Bexiga hiperativa
Do desenvolvimento científico
à prática clínica
Os mais recentes desenvolvimentos científicos no âmbito da bexiga hiperativa e o respetivo
impacto na abordagem do diagnóstico e gestão terapêutica desta doença estiveram em
destaque no simpósio promovido pela Astellas no 29.º Congresso Anual da Associação Europeia
de Urologia, que decorreu a 14 de Abril, em Estocolmo, na Suécia. Através da apresentação
de casos clínicos concretos, um grupo de conceituados urologistas do Reino Unido, Itália,
Alemanha e Suécia demonstrou como a descoberta e recente disponibilização de agentes
farmacológicos altamente específicos tem dado aos médicos a oportunidade de poderem, cada
vez mais, individualizar a terapêutica dos seus doentes e otimizar os resultados. Betmiga
TM(mirabegrom) é um exemplo desse avanço. Trata-se do primeiro agonista dos recetores β
3adrenérgicos para o tratamento da bexiga hiperativa que, tanto em estudos científicos como
na prática clínica, tem demonstrado ser eficaz, com um perfil de segurança e tolerabilidade
superior ao dos antimuscarínicos.
“Bexiga hiperativa: ciência básica” e “Mudanças na prática médica e cirúrgi-ca ao longo dos anos” foram os temas em destaque no simpósio promovido pela Astellas no âmbito do 29º Con-gresso Anual da Associação Europeia de Urologia e abordadas respetivamen-te pelo Prof. Dr. Karl-Dietrich Sievert e Prof. Dr. Andrea Tubaro.
Uma apresentação em dueto que per-mitiu desenhar o caminho desde a cada vez mais sólida evidência científica até à prática clínica naquela que é uma pa-tologia ainda pouco conhecida entre a classe médica, quer em termos de diag-nóstico, quer em termos terapêuticos: a bexiga hiperativa (BH).
O especialista alemão começou por explicar o funcionamento normal da bexiga: “durante 99,7% do dia há um armazenamento/continência urinária, que se caracteriza pela atividade tónica ativa do esfíncter uretral externo es-triado e pela não contração do músculo detrusor da bexiga. Apenas em cinco a oito vezes ao dia (durante a micção) ocorre o relaxamento do esfíncter ure-tral externo estriado e a contração do detrusor”. No caso de funcionamen-to anormal, adianfuncionamen-tou o professor de Urologia da Universidade de Tübingen, “podemos estar perante BH que, entre outros sintomas, se caracteriza por diminuição no tempo de aviso, urgên-cia/imperiosidade, redução do volume miccional, frequência aumentada e noctúria ou incontinência”.
De acordo com dados de 2001 (Milsom I.
et al. – BJU Int.), a síndrome da BH é um
problema major na Europa, afetando cerca de 17 a 20% da população, “sendo praticamente equivalente entre homens e mulheres e aumentando com a idade”, explicou, por sua vez, o Prof. Dr. Andrea Tubaro, de acordo com dados dos estu-dos SIFO (1997) e EPIC (2005) que mos-tram um “claro aumento da prevalência de BH: de 11,8% para 15,6%”.
De uma forma geral, adiantou o Prof. Dr. Sievert, a bexiga hiperativa “está quase sempre associada à hiperativi-dade do músculo detrusor, sendo esta uma condição multifatorial”. Ou seja, “a hiperatividade do detrusor (observação urodinâmica) é considerada a principal fisiopatologia subjacente à BH (diagnós-tico sintomá(diagnós-tico)”.
Para o professor de Urologia da Uni-versidade La Sapienza de Roma, “não há BH sem urgência/imperiosidade”,
ou seja, a urgência (nas suas formas de redução do intervalo entre micções, frequência aumentada e noctúria e re-dução do volume miccional em cada micção) é o sintoma-chave para definir a bexiga hiperativa.
URGE REPENSAR A ABORDAGEM TERAPÊUTICA DA BEXIGA HIPERATIVA
De acordo com o especialista italiano, “o algoritmo de tratamento da bexiga hiperativa na vida real é condicionado por inúmeros fatores, a saber: aspetos clínicos, timing em que o doente procu-ra ajuda, preferências do doente, dispo-nibilidade de terapêuticas, sistemas de saúde locais e custos”.
Ainda de acordo com um estudo cujos resultados foram apresentados pelo Prof. Dr. Tubaro, “os homens com sin-tomas do trato urinário inferior (LUTS) ou BH são medicados maioritariamente para problemas da próstata. Quanto à BH, prescrevem-se quatro vezes mais fármacos (antimuscarínicos) às mulhe-res do que aos homens”, o que mostra que “urge repensar a abordagem tera-pêutica da BH”, sobretudo nos doentes do sexo masculino.
