ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

(1)

Universidade de São Paulo

Instituto de Química

22 a 25 de Setembro de 2009

2 2

Jivaldo do Rosário Matos

E-mail: jdrmatos@gmail.com

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – USP

Instituto de Química

Departamento de Química Fundamental

ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A

FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

(2)

(3)

5

FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

Avaliação da

Estabilidade e Decomposição térmica

 Determinação de

Umidade

 Determinação do

grau de pureza

e

faixa de fusão

 Caracterização de

polimorfos



Controle de qualidade

de medicamentos e insumos

Estudo de

complexos de inclusão



Diagrama de fases

Equivalência composicional

 Estudo de

compatibilidade fármaco/excipiente

 Estudo de

cinética da decomposição térmica

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009

6

Investigação de lactose monohidratada

Objetivo:

-Avaliação da estabilidade térmica

- Avaliação da decomposição térmica

(4)

7 7 7

TG: perda de água e decomposição térmica gradual

DTA: sólido – transformação sólida antes da fusão ( )

Curvas termoanalíticas de lactose monohidratada

TG

DTA

4,9 %

11,1 %

51,3 %

148

o

_C

176

o

_C

231

o

_C

295

o

_C

Estável termicamente Decomposição térmica 213 o_{C (Fusão)} E n d o Desidratação Transição de fase

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009 22 a 25 de Setembro de 2009 J.R.Matos2009 8 50,3 300 0 150 300 450 T (o_C) -0,4 -0,2 0,0 D T G ( m g /m in ) DTG TG AAS formulação AAS puro Umidade 2% (formulação) 0,2% (puro) 0 150 300 450 600 Temperatura (o_C) 0 25 50 75 100 M a s s a ( oC )

Curvas TG/DTG obtidas 10o_{C/min e sob atmosfera dinâmica}

de ar de amostras de AAS: a) puro; b) formulação.

DETERMINAÇÃO DO TEOR DE UMIDADE

E DO FÁRMACO EM UMA FORMULAÇÃO

(5)

J.R.Matos2009 9 200 400 600 Temperatura (o_C) D T G (m g /m in ) DTG 0,50 mg/min D 148,5oC A R

Curvas TG e DTG de amostras comerciais de AZT (cápsulas 100 mg) obtidas a 2°C/min e sob atmosfera dinâmica de ar.

EQUIVALÊNCIA COMPOSICIONAL

de formulações

farmacêuticas (cápsulas 100 mg– AZT)

200 400 600 Temperatura (o_C) 50% A B C D E R M a s s a (% ) TG Lab B C E Lab 22 a 25 de Setembro de 2009 10 10 J.R.Matos2009 10

Estabilidade térmica e caracterização dos produtos

intermediários sólidos e voláteis da decomposição do AZT

(6)

11

Caracterização dos intermediários sólidos

da decomposição térmica do AZT

DTG 249°C 357°C

51,8%

267,21 g/mol --- 100% x --- 48,2% x = 128,79 g/mol Timina = 126,12 g/mol E n d o TG 50 0 200 400 600 800 Temperatura (o_C) -2.0 0.0 2.0 4.0 -0.40 -0.20 0.00 0.20 D T G (m g /m in ) 0 100 M a s s a (% )

Curvas DSC e TG/DTG do AZT obtidas em atmosfera dinâmica

de N2(50 mL/min) e razão de aquecimento de 10°C/min.

F lu x o d e C a lo r (m W /m g ) DSC F u s ã o O N HN HO O CH3 O N3 N H N H O CH3 O O N N H O H O CH3 O N3 12 a b

Caracterização dos intermediários sólidos

da decomposição térmica do AZT

N=N=N CH2-OH C-O CH2 c AZT Intermediário 1 Intermediário 2

(7)

13

AZT

Inter. 1

Inter. 2

Caracterização dos intermediários sólidos da

decomposição térmica do AZT

2 I n te n s id a d e AZT Intermediário 1 Intermediário 2

Difratogramas de raios X do AZT, do intermediário 1

(249°C) e do intermediário 2 (357°C).

Difratonetria

de raios X

(DRX)

14

Caracterização dos intermediários sólidos da

decomposição térmica do AZT

Curvas DSC do AZT (1), do intermediário 1 (2), da timina (substância química de referência) (3) e do intermediário 2 (4).

