UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
SARA IASMIN VIEIRA CUNHA LIMA
PREVISÃO DE OCORRÊNCIA DE REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO EM PACIENTES HOSPITALIZADOS
NATAL - RN 2021
PREVISÃO DE OCORRÊNCIA DE REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO EM PACIENTES HOSPITALIZADOS
Orientador: Prof. Dr. ANTÔNIO MANUEL GOUVEIA DE OLIVEIRA Co- orientadora: Prof.ª Dr.ª IVONETE BATISTA DE ARAÚJO
NATAL - RN
2021
Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, para obtenção do título de Doutora em Ciências Farmacêuticas. Área de concentração: Bioanálises e medicamentos
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Lima, Sara Iasmin Vieira Cunha.
Previsão de ocorrência de reação adversa a medicamento em pacientes hospitalizados / Sara Iasmin Vieira Cunha Lima. - 2021.
85f.: il.
Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Natal, RN, 2021.
Orientador: Antônio Manuel Gouveia de Oliveira.
Coorientador: Ivonete Batista de Araújo.
1. Medicamentos - Reações adversas - Tese. 2. Fatores de risco - Tese. 3. Farmacovigilância - Tese. I. Oliveira, Antônio Manuel Gouveia de. II. Araújo, Ivonete Batista de. III. Título.
RN/UF/BS-CCS CDU 615.015.2
Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263
MEDICAMENTO EM PACIENTES HOSPITALIZADOS
Banca Examinadora:
____________________________________________
Prof. Dr. Antônio Manuel Gouveia de Oliveira Presidente – UFRN
__________________________________________
Prof. Dr. Divaldo Pereira de Lyra Junior Examinador Externo – UFSE
____________________________________________
Prof. Dr. Marcio Galvão Guimarães de Oliveira Examinador Externo – UFBA
____________________________________________
Prof. Dr. Zenewton André da Silva Gama Examinador Interno – UFRN
____________________________________________
Profa. Dra. Francisca Sueli Monte Moreira Examinador Interno – UFRN
Natal, 05 de fevereiro de 2021
NATAL / RN 2021
Emitido em 05/02/2021
DOCUMENTOS DE ACEITAÇÃO Nº ATA Nº 15/2021 - PPGCF/CCS (15.27) (Nº do Documento: 1)
NÃO PROTOCOLADO) (Nº do Protocolo:
(Assinado digitalmente em 12/02/2021 11:29 ) FRANCISCA SUELI MONTE MOREIRA
PROFESSOR DO MAGISTERIO SUPERIOR DFARM/CCS (15.13)
Matrícula: 3315645
(Assinado digitalmente em 09/02/2021 12:04 ) ZENEWTON ANDRÉ DA SILVA GAMA
PROFESSOR DO MAGISTERIO SUPERIOR DSC/CCS (15.23)
Matrícula: 1868020
(Assinado digitalmente em 09/02/2021 13:03 ) ANTÔNIO MANUEL GOUVEIA DE OLIVEIRA
ASSINANTE EXTERNO Passaporte: C932608
(Assinado digitalmente em 10/02/2021 00:35 ) DIVALDO PEREIRA DE LYRA JUNIOR
ASSINANTE EXTERNO CPF: 864.383.954-04
(Assinado digitalmente em 09/02/2021 17:32 ) MARCIO GALVÃO GUIMARÃES DE OLIVEIRA
ASSINANTE EXTERNO CPF: 779.749.055-49
Para verificar a autenticidade deste documento entre em https://sipac.ufrn.br/documentos/ informando seu número: ,1 ano: 2021, tipo: DOCUMENTOS DE ACEITAÇÃO, data de emissão: 09/02/2021 e o código de verificação:
ea68462cd9
Introdução: As Reações Adversas aos Medicamentos (RAM) têm uma incidência significativa entre pacientes hospitalizados. Um passo importante para reduzir a incidência das reações adversas seria a identificação daqueles pacientes que estão em risco aumentado de desenvolver uma RAM a partir de fatores de risco individuais. Objetivo: Desenvolver uma ferramenta para prever RAM em pacientes hospitalizados. Metodologia: Estudo observacional, analítico, de casos-controles na proporção 1:2, de todos os pacientes admitidos durante o período junho de 2016 a dezembro de 2017 no Hospital Universitário Onofre Lopes, Brasil. Para a identificação das variáveis dos pacientes associadas com a ocorrência de RAM foi realizada inicialmente, com a totalidade da população do estudo, a análise univariada de cada variável do paciente por regressão logística condicional. Para a análise multivariada foram incluídas as variáveis que em análise univariada apresentaram associação significativa com a ocorrência de RAM a um nível de significância <0,10. Foi utilizado o programa estatístico Stata 12. Resultados: A proporção de pacientes em que ocorreu uma ou mais RAM foi de 5,31% (IC95% 4,77-8,88%). As reações adversas mais comuns foram a hipoglicemia (25,4%) e a hipotensão (19,8%). Após regressão logística condicional gradual 14 variáveis que se mostraram associadas com a ocorrência de RAM, dentre elas o sexo feminino (OR ajustado ORA) 1,50, história prévia de RAM (ORA 2,05), frequência cardíaca ≥ 72 bpm (ORA 1,96), pressão arterial sistólica ≥148 mmHg (ORA 1,70), pressão arterial diastólica <79 mmHg (ORA 1,96), diabetes mellitus (ORA 2,10), uréia sérica ≥ 67 mg/dL (ORA 1,94), sódio sérico ≥ 141 mmol / L (ORA 1,83), potássio sérico ≥ 4,9 mmol/L (ORA 1,67), diagnóstico principal classificado na CID-10 capítulo II - Neoplasias (ORA 2,90), prescrição de ≥ 3 medicamentos ATC classe B (ORA 1,82), prescrição de ATC medicamentos da classe R (ORA 1,89), prescrição de medicamentos intravenosos (aORA 1,44) e prescrição de ≥ 6 medicamentos orais (ORA 1,52). Conclusão: Um instrumento de estratificação de risco baseado nesses 14 fatores de risco apresentou, na validação interna, área sob a curva ROC de 0,73, sensibilidade de 61% e especificidade de 73%.