São várias as opções terapêuticas atual-mente disponíveis para a BH: aborda-gem conservadora (mudança do estilo de vida, reabilitação do pavimento pélvi-co, treino da bexiga, educação e aconse-lhamento), terapêutica farmacológica,
De acordo com dados de
2001 (Milsom I. et al. – BJU
Int.), a síndrome da bexiga
hiperativa é um problema
major na Europa, afetando
cerca de 17 a 20% da
população. A BH está
quase sempre associada à
hiperatividade do detrusor,
tendo uma etiologia
multifatorial.
Do desenvolvimento científico
à prática clínica
injeções de toxina botulínica, neuromo-dulação e cirurgia.
“Quando a abordagem conservadora – que deve ser utilizada em primeira li-nha – não é suficiente, devemos pensar na utilização de fármacos”, salientou o Prof. Dr. Sievert.
A este propósito, o palestrante italiano destacou que “de 1975 até hoje houve uma enorme evolução no tratamento farmacológico da BH, desde o apare-cimento da oxibutinina de libertação imediata (IR), passando pelos antimus-carínicos IR, formulações de libertação prolongada (ER), em patch ou doses fle-xíveis, até às injeções de toxina
botulí-nica e a uma nova classe de fármacos (os agonistas dos recetores β3 adrenér-gicos), aprovada em 2013 para o tra-tamento da BH. Mirabegrom – comer-cializado como Betmiga – é o primeiro fármaco desta nova classe terapêutica. Estas novidades no campo terapêutico deixam os especialistas entusiasmados; e se até há bem pouco tempo o trata-mento farmacológico da bexiga hipera-tiva estava confinado aos antimuscarí-nicos, alternativas como mirabegrom podem conduzir a uma desejada mudan-ça de paradigma neste domínio, na me-dida em que a taxa de abandono dos an-timuscarínicos é relativamente elevada.
EVOLUÇÃO DOS ANTIMUSCARÍNICOS: MAIOR SELETIVIDADE
PARA O RECETOR M3
Com um efeito antiespasmódico dire-to no músculo detrusor, o cloridradire-to de oxibutinina tem seletividade anti-muscarínica para os recetores mus-carínicos M1 e M3 e penetra o sistema nervoso central (SNC)”, detalhou o uro-logista alemão.
Salientando que “a subtipagem dos recetores muscarínicos pós-sinápti-cos na bexiga é de conhecimento re-cente”, o Prof. Dr. Sievert sublinhou que “os recetores M2 e M3 são os que têm maior seletividade para o múscu-lo detrusor da bexiga”. E especificou: “a ativação do M3 causa contração do músculo detrusor (estímulo primário), enquanto a estimulação do M2 rever-te o relaxamento do músculo detrusor mediado pelo simpático.”
Segundo este especialista, a evidência do papel dos recetores M3 na contração do detrusor tem vindo a ser aprofunda-da: “o antimuscarínico ideal contempla um efeito alargado na função da bexiga, com aumento da capacidade e diminui-ção da imperiosidade, efeitos secundá-rios mínimos (nomeadamente os mais comuns: obstipação e xerostomia) e alta seletividade para o recetor M3.
A solifenacina “teve um grande suces-so precisamente por demonstrar maior seletividade para os recetores na pare-de da bexiga do que para as glândulas salivares, sendo duas vezes mais
sele-Adaptado de: Abrams P, et al. World J Urol 2012; 30: 385–92
URGÊNCIA Intervalo reduzido entre micções Frequência aumentada e noctúria Volume expelido por micção reduzido Urge--incontinência
Urgência: a chave para definir a bexiga hiperativa
PAUL ABRAMS
Bristol Urological Institute, Southmead Hospital, Bristol, UK
Alternativas como o mirabegrom podem conduzir
a uma desejada mudança de paradigma no
tratamento da bexiga hiperativa, comentou o
Prof. Doutor Karl-Dietrich Sievert.
tiva para os tecidos da bexiga do que a tolterrodina, de acordo com um estudo de 2004”, destacou o urologista alemão. ADESÃO À TERAPÊUTICA
É O “CALCANHAR DE AQUILES” DOS ANTIMUSCARÍNICOS
A persistência no tratamento com an-timuscarínicos pode considerar-se um verdadeiro desafio na medida em que a taxa de abandono destes fármacos é relativamente elevada.