(8)

15 15

Sistema simultâneo e acoplado

TG/DTA

TG/DTA--CG/MS

CG/MS

TG/DTA

CG

MS

Trape de

condensação

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009 22 a 25 de Setembro de 2009 16

Caracterização dos produtos voláteis da

decomposição térmica do AZT

Pico Tempo A/H (sec)% Total Identificação 1 9,448 21,170 17,46 furano 2 15,708 33,479 82,54 2-furano-metanol

Cromatografia a

gás

(CG)

(9)

17

Caracterização dos produtos voláteis

da decomposição térmica do AZT

Espectrometria

de massas

(MS)

m/z Furano 2-furano-metanol J.R.Matos2009 18

Mecanismo de decomposição térmica do AZT

(10)

19

Determinação do ponto de fusão, variação de entalpia

e grau de pureza de amostras comercias de AZT

utilizando DSC

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009

20

Avaliação do teor, faixa de fusão e

variação de entalpia de amostras de AZT

1/F

T (°C) _{T (°C)}

Tf= temp. de fusão material impuro T0= temp. de fusão material puro H = entalpia molar de fusão

R = constante dos gases (1,987 cal.mol-1_.K-1 ₎ x = fração molar da impureza

(11)

21

Avaliação da pureza e faixa de fusão

de amostras de AZT

Curva DSC do AZT e processo de linearização de Vant Hoff

do Produto R sob atmosfera dinâmica de N2e  de 2oC/min.

50

100 Temperatura (

o

_C)

-2.00

-1.00

0.00

Temp. Pico = 123,66°C Pureza = 99,53% Temp. onset= 122,34°C Calor = 118,03 J.g-1 FATOR DE CORREÇÃO = 7,83% J.R.Matos2009 22

Influência da razão de aquecimento e da

massa na determinação do teor e fusão

°C.min-1 _Teor _T onset 1 99,61 120,36 2 99,53 122,34 5 99,49 121,46 10 99,23 120,77 15 98,76 120,87

Tabela. %pureza e Tfusãoobtidas das curvas DSC (amostra AZT)

Curvas DSC da amostra de AZT obtidas

com diferentes razões de aquecimento

(12)

23

Influência da razão de aquecimento e da

massa na determinação do teor e fusão

Massa Teor Tonset

0,580 99,59 120,38

1,120 99,49 122,41

2,710 99,58 121,47

5,050 99,53 120,14

7,440 99,48 120,04

Curvas DSC da amostra de AZT obtidas empregando diferentes massas

Tabela. %pureza e Tfusãoobtidas das curvas DSC (amostra AZT)

m = 7.440 mg m = 1.120 mg m = 2.710 mg m = 5.050 mg m = 0.580 mg Temperatura (o_C) F lu x o d e C a lo r (m W /m g ) E n d o 118 120 122 124 126 -1.0 0.0 -2.0 J.R.Matos2009 24

Avaliação do grau de pureza, faixa de fusão e

variação de entalpia de amostras de AZT

Curvas DSC de diferentes amostras de AZT obtidas na razão

de aquecimento de 2,5o_C.min-1_{sob atmosfera dinâmica de N}

2.

Prod. Teor (%) Tonset de fusão(C)

(13)

25

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

visando o desenvolvimento de formas

farmacêuticas sólidas de AZT

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009

26

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

FÁRMACO zidovudina

EXCIPIENTES Amido de milho (aglutinante)

Celulose microcristalina (desintegrante) Estearato de magnésio (lubrificante) Amido glicolato de sódio (desintegrante)

(22 EXCIPIENTES USADO EM FFS)

Pré-formulação

Propriedades físico-químicas

Fármaco

Excipiente

Mistura

Misturas Eutéticas

Análise Térmica

(14)

27

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

Fármaco

Excipientes

Mistura (1:1)

Análise Térmica

Não interação

Interação

Excipiente

Técnicas Auxiliares

Não

Decomposição química

significante

Excipiente

alternativo

Sim

J.R.Matos2009 28

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/HPMC

AZT HPMC MF AZT HPMC MF 100 200 300 400 500 600 Temperatura (o_C)

Curvas DSC e TG do AZT, do HPMC e da Mistura física (MF), obtidas

em atmosfera dinâmica de N2sob razão de aquecimento de 10oC/min.

0 200 400 600 800

(Não evidência de interação por Análise térmica)

(15)

29

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/PEG 4000

PEG 4000 MF AZT AZT PEG 4000 MF

Curvas DSC e TG do AZT, da PEG 4000 e da mistura física, obtidas em

atmosfera dinâmica de N2sob razão de aquecimento de 10oC/min.