Descritores: Reação adversa a medicamento; Fatores de risco;
Farmacovigilância; Escore de risco.
Introduction: Adverse drug reactions (ADR) have a significant incidence among hospitalized patients. An important step in reducing the incidence of adverse reactions would be to identify those patients who are at increased risk of developing an ADR from individual risk factors. Objective: Develop a tool to predict adverse drug reactions in hospitalized patients. Methodology:
Observational, analytical, case-control study in a 1: 2 ratio of all patients admitted during the period from June 2016 to December 2017 at Hospital Universitário Onofre Lopes, Brazil. For the identification of the variables of the patients associated with the occurrence of ADR, the univariate analysis of each patient variable by conditional logistic regression was performed initially with the entire study population. For the multivariate analysis were included the variables that in univariate analysis showed a significant association with the occurrence of ADR at a level of significance <0.10. The statistical program Stata 12 was used.
Results: The proportion of patients with one or more ADRs was 5.31% (95% CI 4.77-8.88%). The most common adverse reactions were hypoglycemia (25.4%) and hypotension (19.8%). After gradual conditional logistic regression 14 variables that were shown to be associated with the occurrence of ADR, including female gender (OR adjusted ORA) 1.50, previous history of ADR (ORA 2.05), heart rate ≥ 72 bpm (ORA 1 , 96), systolic blood pressure ≥148 mmHg (ORA 1.70), diastolic blood pressure <79 mmHg (ORA 1.96), diabetes mellitus (ORA 2.10), serum urea ≥ 67 mg / dL (ORA 1, 94), serum sodium ≥ 141 mmol / L (ORA 1.83), serum potassium ≥ 4.9 mmol / L (ORA 1.67), main diagnosis classified in ICD-10 chapter II - Neoplasms (ORA 2.90) , prescription of ≥ 3 drugs ATC class B (ORA 1.82), prescription of ATC drugs class R (ORA 1.89), prescription of intravenous drugs (aORA 1.44) and prescription of ≥ 6 oral drugs (ORA 1 , 52).
Conclusion: A risk stratification instrument based on these 14 risk factors showed, in the internal validation, an area under the ROC curve of 0.73, a sensitivity of 61% and specificity of 73%.
Keywords: Adverse drug reaction; Risk factors; Pharmacovigilance; Risk score.
Quadro 01 - Escores de risco validados na literatura 27
Figura 1. Curvas ROC da ferramenta de estratificação de risco de RAM na
amostra de desenvolvimento e na amostra de validação.
43
Fig 2. Curvas ROC da ferramenta de estratificação de risco de RAM com valores laboratoriais indisponíveis com pontuação 0 na amostra de desenvolvimento e na amostra de validação.
44
Figura 03 – Análise de rede caracterizando as conexões entre ADRs e medicamentos implicados.
60
Tabela 1. Características da população estudada 36 Tabela 2. Variáveis associadas à ocorrência de RAM em pacientes internados em
hospital geral na análise univariada e multivariada por regressão logística condicional.
39
Tabela 3. Fatores de risco independentes de RAM em pacientes hospitalizados em um hospital geral terciário e pontos correspondentes na ferramenta de estratificação de risco RAM.
42
Tabela 4. Estatísticas de desempenho do modelo no desenvolvimento e nas amostras de validação da ferramenta de estratificação de risco RAM com valores laboratoriais indisponíveis pontuados 0.
44
Tabela 05 – Caracterização da população 56
Tabela 06 – Reações adversas a medicamentos detectadas em pacientes hospitalizados.