Um estudo norte-americano de 2009 que comparou a taxa de descontinuação em cinco classes de terapêuticas crónicas – estatinas, bifosfonatos, antidiabéticos orais, ARA II e medicamentos para a be-xiga hiperativa (antimuscarínicos) – mos-tra que estes últimos foram os que apre-sentaram a mais abrupta quebra nos primeiros 30 dias de tratamento (50% dos doentes descontinuaram a terapêu-tica nos 30 primeiros dias). De acordo com a mesma pesquisa, ao final de seis meses de tratamento, as taxas de per-sistência eram de 53% para os antidiabé-ticos orais, 51% para os ARA II, 46% para os bifosfonatos, 45% para as estatinas e apenas 21% para os antimuscarínicos. Na mesma linha de evidência, os re-sultados de um inquérito realizado nos EUA a 1.322 doentes com BH que descontinuaram o tratamento com an-timuscarínicos nos últimos 12 meses mostram que as expectativas não sa-tisfeitas (46%) e os efeitos secundários
(21%) são as principais causas da eleva-da taxa de abandono eleva-da terapêutica com estes fármacos.
De acordo com o Prof. Dr. Andrea Tu-baro, “a questão das expectativas do doente pode e deve ser trabalhada pelo médico”. Quanto aos efeitos secun-dários, a única forma de contorná-los poderá ser com recurso a alternativas terapêuticas inovadoras.
As terapêuticas inovadoras incluem os agonistas dos recetores β3 adrenérgicos, a toxina botulínica e a neuromodulação. Com as injeções de toxina botulínica os recetores muscarínicos no músculo de-trusor não podem ser estimulados e as
contrações voluntárias são suprimidas, explicou o Prof. Dr. Karl Dietrich Sievert. Outra inovação é a neuromodulação, “que consiste em inibir os reflexos da bexiga, ativando os aferentes hipogás-tricos e inibindo centralmente a ativida-de pélvica aferente”, acrescentou. ELEVADA SELETIVIDADE PARA
RECETOR β3 CONFERE UM PERFIL
ÚNICO A BETMIGA
Igualmente inovador e alternativo ao perfil dos antimuscarínicos é mirabe-grom. Comercializado como
Betmi-Tempo até descontinuação de cinco terapêuticas crónicas
90
As taxas de persistência em terapêutica aos 6 meses foram: 45% com estatinas, 46% com bifosfonatos, 53% antidiabéticos orais, 51% ARA II e 21% antimuscarínicos.
Adaptado de: Yeaw J et. al. Manag Care Pharm. 2009; 15 (9): 728–740
Análise Retrospetiva EUA. Dados de 2005: Persistência em terapêutica
ARA II = Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II
100 70 80 50 60 30 40 10 20 0 Pe rs is tê nci a em ter ap êu tic a (%) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 510 540 570 600 630 660 690 720 Dia Antidiabéticos orais ARA II Estatinas Bifosfonatos Antimuscarínicos
A solifenacina “teve um grande sucesso
precisamente por demonstrar maior
seletividade para os recetores na parede da
bexiga do que para as glândulas salivares”.
ga, mirabegrom é o primeiro fármaco pertencente à classe terapêutica dos agonistas dos recetores β3. A sua ação consiste em estimular o relaxamento do músculo detrusor durante a fase de armazenamento da urina, diminuindo fortemente as contrações involuntárias e atuando também nas vias sensoriais. Nas palavras do urologista alemão, “o mecanismo de ação de mirabegrom consiste na estimulação da adenilcicla-se, que induz o aumento de AMP-cíclico intracelular e, consequentemente, ao relaxamento do detrusor. Há uma ini-bição da atividade do sistema nervoso autónomo (aumentando a compliance da bexiga, permitindo o armazenamento adequado da urina e reduzindo a fre-quência das micções) e uma diminui-ção da atividade aferente, o que resul-ta numa melhoria dos sintomas”. Para além disso, “tem pouco ou nenhum efei-to na contração miccional involuntária, reduzindo o risco de retenção urinária, proporcionando um aumento da capaci-dade da bexiga e do intervalo entre mic-ções”, acrescentou o preletor.