(Evidência de interação por Análise térmica)

100 200 300 400 500 Temperatura (o_C) F lu x o d e C a lo r (m W /m g ) E n d o

M

a

s

a

(

%

)

Temperatura (o_C) 200 400 600 800 J.R.Matos2009 30

Amostra Tonset.  H fusão Tonset

Zidovudina 120,9 103,1 224,7

Amostra Tonset.  H fusão Tonset

Estudo de pré-formulação para o

desenvolvimento de cápsulas de AZT

(16)

31

APLICAÇÃO DE MÉTODOS TERMOANALÍTICOS EM

ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO DE

COMPRIMIDOS DE CLORIDRATO DE METFORMINA

N C 3 C H 3 C N H N H C N H N H₂ . H C l H

LACTOSE

Avaliação da compatibilidade fármaco-excipiente

Desenvolvimento de comprimidos de cloridrato de

metformina de liberação convencional e modificada:

Formulação e efeito dos excipientes sobre o perfil de

dissolução e avaliação termoanalítica

José de Jesus R. G. Pinho - Tese de doutorado - 1999

32

COMPARAÇÃO DAS CURVAS TG DO

FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA

m

a

s

a

(%

)

180 230 20% 200 400 600 800 0 Mistura Lactose Cloridrato de Metformina

Temperatura (

o

_C)

(17)

33

COMPARAÇÃO DAS CURVAS DSC DO

FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA

170

200 Sobreposição das curvas DSC da mistura física

1:1 de cloridrato de metformina e lactose.

Cloridrato de Metformina Lactose Mistura 100 200 300

Temperatura (

o

_C)

-10.0 -5.0 0.0

F

lu

x

o

d

e

c

a

lo

r

(m

W

/m

g

)

J.R.Matos2009 34

DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS

CINÉTICOS E DA DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA

Estudos de Estabilidade

Aumentar a velocidade de

degradação física e química

Acelerada

Longo Prazo

Resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

k(T) = A exp (- E/RT)

Fator pré-exponencial

Energia de ativação

(18)

J.R.Matos2009 35 0 100 200 300 400

Temperatura (

o

_C)

25 50 75 0 100

M

a

s

a

(

%

)

AAS AS 116oC 91o_C

Curvas TG obtidas a 10o_{C/min e sob atmosfera dinâmica de ar das}

amostras de ácido salicílico (AS) e ácido acetilsalicílico (AAS). Temperatura (o_C) 100 100 200 300 75 -1,0 -0,5 0,0 M a s s a ( % ) DT G (m g /m in ) DTG TG J.R.Matos2009 36 Tiso= 105oC tiso= 40,1 min ttotal= 49,1 min 115 ₁₁₀ 105 100 95 0 50 100 150

Tempo (min)

90 100

M

a

s

a

(% )

Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera

dinâmica de ar do ácido acetilsalicílico

Tabela - Dados obtidos das curvas TG isotérmicas da amostra de AAS para m = 5%

(19)

37 y = 14600x – 34,961 R² = 0,9982 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 2,55 2,60 2,65 2,70 (x10-3 _K-1₎

1/T

L

n

t

(

m

in

-1

)

Dados obtidos das curvas TG isotérmicas da amostra de AAS para m = 5%

Tiso(K)

1/Tiso(K) tiso(min)

p/ m=5% lnt(min) 388 0,002577 13,94 2,63477 383 0,002611 21,60 3,07269 378 0,002646 40,10 3,69137 373 0,002681 67,40 4,21065 368 0,002717 107,02 4,67301 Ea= 14600 x 8,314 = 123 kJ/mol y = ax + b Ea

Previsão decomposição para 25 e 40o_C

Tiso (o_C) 1/Tiso (K) tiso(min) p/ m=5% lnt(min) 25 0,003354 843 14,01 40 0,003193 80,2 11,66

Gráfico de Arrhenius (ln t vs 1/T) para a amostra de AAS construído a partir dos dados de TG isotérmica sob atmosfera dinâmica de ar.

(20)

Tratamento da tuberculose

• Atua na inibição da atividade da enzima RNA polimerase

DNA-dependente, através da formação de um complexo estável com a

enzima, suprimindo a síntese do RNA.

•Apresenta biodisponibilidade variável, sendo inativada pelo suco

gástrico, devendo ser administrada em jejum.

Principal fármaco : Rifampicina

40 40

Polimorfismo

• Definição

A existência de duas ou mais estruturas cristalinas

organizadas a partir de um único tipo de molécula.

A natureza cristalina requer uma unidade tridimensional

que se repete indefinidamente.

A forma com maior ponto de fusão normalmente é

designada como forma I ou forma A – convenção nem

sempre seguida.

Os

polimorfos

apresentam

diferentes

propriedades

físicas

tais

como:

ponto

de

fusão,

solubilidade,

(21)

41 41

Tipos de polimorfismo

De rearranjo

Moléculas rígidas com a mesma conformação e arranjo

cristalino diferente.

Ex.:acetaminofeno (formas monoclínica e ortorrômbica).

Conformacional

Moléculas flexíveis com diferentes conformações e

arranjos cristalinos.

