de Alzheimer A doença de Alzheimer produz um comprometimento da capacidade cognitiva, de início gradual, mas de progressão inexorável. Em geral, a primeira manifestação clínica consiste no comprometimento da memória recente, enquanto a recuperação de memórias distantes é relativamente bem preservada durante a evolução da doença. A medida que o distúrbio progride, outras capacidades cognitivas são afetadas, como a capacidade de fazer cálculos, as habilidades visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma complicação da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia

pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 – 12 anos após a instalação da doença.

A doença de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios corticais e subcorticais. A base anatômica do déficit colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. Da constatação deste fato surgiu a “hipótese colinérgica”, segundo a qual uma deficiência de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA. Porém, é necessário assinalar que o déficit observado na DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do hipocampo.

A despeito dos recentes progressos na compreensão do mecanismo de neurodegeneração na doença de Alzheimer, ainda não existe nenhuma terapia eficaz.

Atualmente, a abordagem farmacológica para o tratamento da doença de Alzheimer baseia-se na administração de anticolinesterásicos, tais como a tacrina, o donepezil, a rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação da acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos.

A tacrina é um potente inibidor da acetilcolinesterase de ação central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias consideráveis, a tacrina não é amplamente utilizada na prática clínica.

O donepezil é um inibidor seletivo da AChE no SNC, com pouco feito sobre a AChE nos tecidos periféricos. Possui meia vida longa, permitindo a administração de dose única ao dia. A rivastigmina e a galantamina são administrados duas vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora cognitiva. Os efeitos adversos desses fármacos incluem náuseas, diarréia, vômitos e insônia, porém não estão associados a hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina.

Tratamento farmacológico da doença de Huntington

A doença de Huntington é um distúrbio hereditário que provoca degeneração cerebral progressiva. Surge na vida adulta e causa rápida deteriorização e morte. O gene alterado produz a proteína huntingtina que interage com as caspazes que participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos neurônios do córtex e do estriado.

Nenhum fármaco atual consegue retardar a progressão da doença. O tratamento é sintomático, e necessário para pacientes deprimidos (fluoxetina), irritáveis, paranóides ou psicóticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente ansiosos e com distúrbios do movimento (antagonistas da dopamina – clorpromazina, e agonista do GABA – baclofeno).

Tratamento farmacológico da Esclerose Lateral Amiotrófica.

A ELA é um distúrbio dos neurônios motores do corno ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que

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fornecem o impulso aferente. O distúrbio caracteriza-se por fraqueza rapidamente progressiva, atrofia muscular e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia e comprometimento respiratório. Em geral, a função sensorial é preservada, bem como as atividades cognitiva, autônoma e oculomotora. Em geral, a ELA é progressiva e fatal, com morte da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento respiratório e pneumonia dentro de 2 – 3 anos.

A fisiopatologia apresenta perda proeminente de neurônios motores da medula espinhal e do tronco encefálico que se projetam para os músculos estriados, bem como perda dos grandes neurônios motores piramidais.

O rilusol é um agente com ações complexas sobre o sistema nervoso. Ele possui efeitos tanto pré-sinápticos como pós-sinápticos. Inibe a liberação de glutamato, mas também bloqueia os receptores de glutamato pós-sinápticos do tipo NMDA e cainato, e também inibe os canais de sódio dependente de voltagem. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a ELA seja pequena, o fármaco representa um marco terapêutico significativo no tratamento de uma doença refratária a todos os tratamentos anteriores.

O agente mais útil para o tratamento sintomático da espasticidade na ELA é o baclofeno, um agonista GABA-B. Além deste último, é também utilizada a tizanidina (agonista Alfa2-adrenérgico de ação central).

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Farmacologia do trato gastrintestinal

Além de sua principal função na digestão e absorção dos alimentos, o trato gastrintestinal é um dos principais sistemas endrócrinos do corpo. Possui também sua própria rede neuronal integrativa, o sistema nervoso entérico, que contém aproximadamente o mesmo número de neurônios da medula espinhal. As principais funções do trato gastrintestinal que são importantes do ponto de vista farmacológico são:

- secreção gástrica; - vômito;

- motilidade do intestino e expulsão das fezes; - formação e excreção de bile.