A evidência mais recente para a utiliza-ção dos agonistas dos recetores β3 adre-nérgicos no tratamento da BH mostra que mirabegrom apresenta uma elevada seletividade para os recetores β3, pre-sentes em 97% do tecido da bexiga. Esta elevada seletividade para os re-cetores β3 confere a mirabegrom um melhor perfil de segurança comparati-vamente com as restantes terapêuticas para a BH. Basta observar que os
rece-tores β do coração e dos vasos sanguí-neos, por exemplo, são do tipo β1 e β2, o que traz vantagem a mirabegrom, uma vez que é seletivo apenas para β3, os re-cetores presentes na bexiga. É precisa-mente por isso que apresenta um perfil de segurança cardiovascular favorável. BETMIGA: MENOS EFEITOS
SECUNDÁRIOS, LOGO MELHOR ADESÃO
De acordo com o Prof. Dr. Andrea Tu-baro, no ensaio clínico de fase III para aprovação de Betmiga – em que a
efi-cácia de mirabegrom 50 mg foi avalia-da em comparação com placebo e tol-terrodina ER 4 mg como comparador ativo – um dos endpoints coprimários foi o número médio de episódios de incontinência em 24 horas. Com mi-rabegrom, foi obtida a maior redução (-1,57) neste endpoint, com melhoria estatisticamente significativa (-1,17) comparativamente a placebo. No outro
endpoint coprimário – o número médio
de micções em 24 horas – o agonista dos recetores β3-adrenérgicos voltou a mostrar uma melhoria estatisticamente significativa comparativamente a pla-cebo, com uma redução de -1,93 versus
0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 Va ria çã o mé dia de sde o va lo r ba sa l no núme ro de e pis ódio s de inc on tinê nc ia /24 ho ra s (P PIU S gra u 3-4) -1.65 Placebo (n=479) 5.78 -2.25 Mirabegrom 50mg (n=470) 5.72 p=0.005 -2.07 Tolterrodina ER 4 mg (n=472) 5.79 p=0.05 Baseline
FAS, Full Analysis Set
PPIUS, Patient Perception of Intensity of Urgency Scale
* Estatisticamente superior comparado com placebo no nível 0,05 com ajuste para multiplicidade. Adaptado de: Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63: 283–95
Resumo das Características do Medicamento, Betmiga (mirabegrom), abril de 2014.
0.60 0.42
* *
Melhoria significativa nos episódios de urgência
PPIUS grau 3 e/ou 4 (FAS)
Professor de Urologia da Universidade de Tübingen
“O mecanismo de ação de mirabegrom consiste na estimulação
da adenilciclase, que induz o aumento de AMP-cíclico intracelular
e, consequentemente, o relaxamento muscular da bexiga. Há uma
inibição da atividade do sistema nervoso autónomo (aumentando a
compliance da bexiga, permitindo o armazenamento adequado da
urina e reduzindo a frequência das micções) e uma diminuição da
atividade aferente, o que resulta numa melhoria dos sintomas.”
-1,34, respetivamente. Também no
en-dpoint secundário – número médio de
episódios de imperiosidade –, Betmiga mostrou conferir uma melhoria signifi-cativa, reduzindo em -2,25 estas situa-ções, contra uma redução de -2,07 com tolterrodina e de -1,65 com placebo. No que concerne aos resultados repor-tados pelos doentes (patient reported
outcomes – PRO) acerca dos seus
sin-tomas – um indicador que importa con-siderar numa doença funcional como a BH – mirabegrom também demonstrou melhoria significativa face a placebo, adiantou o preletor italiano.
Os dados dos ensaios clínicos mostram, ainda, que as diferenças ocorrem so-bretudo no que se refere ao perfil de segurança, isto é, em termos de efeitos secundários provocados por cada uma das substâncias (sobretudo, no tipo e na gravidade dos efeitos secundários). “Houve uma diminuição da gravidade de alguns efeitos secundários no bra-ço de mirabegrom, nomeadamente no que respeita à hipertensão arterial, às infeções do trato urinário e às quei-xas de boca seca”, salientou o Prof. Dr. Andrea Tubaro. Até nos relatos de taquicardia e de hipertensão “mirabe-grom tem números inferiores aos da tolterrodina”, o que vem contrariar as preocupações relativas ao facto de se tratar de um agonista beta. Dos resul-tados dos estudos pode então concluir--se que mirabegrom “tem um perfil de segurança favorável e é bem tolerado”, salientou o especialista.