Ex.:rifampicina polimorfos I e II (diferentes

conformações da ponte ansa).

42 42

Rifampicina

(22)

43 43

Rifampicina

Pontes de hidrogênio dos polimorfos de rifampicina

Polimorfo I Polimorfo II

C1-OH..._O=C15 _ausente

C8-OH...O(H)-C1 C8-OH...O(H)-C1

C4-OH..._O=C11 _ausente

C23-OH..._O(H)-C21 _C23-OH..._O(H)-C21

Ausente C23-OH...O=C35

C2-NH..._N(R)=CH-CH3 _C2-NH..._N(R)=CH-CH3 CH3COO CH3 CH3 _CH 3 CH3 CH3 CH3 CH CH3 OH OH OH OH O O O OH O N N N N CH3O H 36 35 37 25 26 24 23 22 21 ₂₀ 27 28 29 12 11 10 14 34 18 15 16 17 19 30 5 6 7 8 9 4 1 3 2 33 32 31 CH3 13 2’ 3’ 6’ 5’ A A 44 44

Espectro no infravermelho dos polimorfos da rifampicina

(23)

45 45

Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10

o

_{C/min e sob}

atmosfera dinâmica de N

2

da amostra do Polimorfo I

TG DTG 200 400 600 -1.50 -1.00 -0.20 -0.10 0.00 25 50 75 100 D e ri v a d a p ri m e ir a (m g /m in ) F lu x o d e c a lo r (m W /m g ) M a s s a (% ) Temperatura (o_C) E n d o DSC

Rifampicina

46 46

Rifampicina

0 0 200 400 600 -1.50 -1.00 -0.20 -0.10 0.00 25 50 75 100 D e ri v a d a p ri m e ir a (m g /m in ) F lu x o d e c a lo r (m W /m g ) M a s s a (% ) Temperatura (o_C) E n d o

Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10

o

_{C/min e sob}

atmosfera dinâmica de N

2

da amostra do Polimorfo II

DTG

(24)

47 47

Sobreposição das curvas DSC dos polimorfos: (a) I e (b) II

209.37 257.60 420.89 268.56 399.31 (a) polimorfo I polimorfo II 1.00 mW 193.94 F lu x o d e c a lo r (m W /m g ) 100 200 300 400 500 (b) E n d o Temperatura (o_C)

Rifampicina

48

Figura 15. Sobreposição das curvas TG/DTG dos polimorfos I e II.

(25)

49 49 49

Alunos

Mery dos Santos Filho (D) Dulce Magalhães (D)

Gabriel Lima Barros de Araujo (D) Hélio Salvio Neto (D)

Nara Andréa de Oliveira (D)

Carina Kiomi Oushima (M) Elisabete Miranda da Silva (M) Tamy Koreeda (M)

André Luis Máximo Daneluti

Fernanda Alves da Silva (IC) Carina Cleia Pessotto (IC)

J.R.Matos2009

50 50 Prof. Dr. José Marques Luiz (FEG-UNESP)

Prof. Dr. Afonso R. de Aquino (CNEN-IPEN) Dra. Miriam Hisami Miyano (Cognis) Prof.Dr. Marcos A. Segatto Filho (UFSC) Profa. Dra. Maria de Fátima V. Moura (UFRN)

Prof. Dr. Arnaud Victor dos Santos (UNEB) Profa. Dra. Adélia Maria L. Silva (PUC-GO) Profa. Dra. Lucildes Pita Mercuri (UNIFESP)

Dr. João Pitóscio Filho (Etapa) MSc. Glauber José T. Fernandes (UFRN) Prof. Dr. Ademir Oliveira da Silva (UFRN)

Profa. Dra. Maria Lurdes Felsner (Senai) Profa. Dra. Maria Luiza A. Gonçalves (UFF) Prof. Dr. Adriano Antunes de S. Araujo (UFSE)

Ex

Ex-

-alunos de Pós

alunos de Pós-

-Graduação

Graduação

Prof. Dr. Creusa Aparecida Fantin (FOC) Prof. Msc. Maria G. A. dos Santos (SEESP)

Profa. Dra. Omara Cussigh (Unib) MSc. Cláudia Mônica Tortorelli (FOC)

MSc. Ana Carolina R. Gomes (FASB) Dr. Luis Carlos Cides da Silva (D)

MSc. Ricardo Alves (Furp) MSc. Marcia de Mathias Rizzo (Art. Plástica)

Dra. Floripes Ferreira de Oliveira ( ) MSc. Nara Andrea de Oliveira (FOC)

MSc. Raquel da Silva (Oxiteno) Dr. Marco Antonio Logli MSc Mery dos Santos Filho

(26)