57
Tabela 7 – Medicamentos implicados em reações adversas a medicamentos 58
ATC - Anatomical Therapeutic and Chemical CEP – Comitê de Ética em Pesquisa
CID – Código Internacional de Doenças
DPOC – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica FAERS - FDA Adverse Event Reporting System FDA - Food and Drug Administration
HUOL – Hospital Universitário Onofre Lopes OMS – Organização Mundial de Saúde ORA – Odds Ratio Ajustado
RAM – Reação Adversa a Medicamento ROC – Receiver Operating Characteristics
TCLE – Termo De Consentimento Livre E Esclarecido UFRN – Universidade Federal do Rio Grande do Norte UTI – Unidade de Terapia Intensiva
1 INTRODUÇÃO ... 20
2 OBJETIVOS ... 21
2.1 OBJETIVO GERAL ... 21
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 21
3 REVISÃO DE LITERATURA ... 21
4 METODOLOGIA ... 28
4.1 Local de estudo e população ... 28
4.1.1 Desenho do estudo ... 28
4.2 Estudo I - Desenvolvimento e validação de um instrumento clínico para prever o risco de reações adversas a medicamentos em pacientes hospitalizados ... 29
4.2.1 Procedimentos metodológicos ... 29
4.2.1.1 Análises Estatísticas ... 32
4.2.1.2 Aspectos Éticos ... 35
4.2.2 Resultados ... 36
4.2.2.1 Características da população estudada ... 36
4.2.2.2 Variáveis relacionadas à ocorrência de RAM ... 37
4.2.2.3 Instrumento de estratificação de risco de RAM ... 41
4.2.3 Discussão ... 44
4.2.4 Conclusão ... 52
4.3 Estudo II - Perfil de RAM em pacientes hospitalizados: uma abordagem por análise de redes. ... 53
4.3.1 Procedimentos metodológicos ... 53
4.3.1.1 Análise Estatística... 54
4.3.1.2 Aspectos Éticos ... 55
4.3.2 Resultados ... 55
4.3.3 Discussão ... 62
5. REFERÊNCIAS ... 67 APÊNDICE A – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ... 75 APÊNDICE B - ARTIGO 1 PUBLICADO………..78 APÊNDICE C - ARTIGO 2 SUBMETIDO………...………..……..103
1 INTRODUÇÃO
No âmbito hospitalar, reações adversas a medicamentos (RAM) representam um grande impacto em termos de morbidade, mortalidade, cuidados da saúde, custo econômico e permanência hospitalar.(1,2) Apesar da relevância, há uma dificuldade inerente a natureza da RAM que dificulta a sua identificação. Em muitos casos, RAM manifestadas pelo paciente podem ser confundidas com agravamento do quadro clínico ou decorrentes de erros no processo de uso do medicamento(3). Isto representa uma dificuldade no processo de cuidado, pois impede ou atrasa o adequado planejamento da intervenção.
Somando-se à dificuldade de detecção, as RAM têm uma incidência significativa entre pacientes hospitalizados. As estimativas para a incidência de RAM na literatura variam dependendo da definição usada, do cenário, da população do estudo e do método para a sua detecção, sabendo-se que, por exemplo, a incidência de RAM é muitas vezes subestimada em estudos baseados em notificações pelos clínicos.(4) Uma metanálise de 22 estudos prospectivos, publicada em 2012, estimou que 16,9% dos pacientes têm uma ou mais RAM durante o internamento.(5) Porém, existia heterogeneidade significativa dos resultados entre os estudos (I2 = 99%), devido a diferenças metodológicas.(5)
Um passo importante para reduzir a incidência das reações adversas seria a identificação daqueles pacientes que estão em risco aumentado de desenvolver uma RAM a partir de fatores de risco individuais.(6) Alguns fatores de risco já foram descritos (6-9), como o sexo, a polifarmácia, algumas classes de medicamentos, doença renal e idade. Alguns modelos de previsão de risco têm sido desenvolvidos e foram validados, parcial ou totalmente, mas para grupos populacionais com
características específicas, como idosos(7-9) ou doentes renais(10), limitando a aplicabilidade do instrumento. A existência de um instrumento clínico prático para estratificação de risco que possa identificar pacientes hospitalizados em risco de RAM seria de grande valor para aumentar a segurança dos pacientes e para orientar a atenção da equipe médica, incluindo o farmacêutico clínico.
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Desenvolver uma ferramenta para previsão de reações adversas a medicamento em pacientes hospitalizados.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Caracterizar das reações adversas a medicamentos;
• Estabelecer a relação entre as diferentes reações adversas e medicamentos envolvidos, através da análise de rede;
• Identificar de fatores de risco para ocorrência de reação adversa a medicamento;
• Elaborar e validar um instrumento para estratificação do risco de desenvolver reação adversa a medicamento.