ASSOCIAÇÕES E NÍVEIS DE RECOMENDAÇÃO SÃO DESAFIOS FUTUROS
Como conclusão, ambos os especialistas avançaram que o tratamento da bexiga hiperativa é um campo onde certamen-te surgirão inúmeros desenvolvimentos. Num futuro próximo, destacaram a possi-bilidade de associar diferentes moléculas de forma a otimizar o efeito terapêutico. Segundo o preletor alemão, o conceito de associação de fármacos “há muito que é utilizado com sucesso em várias pa-tologias, como a HTA, a infeção por VIH ou a asma, como forma de potenciar os
resultados terapêuticos”. Em Urologia, as guidelines da Associação Europeia de Urologia recomendam a associação de fármacos no tratamento da Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP), nomeada-mente “a associação de um α-bloqueante com um antimuscarínico no tratamento de homens com LUTS, com sintomas predominantemente de armazenamen-to”, sublinhou o Prof. Dr. Sievert.
Na ótica do especialista, a associação de um antimuscarínico com um ago-nista β3 adrenérgico poderá “aumentar a capacidade da bexiga, dando ao doen-te mais doen-tempo para ir à casa de banho e mais qualidade de vida”.
Efeitos adversos
n (%) Placebo (n=494) Mirabegrom 50mg (n=493) Tolterrodina ER 4mg (n=495)
Hipertensão 38 (7.7 %) 29 (5.9%) 40 (8.1%) Nasofaringite 8 (1.6%) 14 (2.8%) 14 (2.8%) Dry Mouth 13 (2.6) 14 (2.8) 50 (10.1) Cefaleia 14 (2.8%) 18 (3.7%) 18 (3.6%) Infeção pelo vírus Influenza 8 (1.6%) 11 (2.2%) 7 (1.4%) Infeção do trato urinário 7 (1.4%) 7 (1.4%) 10 (2.0%) Constipation 7 (1.4) 8 (1.6) 10 (2.0)
Dados do conjunto de análise de segurança. Efeitos adversos definidos de acordo com o dicionário MedDRA (Dicionário Médico das Actividades Regulamentares versão 9.1).
Adaptado de: Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63: 283–95
Xerostomia 13 (2.6%) 14 (2.8%) 50 (10.1%)
Obstipação 7 (1.4%) 8 (1.6%) 10 (2.0%)
Betmiga - efeitos adversos frequentes
relacionados com o tratamento
≥2% em qualquer grupo de tratamento
“No que concerne aos resultados reportados pelos
doentes (patient reported outcomes – PRO) acerca dos
seus sintomas – um indicador que importa considerar
numa doença funcional como a BH – mirabegrom também
demonstrou melhoria significativa face a placebo”.
Uma opinião partilhada pelo colega ita-liano, que acredita que “é uma questão de tempo” até haver evidência mais só-lida a suportar a utilização combinada de Betmiga com antimuscarínicos. É o caso do estudo SYMPHONY (fase II) – que compara solifenacina 2,5 mg, 5 mg e 10 mg e mirabegrom (25 e 50 mg) em monoterapia com a terapêutica combi-nada do antimuscarínico e do agonista dos recetores β3 no número médio de micções em 24 horas –, “em que as as-sociações terapêuticas apresentam já resultados vantajosos. Para além disso, aguardam-se para breve as conclusões de três estudos de fase III em doentes com incontinência por imperiosidade (BESIDE, SYNERGY 1 e SYNERGY 2) que pretendem avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da associação de mira-begrom e solifenacina versus mirabe-grom em monoterapia.
O perfil de eficácia e segurança úni-co de mirabegrom traz novos desafios aos médicos na definição daquelas que devem ser a primeira e segunda linhas de tratamento. Atualmente, as
guide-lines da Associação Europeia de
Uro-logia para a incontinência urinária na mulher recomendam como terapêutica farmacológica antimuscarínicos (grau de evidência A) ou mirabegrom (grau de evidência B). Contudo, os especialistas acreditam que estas recomendações possam vir a ser revistas, em breve, à luz da sólida evidência clínica que su-porta a utilização de mirabegrom no tratamento da bexiga hiperativa.
Professor de Urologia da Universidade de Bristol
“O perfil de eficácia e segurança
único de mirabegrom traz novos
desafios aos médicos na definição
daquelas que devem ser a primeira e
segunda linhas de tratamento”.