O trato gastrintestinal é inervado pelos plexos mioentérico e submucoso. Os plexos estão interconectados, e suas células recebem fibras parassimpáticas pré- ganglionares do vago, que são principalmente colinérgicas e excitátórias.

As fibras simpáticas que chegam são, em grande parte, pós-ganglionares e inervam os vasos sanguíneos, o músculo e células glandulares, além de possuírem terminações nos plexos, onde inibem a secreção de acetilcolina.

Os neurônios no interior dos plexos (que constituem o sistema nervoso entérico) secretam acetilcolina, noradrenalina, serotonina, purinas, óxido nítrico. O plexo entérico possui neurônios sensoriais que respondem a estímulos mecânicos e químicos.

Os principais hormônios secretados pelo trato gastrintestinal são:

- a gastrina, que possui como função principal estimular a secreção de ácido gástrico pelas células parietais. Além disso, aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio (que é o responsável, juntamente com o HCl, pela digestão de proteínas) e estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade gástrica. A secreção de gastrina é inibida quando o pH do conteúdo gástrico vai para 2,5 ou menos.

- a histamina, que estimula as células parietais através dos receptores H2. A histamina provém dos mastócitos localizados nas células parietais. Ocorre liberação basal uniforme de histamina, que aumenta sob a ação da gastrina e da acetilcolina.

A acetilcolina, um neurotrasmissor, estimula receptores muscarínicos específicos presentes na superfície das células parietais e na superfície das células que contêm histamina.

O estômago secreta pepsinogênio, ácido clorídrico e fator intrínseco, provenientes das células principais e parietais. O muco é secretado por células especializadas localizadas entre as células superficiais por toda a mucosa gástrica. Íons bicarbonato também são secretados e aprisionados no muco, criando um gradiente de pH de 1 – 2 na luz e 6 – 7 na mucosa. O muco e o bicarbonato formam uma camada inerte, semelhante a um gel, que protege a mucosa contra o suco gástrico. O álcool e a bile podem destruir essa camada. As prostaglandinas PgE2 e PgI2 produzidas localmente estimulam a secreção de muco e de bicarbonato, e inibem a secreção de ácido clorídrico.

Acredita-se qua os distúrbios nas funções secretórias acima descritos estejam envolvidos na patogenia da úlcera

péptica, de modo que a terapia desta condição envolve fármacos que modificam cada um desses fatores.

O ácido clorídrico é secretado pelas células parietais gástricas por uma bomba de prótons (K+/H+-ATPase). Os estímulos principais para a secreção de ácido clorídrico são a gastrina, a histamina e a acetilcolina. Simplificadamente, pode- se explicar o controle fisiológico da secreção de ácido clorídrico da seguinte maneira:

A célula parietal possui receptores H2 para histamina, receptores M2 para acetilcolina e receptores de gastrina. A estimulação dos receptores H2 aumenta o AMPc, enquanto a estimulação dos receptores M2 e de gastrina aumenta o cálcio do citosol. Esses mensageiros atuam de modo sinérgico, produzindo a secreção ácida. A gastrina e a acetilcolina, além de estimularem diretamente as células parietais, promovem a secreção de histamina pelas células secretoras de histamina.

A acetilcolina é proveniente dos nervos colinérgicos, a histamina provém das células secretoras de histamina e de mástócitos, enquanto a gastrina, produzida pelas células endócrinas da mucosa do antro gástrico e duodeno, é liberada pela corrente sanguínea nas células parietais. A ação da acetilcolina é bloqueada pela atropina; a ação da histamina é interrompida diretamente pelos antagonistas H2 (cimetidina), e a atropina inibe a secreção de histamina pelas células secretoras; a ação da gastrina nos receptores das células parietais é inibida pela proglumida; as prostaglandinas E2 e I2 inibem diretamente a produção de ácido clorídrico; o misoprostol inibe a produção de ácido através da estimulação dos receptores de