3 REVISÃO DE LITERATURA
Reações Adversas a Medicamentos: Breve Histórico
Uma grande tragédia relacionada com RAM ocorreu quando O Elixir Sulfanilamida foi introduzido pela Bristol nos estados unidos para tratar infecções por estreptococos, no início de setembro de 1937. Durante esse outono, 353 pacientes foram expostos ao medicamento. Manifestações clínicas como náusea vômito e dor
abdominal levaram alguns pacientes a interromper o tratamento. Mais tarde surgiram outras manifestações tais como coma e convulsões, levando 34 crianças e 71 adultos a óbito por insuficiência renal aguda. Esse fato ficou conhecido como a tragédia da Sulfanilamida e serviu de justificativa para aumentar a autonomia do Food and Drug Administration (FDA) no controle de medicamentos.(12)
Outro caso fatal de reação adversa ocorreu em 1848, quando uma jovem morreu na Inglaterra após receber anestesia com clorofórmio. Embora ainda sem a atual denominação, essa data culmina com o início da história da Farmacovigilância.(13) Na década de sessenta, 24 anos após a tragédia da sulfanilamida, surge outra tragédia, dessa vez envolvendo a talidomida (focomelia); os numerosos casos descritos, transformaram a maneira de pensar sobre reação adversa a medicamento, fortalecendo a implementação da Farmacovigilância e a autoridade da Food and Drug Administration (FDA) para exigir padrões de eficácia significativas aos fabricantes de medicamentos.(14)
Conceito
Conforme a Organização Mundial da Saúde (OMS), Reação Adversa a Medicamento, é definida como uma resposta a um medicamento que é nocivo e não intencional e ocorre em doses normalmente usadas no homem para a profilaxia, diagnóstico ou terapia da doença, ou para modificação da função fisiológica.15
Fatores de Risco
Em geral, são considerados com preditores de RAM a polifarmácia, idade avançada, certas infecções e parasitoses, transtornos (mentais, comportamentais e
do neurodesenvolvimento) afecções da pele e tecido subcutâneo, doenças do sistema respiratório e imunodeficiências.(16)
Não reconhecer uma RAM pode levar o médico a tratar indevidamente os referidos efeitos indesejados. O problema generalizado em tratar cada sintoma relacionado à medicamento com outro medicamento, expõe o paciente a riscos adicionais. Para evitar múltiplos eventos adversos a medicamentos, ação mais apropriada, muitas vezes, é interromper a terapia com o medicamento original.(17)
Impacto
Com o uso continuo de qualquer medicamento há probabilidade de ocorrer consequências não intencional que, quando prejudiciais, são designadas como RAM, podendo aumentar o sofrimento dos pacientes a morbilidade e mortalidade, além de representar uma carga financeira para a sociedade. Os custos totais dos pacientes com RAM são aumentados em uma média de 19.86%.(17) Contudo, os médicos geralmente não reconhecem esse dano relacionados aos fármacos e essa negligência pode levar ao gerenciamento inapropriado de eventos adversos expondo assim o paciente aos riscos adicionais. Para minimizar o sofrimento dos pacientes por RAM é essencial, embora difícil, estabelecer uma relação causal entre o medicamento e o evento.(17)
Em virtude disso, surgiu a farmacovigilância que é uma ciência cujas atividades estão relacionadas com detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado com medicamentos. A farmacovigilância é essencial porque as informações sobre os possíveis efeitos adversos coletadas durante a fase de desenvolvimento de novos medicamentos são geralmente incompletas devido ao número limitado de indivíduos e da curta duração
dos ensaios. Portanto, a boa prática da farmacovigilância possibilita a detecção precoce, a identificação fatores de risco e dos mecanismos subjacentes às reações adversas.(18)
A OMS define farmacovigilância como "a ciência e as atividades relacionadas com a detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado com o medicamento”.(19) Uma das ferramentas mais empregadas para detecção de eventos adversos são os sistemas nacionais de farmacovigilância que desempenham um papel indispensável no aumento da conscientização sobre o uso seguro de medicamentos,(20) podendo destacar o Sistema de Notificação de Eventos Adversos da Food & Drug Administration (FDA).
O FDA, a partir de banco de dados e relatos voluntários, recebe mais de 4.000 relatórios de segurança ao medicamento diariamente, sendo armazenados em um banco de dados conhecido como FDA Adverse Event Reporting System (FAERS).(21) A notificação espontânea de RAM pela população e profissionais da saúde, colabora para a segurança do paciente e de geração de sinais alerta.(22,23) Mesmo após a aprovação de um novo medicamento nos ensaios clínicos, vários aspectos relacionados a segurança e efetividade não são conhecidos.(24)
Neste contexto, a farmacovigilância pós-comercialização(23) torna-se essencial para a detecção de reações adversas, sobretudo relacionadas ao uso continuado e em doses mínimas.(24) Contudo, sistemas nacionais de farmacovigilância apresentam como principal limitação justamente a dependência de relatos voluntários e sujeitos a viés significativo.(21,25,26) Logo, quando comparada à busca ativa, a notificação espontânea detecta uma quantidade limitada de RAM,(25) sobretudo em hospitais.
As RAM impactam diretamente na morbidade e mortalidade de indivíduos expostos a essa condição (27), que muitas vezes são raras, e com toxicidade imprevisível a partir de experimentos em animais ou ensaios clínicos controlados.(28,29)
Ferramentas preditivas
Na literatura, quatro modelos preditivos para ocorrência de RAM já foram desenvolvidos. Entretanto, de uma forma geral, eles envolvem populações específicas de pacientes. Entre esses estudos, alguns apresentaram apenas uma validação inicial baseada no relato da área sob a curva ROC ou apresentaram baixa especificidade.
Dois deles apresentaram validação externa.
Sharif-Askari e colaboradores, 2014,6 desenvolveram um modelo de score de risco para pacientes doentes renais crônicos (estágios 3 ao 5) contendo 7 variáveis, sendo elas idade igual ou superior a 65 anos, sexo feminino, doença renal em estágio final gerenciado de forma conservadora, doença vascular, nível sérico de proteína C reativa maior que 10 mg / L, nível sérico de albumina menor que 3,5 g / dL e uso de 8 medicamentos ou mais durante a hospitalização. O modelo de perfomance não utilizou a área sob a curva ROC e o modelo de validação foi realizado apenas por bootstrapping.