Mulher que apresenta Incontinência Urinária
Avaliação inicial • História clínica • Exame físico • Questionário opcional • Diário Miccional • Análise de urina • Volume residual pós-miccional em caso de dificuldade miccional • Pad test se for necessária quantificação das perdas de urina GA GA GC GB GA GB GC • Hematúria • Dor • ITU recorrentes • Prolapso sintomático ou de Grau 3 • Radioterapia pélvica anterior • Cirurgia anterior para o tratamento de IU • Massa pélvica • Suspeita de fístula Motivos de referenciação ao especialista Discutir abordagem Incontinência Urinária de Esforço TMPP intensiva, sob supervisão +/- Biofeedback GA +/- Treino vesical GA Recomendar Duloxetina para a melhoria temporária GA Treino vesical GA Anti-muscarínicos GA ou Mirabegrom GB Considerar EPNT GB Sem resposta Aconselhar sobre hábitos intestinais, fármacos, comorbilidade, ingestão de líquidos Aconselhar sobre perda de peso Considerar intervenção relacionada com disfunção cognitiva (micção programada) Recomendar absorventes ou outro dispositivo de contenção, se necessário Considerar a redução da ingestão de cafeína Considerar estrogénio tópico em mulheres pós-menopausa Recomendar Desmopressina para o alívio dos sintomas a curto prazo Recomendar micção programada ou micção solicitada em idosos /pessoas dependentes de cuidados Falha na terapêutica conservadora ou terapêutica farmacológica – prosseguir para cirurgia GC GA GC GB GB GA GB GB Incontinência Urinária Mista Incontinência Urinária de Urgência
A exposição dos casos clínicos,
interativa, foi realizada pelo Prof. Dr.
Magnus Fall, professor de Urologia da
Universidade de Gothenburg, e pelo
Prof. Dr. Ash Monga, ginecologista do
Hospital Universitário de Southampton.
CASO 1
Sexo: masculino Idade: 72 anos
História clínica: estenose moderada da válvula aórtica; carcinoma maxilar tra-tado com sucesso
Sintomas: micção frequente e com ur-gência/imperiosidade; volumes miccio-nais pequenos, corroborados pelos seus diários miccionais
Taxa máxima de fluxo: 9,5 ml/s Volume miccional: 173 ml Volume residual: 49 ml
IPSS: 22 (com valores elevados, par-ticularmente no que toca a sintomas miccionais)
Exames Complementares: Ecografia mostra um alargamento prostático (25 cc, incluindo o lóbulo médio); hiperati-vidade do detrusor fásico demonstrada pela cistometria; teste de água gelada negativo; sinais urodinâmicos de obs-trução da bexiga.
De acordo com o Prof. Dr. Magnus Fall, “não há dúvida de que estamos peran-te um caso de obstrução”. Segundo o urologista sueco, esta é uma situação relativamente comum na prática clíni-ca, que pode complicar-se sem o trata-mento adequado.
O professor da Universidade de Gotem-burgo quis saber como é que os colegas na assistência tratariam este doente: “com inibidor da 5α-redutase, antimus-carínico, α-bloqueante ou cirurgia?”. A maioria (53%) optou pelo tratamento com α-bloqueante (53%) e apenas 12% escolheram cirurgia como opção tera-pêutica no caso apresentado.
Uma escolha coincidente com o trata-mento efetivamente instituído a este doente, na medida em que o doente não se mostrou interessado em ser subme-tido a cirurgia e aceitou fazer alfuzosina. “Passados 10 anos, este doente volta à consulta (então com 82 anos) referencia-do por aumento da imperiosidade, com incontinência ocasional por esse motivo. Refere uma frequência miccional diária de 15 vezes (incluindo cinco vezes à noi-te)”, adiantou o Prof. Dr. Fall, questio-nando a plateia sobre “como tratariam agora este doente: substituindo alfuzo-sina por antimuscarínico; substituindo
alfuzosina por mirabegrom; adicionando antimuscarínico ao α-bloqueante; cirur-gia; ou outro?”. Face a esta questão, 53% dos médicos na assistência escolheram a hipótese “adicionar antimuscarínico ao α-bloqueante”.
Na prática, e conforme explicou o espe-cialista sueco, o follow-up deste doente consistiu em “continuar a fazer alfu-zosina e iniciar darifenacina que, por falta de eficácia, foi depois substituída por solifenacina 5 mg. Devido a efeitos secundários não específicos e diminui-ção do bem-estar geral, o doente parou o tratamento temporariamente. É-lhe então prescrito mirabegrom 50 mg em combinação com solifenacina 5 mg, em vez de aumentar a dose de solifenacina. Continua a tomar a alfuzosina”.
Passado um mês, “o doente sentia uma melhoria ligeira, com efeitos secun-dários moderados, decorrentes da te-rapêutica combinada, contrariamente ao experienciado com solifenacina em monoterapia”. Assim sendo, mantém o tratamento “porque espera que a longo prazo a eficácia seja potenciada”. Dois meses depois, “o doente registava me-lhorias moderadas e continuava a tole-rar o tratamento com efeitos secundá-rios mínimos”, salientou o urologista.
CASO 2
Sexo: feminino Idade: 42 anos
História clínica: dois partos normais; cirurgia a um abcesso de Bartholin e laparoscopia diagnóstica
Sintomas: imperiosidade e fenómeno de “chave na porta”, ocasionais
Urodinâmica: taxa de fluxo normal (30 ml/s) sem urina re-sidual significativa; cistometria de canais múltiplos revelou uma primeira sensação precoce aos 42 ml e um primeiro desejo miccional aos 80 ml; contrações fásicas acentuadas associadas com alguma urgência; perdas abundantes de urina com tosse ou manobra de valsalva. Capacidade má-xima na cistometria: 400 ml; micção normal e completa no final da cistometria
Diário miccional: frequência de 15 micções diárias; capa-cidade funcional máxima de 400 ml; capacapa-cidade funcional entre 80 a 100 ml (a beber 1,5 l de água por dia).
O segundo caso clínico foi apresentado pelo Prof. Dr. Ash Monga, que sublinhou que “as perdas abundantes de urina com tosse ou manobra de valsalva sugerem diagnóstico de incontinência pura de esforço”. Questionou os colegas so-bre que tratamento instituiriam a esta doente, de entre as opções: fita vaginal TVT; medidas conservadoras, incluindo exercícios do pavimento pélvico; antimuscarínicos; mirabe-grom; injeção com toxina botulínica.
A segunda opção reuniu 39% dos votos, logo seguida dos an-timuscarínicos, escolhidos por 33% dos clínicos. De acordo com o ginecologista do Hospital Universitário de Southamp-ton, a opção terapêutica implementada neste caso concreto consistiu em medidas conservadoras – como treino da bexiga e redução da ingestão de cafeína – “que se revelaram infru-tíferas”. Posteriormente, “foram tentadas três terapêuticas antimuscarínicas (incluindo doses elevadas) que não trouxe-ram quaisquer benefícios, ou por falta de eficácia ou devido a efeitos secundários”.
Posto isto, explicou o especialista britânico, “a doente recu-sou tomar mais antimuscarínicos devido aos efeitos secundá-rios e também se mostrou relutante em experimentar o patch de oxibutinina. Em Janeiro de 2013 recusou fazer injeções de toxina botulínica, optando em alternativa por um tratamento de acupunctura… mais uma vez sem qualquer benefício”. Em Março de 2013, a doente inicia tratamento com mirabe-grom 50 mg od, de forma a controlar a imperiosidade uriná-ria, e começa a ponderar a realização de cirurgia para corre-ção da incontinência urinária (IU) de esforço, “que representa uma enorme condicionante na sua qualidade de vida (QoL)”, referiu o Prof. Dr. Monga, adiantando que “após oito semanas de tratamento, a imperiosidade estava completamente con-trolada, a doente não reportava quaisquer efeitos secundá-rios e mostrava-se extremamente satisfeita”.
Atualmente, a doente encontra-se em lista de espera para cirurgia de correção da incontinência urinária de esforço.
CASO 3
Sexo: feminino Idade: 48 anos
História clínica: abuso de álcool, HTA não controla-da, incontinência de urgência. Função renal cada vez mais comprometida e deficitária devido à utilização de IECA e ARA II. MAG 3 demonstrou apenas 20% de função renal no rim direito e irregularidade cortical no rim esquerdo.
Sintomas: referenciada por nefrologista com sinto-mas de urgência, frequência de 10 vezes ao dia, epi-sódios de incontinência de urgência 3x/dia, urgência noturna, duas vezes por noite, acordando muitas ve-zes com a cama encharcada.
Urodinâmica: máxima capacidade funcional de 300 ml; não tem urina residual significativa; primeira sen-sação aos 62 ml e um primeiro desejo miccional aos 74 ml; capacidade da bexiga de 260 ml associada a contração fásica e a fuga.
Medicação prévia: oxibutinina e fesoterodina (sem qualquer efeito nos sintomas). Atualmente a fazer diltiazem 500 mg od, proclorperazina vitamina B para tratar o alcoolismo, tetraciclina para a acne, fluoxeti-na 20 mg od e doxazosifluoxeti-na 4 mg od
Medidas terapêuticas iniciais: a doente foi aconse-lhada a reduzir o seu consumo de líquidos diário para dois a três litros (incluindo cafeína e álcool).
O Prof. Dr. Ash Monga quis saber a opinião dos colegas na assistência acerca da melhor forma de tratar a IU desta doente, que apresenta uma QoL reduzida – de-vido principalmente às perdas noturnas frequentes –, bem como uma capacidade funcional muito baixa, uma vez que o treino da bexiga e os conselhos de dieta não tiveram qualquer impacto nos seus sintomas.