Dois dos quatro estudos desenvolveram ferramentas para pacientes idosos com validação externa. Tangiisuran e colaboradores, 2014,10 estudaram os pacientes idosos, desenvolvendo uma ferramenta de score de risco para RAM, contendo cinco variáveis clínicas (mais de 8 medicamentos, hiperlipidemia, aumento de contagem de leucócitos, uso de agentes antidiabéticos, tempo de permanência maior que 12 dias),
porém com baixos valores de especificidade dos modelos de performance (55%) e validação (43%).
Outro estudo que desenvolveu scores de risco para idosos foi o de Onder e colaboradores, 2010,8 que elencou também cinco variáveis para compor a ferramenta, dentre elas o número de medicamentos e a história de uma RAM foram os preditores mais fortes de RAM, seguidos por insuficiência cardíaca, doença hepática, presença de 4 ou mais comorbidades e insuficiência renal. Ambos os modelos de performance e de validação foram fundamentados na área sob a curva ROC.
Para uma população ainda mais específica, Bos e colaboradores, 2018,30 desenvolveram um score de risco com cinco variáveis (idade, número de exames bioquímicos solicitados, heparina em dose terapêutica, uso de opioides e uso de drogas cardiovasculares), para identificar, no momento da admissão, pacientes cirúrgicos com maior risco de desenvolver ADEs durante a internação hospitalar.
No quadro 01 é possível observar um resumo das ferramentas desenvolvidas e dos modelos utilizados para performance e validação desses quatro estudos.
Estudo/Ano População Desfecho
Modelo de performance
Modelo de Validação Sharif-Askari et al.
2014
Doentes Renais Crônicos
RAM
AUROC: não apresentado
Bootstrapping
Tangiisuran et al.
2014
Idosos RAM
AUROC: 0,74 Sensib: 80%
AUROC: 0,73 Sensib.: 84%
Quadro 01. Escores de risco validados na literatura.
A ocorrência de reações adversas graves ou fatais a medicamentos, associada à grande variabilidade individual de pacientes hospitalizados, em resposta a terapêutica farmacológica, é um grande problema na prática clínica.(1) Elas têm implicações graves para os pacientes, podendo reduzir sua qualidade de vida, especialmente em virtude do prolongamento da permanência hospitalar ou pela possibilidade de causar a morte.(8)
A identificação e quantificação de fatores de risco para eventos adversos são consideradas uma prioridade em saúde pública.(11) Diante disso, torna-se imprescindível monitorar os pacientes com risco considerável em desenvolvê-las, bem como identificá-las, preveni-las, quando possível, e tratá-las, a fim de impedir danos à saúde, além de reduzir custos com aumento de permanência hospitalar.
Espec.: 55% Especif.: 43%
Onder et al. 2010 Idosos RAM
AUROC: 0,71 Sensib.: 68%
Espec.: 65%
AUROC: 0,70
Bos et al. 2018 Cirúrgicos EAM
AUROC: 0,86 Sensib.: 80%
Espec.: 73%
Bootstrapping AUROC: 0,85
4 METODOLOGIA
4.1 Local de estudo e população
Esta pesquisa foi desenvolvida durante um período de 18 meses ininterruptos (junho de 2016 a dezembro de 2017) em um hospital geral de ensino Hospital Universitário Onofre Lopes - localizado em Natal, Rio Grande do Norte, Brasil, o qual faz parte do complexo hospitalar da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). A instituição é referência em atendimento de várias especialidades médicas do estado do Rio Grande do Norte (RN). É um hospital público, terciário e de médio porte com capacidade para 247 leitos e aproximadamente 8.000 internações por ano, distribuídos pelas diferentes especialidades médicas: cardiologia, urologia, nefrologia, gastroenterologia, proctologia, cirurgia geral, cirurgia vascular, transplante renal, endocrinologia, reumatologia, neurologia, oncologia, intensivíssimo adulto, psiquiatria e pediatria; com exceção de ginecologia, obstetrícia e neonatologia. Pacientes de ambos os sexos, com 18 anos ou mais de idade, internados nos departamentos de neurologia, saúde mental, nefrologia, urologia, cardiologia, oncologia, gastroenterologia, reumatologia e cirurgia, com tempo de permanência superior a 24 horas e administrados em pelo menos uma medicamentos durante a internação foram incluídos no estudo. Foram excluídos pacientes internados em unidade de terapia intensiva, transplantados, em quimioterapia e gestantes.
4.1.1 Desenho do estudo
A presente tese foi dividida em dois estudos. O estudo I, que se caracteriza como um estudo observacional, analítico, de casos-controles na proporção 1:2, e o estudo II, um estudo observacional, analítico, longitudinal e prospectivo.
4.2 Estudo I - Desenvolvimento e validação de um instrumento clínico para prever o risco de reações adversas a medicamentos em pacientes hospitalizados
O objetivo do estudo I foi a identificação de fatores de risco para RAM em pacientes hospitalizados em hospital geral e a construção e validação inicial de um instrumento clínico preditivo de RAM. Originou o artigo intitulado Development and validation of a clinical instrument to predict risk of an adverse drug reactions in hospitalized patients, submetido em outubro de 2019 e publicado em dezembro de 2020 no periódico Plos One, com fator de impacto 2.78 e Qualis A1.