Face às opções terapêuticas apresentadas – TVT; te-rapêutica conservadora; mirabegrom 50 mg; mirabe-grom 25 mg; injeção de toxina botulínica; solifenacina 5 mg; outra – 33% das respostas dos médicos que assis-tiam ao simpósio recaíram sobre mirabegrom 50 mg. Uma opção “acertada”, pese embora a dose não ser a mais adequada, uma vez que esta é uma doente com algum grau de insuficiência renal, salientou o médico de Southampton, explicando que a medicação instituí-da a esta doente começou por consistir em solifena-cina 5 mg od, “que se revelou sem efeito”, seguido da prescrição de cloreto de tróspio 60 mg od “que tam-bém se revelou sem efeito”. Assim sendo, “a doente iniciou tratamento com mirabegrom 25 mg od – mas só depois de ter a HTA tratada e controlada – e registou uma melhoria nos sintomas na ordem dos 75%”, subli-nhou o especialista, explicando que a doente vai man-ter o tratamento com mirabegrom 25 mg, continuando a ser vigiada na consulta de nefrologia.
P.090.111.244, A
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O primeiro agonista dos recetores ß
3adrenérgicos
para o tratamento da bexiga hiperativa
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3
Referências:
1. Resumo das Características do Medicamento Betmiga, abril 2014. 2. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296–305. 3. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.
Betmiga 25mg e 50mg comprimidos de libertação prolongada
Composição qualitativa e quantitativa: Cada comprimido contém 25 mg ou 50 mg de mirabegrom. Forma farmacêutica: Comprimido de libertação prolongada. Indicações terapêuticas: Tratamento sintomático da urgência, da frequência de micção aumentada e/ou da incontinência por imperiosidade, que podem ocorrer em doentes adultos com síndroma de bexiga hiperativa (BH). Posologia: Adultos (incluindo doentes idosos) A dose recomendada é de 50 mg uma vez por dia com ou sem alimentos. Populações especiais Compromisso renal e compromisso hepático Betmiga não foi estudado em doentes com doença renal terminal (TFG < 15 ml/min/1,73m2
ou doentes em hemodiálise) ou com compromisso hepático grave (Classe C Child-Pugh), pelo que a sua utilização não é recomendada nestas populações de doentes. As recomendações posológicas diárias em indivíduos com compromisso renal ou compromisso hepático na ausência e na presença de inibidores potentes do CYP3A(3) são: Compromisso renal(1) (sem inibidor) Ligeiro 50 mg Moderado 50
mg Grave 25 mg (com inibidor) Ligeiro 25 mg Moderado 25 mg Grave Não recomendado; Compromisso hepático(2) (sem inibidor) Ligeiro 50 mg Moderado 25 mg (com inibidor) Ligeiro 25 mg Moderado
não recomendado. Género Não é necessário ajuste na dose baseado no género. População pediátrica A segurança e eficácia do mirabegrom em crianças de idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração: O comprimido deve ser tomado uma vez por dia, com líquidos, e deve ser engolido inteiro sem ser mastigado, dividido ou esmagado. Contraindicações: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Efeitos indesejáveis: A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Em cada classe de frequência as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Infeções e infestações frequentes Infeção do trato urinário Pouco frequentes Infeção vaginal, Cistite Afeções oculares raros Edema palpebral Cardiopatias frequentes Taquicardia
Pouco frequentes Palpitações, Fibrilhação auricular Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Dispepsia, Gastrite Raros Edema labial Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes
Urticária, Erupção, Erupção maculosa, Erupção papulosa, Prurido Raros Vasculite leucocitoclásica Púrpura Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes Tumefação articular Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes Prurido vulvovaginal Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes Aumento da pressão arterial, Aumento da GGT, Aumento da AST, Aumento da ALT. 1Ligeira: TFG de 60 a 89 ml/min/1,73 m2; moderada: TFG de 30 a 59 ml/min/1,73 m2; grave: TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2;2Ligeira: Classe A Child-Pugh; Moderada: Classe B Child-Pugh. 3Inibidores potentes do CYP3A. Data da revisão do texto: 04/2014. Medicamento sujeito a receita médica. Medicamento não comparticipado. Para mais informações deverá contactar o titular de autorização de introdução no mercado. Astellas Farma, Lda. Sede Social: Lagoas Park, Edifício 5; Torre C, Piso 6, 2740-245 Porto Salvo Contribuinte n.º502540249