4.2.1 Procedimentos metodológicos
A reação adversa a medicamentos foi definida, de acordo com a Organização Mundial da Saúde, como uma resposta a um medicamento nocivo e não intencional, e que ocorre em doses normalmente usadas no homem para a profilaxia, diagnóstico ou terapia de doenças, ou para a modificação de uma função fisiológica. De acordo com esta definição, não adesão ao tratamento, overdose acidental ou intencional, falha no tratamento e erros de administração não são considerados RAM.15
A identificação das suspeitas de RAM foi realizada diariamente por meio de busca ativa em todos os pacientes internados nas enfermarias elegíveis para este estudo. A pesquisa foi conduzida por três farmacêuticos clínicos, auxiliados por quatro estudantes de farmácia previamente treinados. Antes do início do estudo, uma lista de indicadores de RAM foi criada. Esta foi uma lista de mudanças de prescrição que poderiam indicar ações médicas em resposta a uma RAM, baseada nas recomendações do Medication Module Triggers da IHI Global Triggers Tool.31 A busca ativa de RAM foi realizada pela inspeção de todas as prescrições de medicamentos quanto à presença de Indicadores de RAM, pela análise da evolução clínica do
paciente nos prontuários e pela revisão dos prontuários de enfermagem, bem como pela inspeção de alterações na prescrição e achados anormais em testes laboratoriais.
A apreciação de RAMs foi feita de forma independente por dois farmacêuticos clínicos da equipe de pesquisa e, em caso de desacordo, um terceiro pesquisador foi consultado.
Cada suspeita de RAM foi então avaliada quanto à causalidade usando a Ferramenta de Avaliação de Causalidade de Reação Adversa a Medicamentos de Liverpool,32 um instrumento direcionado a estudos clínicos que classifica RAM quanto à causalidade como definitiva, provável, possível e improvável. Apenas RAM classificado como definitivo, provável ou possível foi considerado neste estudo. A gravidade da RAM foi classificada de acordo com a Escala de Avaliação de Severidade de Hartwig,33 que classifica RAM como leve (não requer tratamento e não prolonga a hospitalização), moderada (requer modificação da terapia, tratamento específico ou aumento em pelo menos um dias na duração da internação), grave (potencialmente fatal, causa danos permanentes ou requer cuidados médicos intensivos) e letal (contribuiu direta ou indiretamente para a morte do paciente).
Apenas RAM de gravidade moderada, grave e letal foram consideradas neste estudo.
Um pesquisador foi designado para realizar todas as classificações de causalidade e gravidade, a fim de reduzir o viés e padronizar a classificação.
Todos os pacientes com suspeita de RAM foram incluídos no estudo como casos no momento do evento. No mesmo dia, dois controles foram selecionados aleatoriamente entre todos os pacientes hospitalizados nas enfermarias elegíveis internados dentro de 5 dias da data de admissão do caso. No projeto de caso-controle aninhado, um paciente pode ser selecionado como um controle e, posteriormente,
tornar-se um caso, e o mesmo paciente pode ser selecionado como um controle mais de uma vez. Os pacientes permaneceram na coorte enquanto não experimentaram uma RAM. Após se tornar um caso, o paciente foi retirado do estudo e, portanto, apenas a primeira ocorrência de RAM foi considerada e nenhuma outra internação foi considerada. Devido ao tamanho médio do hospital, considerou-se que não seria prático selecionar mais de dois controles para cada caso. O design de caso-controle aninhado foi selecionado porque permite estimar o risco de RAM a partir dos dados do paciente a qualquer momento durante o período de hospitalização, enquanto os designs de fator de risco tradicionais consideram apenas os fatores de risco observáveis em momentos de índice, geralmente o tempo de hospital admissão.
As seguintes variáveis foram coletadas de todos os casos e controles no momento em que a RAM foi detectada: idade, sexo, raça, ingestão diária autorrelatada de álcool convertido em gramas de etanol, tabagismo autorreferido por ano, usuário de substância intravenosa, número de hospitalizações anteriores, tipo de admissão (médica, emergência ou cirurgia eletiva), história prévia de RAM, índice de massa corporal, capítulo da Classificação Internacional de Doenças versão 10 (CID-10) do diagnóstico principal, comorbidades que compõem o Índice de Comorbidade de Charlson34 (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica, doença vascular periférica, doença cardiovascular, demência, DPOC, doença do tecido conjuntivo, úlcera péptica, diabetes mellitus (sem e com lesão de órgão-alvo), doença renal moderada a grave, tumor, metástases, fígado doença (leve e moderada), Índice de comorbidade de Charlson, sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura corporal), Pontuação de Coma de Glasgow, ventilação assistida, débito urinário, dados laboratoriais (hemoglobina, leucócitos, plaquetas, uréia sérica, creatinina sérica, sódio, potássio, bicarbonato, albumina, AST,
ALT, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, INR), número total de medicamentos prescritos, número de medicamentos prescritos para cada um do primeiro nível do sistema de Classificação Anatômica Terapêutica e Química (ATC)35, número de medicamentos prescritos por via de administração, número de interações medicamentosas com risco C, D e X36, e número de incompatibilidades farmacêuticas.
Ao todo, foram coletadas 84 variáveis.
4.2.1.1 Análises Estatísticas
Um tamanho de amostra de 340 casos proporcionaria poder de 80%, a um nível de significância de 5%, para identificar associações, por regressão logística condicional em um estudo de caso-controle pareado com uma proporção de 2: 1 de controles para casos, com uma probabilidade razão (OR) de RAM de 1,7 em variáveis que ocorrem em 5% dos controles para um OR de 1,3 em variáveis que ocorrem em 50% dos controles.37
A fim de evitar o problema da distribuição não normal da maioria das variáveis preditoras com escala de intervalo, todas essas variáveis foram dicotomizadas selecionando como corte o valor da variável correspondente ao valor mais alto do índice de Youden calculado para cada valor da variável preditor.38 O índice de Youden é igual a sensibilidade + especificidade - 1.
Para a identificação dos fatores de risco para a ocorrência de RAM, inicialmente realizamos análise univariada de cada variável preditora por meio de regressão logística condicional na população total do estudo, sendo a variável dependente a ocorrência de RAM durante a internação. Os resultados são apresentados como odds- ratios (OR) com intervalos de confiança de 95% (IC).
As variáveis dicotomizadas que na análise univariada apresentaram associação significativa com a ocorrência de RAM em um nível de significância bicaudal <0,10 foram incluídas em um modelo de regressão condicional multivariada.
Foram excluídas as variáveis que tiveram prevalência entre os casos menor que 5%
e aquelas que exibiram colinearidade com outras variáveis, definidas como coeficiente de correlação tetracórico ≥ 0,70. Parâmetros laboratoriais com menos de 15% de valores ausentes tiveram valores ausentes imputados por imputação sequencial multivariada usando equações encadeadas. Os coeficientes de regressão foram estimados a partir dos dados multiplicados e imputados e as variáveis que mostraram associação com a ocorrência de RAM no nível de significância bicaudal de 5% foram selecionadas. Os resultados são apresentados como OR ajustado (ORA) com IC de 95% e valores de p.
Para o desenvolvimento de uma ferramenta de predição de risco de RAM, foi utilizado o método de amostra dividida 1/3, em que a amostra do paciente foi dividida aleatoriamente em uma amostra de desenvolvimento, composta por dois terços dos casos e respectivos controles, e um amostra de validação composta pelas demais observações. Para tanto, usando um gerador de números aleatórios de computador, cada caso recebeu um número e os 2/3 mais baixos foram selecionados para a amostra de desenvolvimento, juntamente com os controles correspondentes.
Para o desenvolvimento de uma ferramenta de estratificação de risco é necessário selecionar um conjunto de variáveis preditoras e criar um sistema de pontuação. Nosso objetivo era criar o sistema de pontuação a partir da equação de regressão, mas, embora o modelo logístico condicional seja totalmente adequado para identificação de fatores de risco e para estimativa de odds-ratios em projetos de
caso-controle combinados, o modelo não tem uma constante de regressão e portanto, não permite o cálculo da probabilidade de RAM dado o conjunto de preditores. A regressão logística incondicional com agrupamento em casos e erros padrão robustos relaxa a exigência de independência das observações e é um método aceitável para análise de observações combinadas. Portanto, para o desenvolvimento do sistema de pontuação, utilizamos apenas os dados da amostra de desenvolvimento e um modelo de regressão logística binária multivariada com agrupamento em casos e erros padrão robustos, em que as variáveis independentes foram os fatores de risco previamente identificados na regressão logística condicional, para estimar os coeficientes de regressão parcial. No entanto, a equação de regressão logística em projetos de caso- controle não permite o cálculo da probabilidade do resultado, porque a constante de regressão não estima mais as chances de linha de base na população-alvo. No entanto, é possível corrigir a constante de regressão adicionando ln[/(1 – )] – ln[p/(1 – p)], onde é a proporção da população de RAM, estimada a partir de toda a coorte de pacientes e p a proporção da amostra de RAM. A probabilidade de RAM em cada paciente é calculada como 1/(1+exponential of –Ui), com Ui sendo o logit de RAM no ith paciente previsto pela equação de Ui = b0 xib, onde x é o conjunto de preditores, cada um multiplicado pelo coeficiente de regressão parcial correspondente b, e b0 é a constante de regressão corrigida conforme mostrado acima.39
Para obter o cut-off para classificação de pacientes em risco de RAM, múltiplas estimativas de imputação da probabilidade de RAM foram obtidas e, depois de corrigir o valor da constante de regressão como mostrado acima, o valor de cut-off foi definido na probabilidade prevista correspondendo ao valor máximo do índice de Youden. Os coeficientes de regressão logística foram então arredondados para valores inteiros, a
fim de se obter um sistema de pontuação simplificado que pudesse ser aplicado à beira do leito.
O ajuste do modelo na amostra de desenvolvimento foi avaliado para calibração com o teste Hosmer-Lemeshow e o desempenho do modelo de predição foi avaliado com o escore de Brier.40 O sistema de pontuação foi avaliado quanto à discriminação pela área sob a curva ROC (AUC), que foi testada para um valor de 0,5 correspondendo a um sistema de classificação indiferente. A sensibilidade e especificidade do modelo foram calculadas.
Para avaliação da validação interna da ferramenta de estratificação de risco de RAM assim desenvolvida, a sensibilidade, especificidade e AUC do sistema de pontuação foram obtidas na amostra de validação. Partindo do pressuposto de que os pacientes nos quais os parâmetros laboratoriais não foram solicitados têm probabilidade de ter valores normais desses parâmetros, considerando que os dados do paciente não são coletados na admissão do paciente, mas a qualquer momento durante a internação, a ferramenta de estratificação de risco de RAM também foi avaliada para discriminação codificando os valores ausentes como 0. A análise estatística foi feita com Stata 15 (Stata Corp., College Station, EUA).
4.2.1.2 Aspectos Éticos
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (CAAE 34282914.0.0000.5992) e todos os pacientes deram consentimento informado por escrito.
4.2.2 Resultados
4.2.2.1 Características da população estudada
Durante o período de estudo de 18 meses, houve 8.060 episódios de hospitalização de 6.465 pacientes únicos. A média de idade de toda a coorte de pacientes foi de 52,3 ± 17,7 anos, 58,8% eram do sexo feminino, o tempo médio de internação foi de 10,4 ± 19,5 dias e a mortalidade hospitalar foi de 5,70%. A incidência cumulativa de RAM foi de 5,31% (intervalo de confiança de 95% (IC) 4,77 a 8,88%).
Um total de 343 ocorrências de RAM foram identificadas e incluídas no estudo como casos. Foram obtidos dados de 686 controles pareados na proporção de 1: 2, correspondendo a 305 pacientes distintos. Nenhum paciente recusou a participação no estudo. A diferença média entre casos e controles em número de dias desde a admissão hospitalar até a randomização foi de 1,90 ± 1,74 dias. As enfermarias com maior ocorrência de RAM foram cardiologia e cirurgia. As características da população do estudo são apresentadas na Tabela 1. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos no tempo desde a admissão (p = 0,54) e óbito hospitalar (p = 0,39). No entanto, a distribuição por enfermarias foi estatisticamente diferente (p
= 0,001).
Tabela 1. Características da população estudada Variável
Controles n=686
Casos n=343
Idade em anos 54,7 ± 18,0 57,6 ± 17,6
Sexo Feminino 345 (50,3 %) 203 (59,2 %)
Número de admissões prévias 1,72 ± 1,17 1,72 ±1,13 Tipo de admissão
Médica 407 (59,3 %) 217 (63,5 %)
Cirurgia de emergência 42 (6,12 %) 25 (7,31 %) Cirurgia eletiva 237 (34,6 %) 100 (29,2 %) Tempo desde a admissão em dias 13,0 ±10,3 12,9 ±10,4
Mortalidade hospitalar 76 (11,1 %) 44 (12,8%)
Enfermaria
Cardiologia 195 (28,4 %) 126 (36,7 %)
Cirurgia 162 (23,6 %) 65 (19,0 %)
Gastroenterologia 114 (16,6 %) 23 (6,71 %)
Nefrologia 58 (8,45 %) 33 (9,62 %)
Neurologia 55 (8,02 %) 18 (5,25 %)
Pneumologia 33 (4,81 %) 19 (5,54 %)
Outras 68 (9,91 %) 59 (17,2 %)
Os valores são média ± desvio padrão ou número (%).
A hipoglicemia relacionada à administração de insulina foi a RAM mais comum (87, 25,4%), seguida da hipotensão (68, 19,8%) devido ao uso de diferentes classes farmacológicas de anti-hipertensivos, com destaque para os inibidores da enzima conversora da angiotensina (26, 7,6%) e diuréticos de alça (14, 4,1%). A ocorrência de náuseas e vômitos foi observada em 13,1% (45) dos casos, relacionados a várias classes farmacológicas como analgésicos opioides (18, 5,2%), anestésicos gerais (4, 1,2%) e laxantes (4, 1,2%). As demais RAMs e medicamentos envolvidos podem ser consultados na tabela complementar.
4.2.2.2 Variáveis relacionadas à ocorrência de RAM
Pela análise univariada com base em toda a população do estudo, foram identificadas 38 variáveis associadas à ocorrência de RAM (Tabela 2). Para a análise multivariada, 12 variáveis foram excluídas, devido à colinearidade (altura, creatinina, interações medicamentosas do tipo C, prescrição de medicamentos ATC classe A e
número de medicamentos), prevalência entre os casos inferior a 5% (bicarbonato sérico, prescrição de Fármacos ATC classe H e diagnóstico principal de CID-10 capítulo V), dados ausentes (albumina, gama GT e fosfatase alcalina) e índice de comorbidade de Charlson para evitar pontuação dentro de uma pontuação.
Após regressão logística condicional gradual, 14 variáveis permaneceram estatisticamente significativamente associadas à ocorrência de RAM (Tabela 2): sexo feminino (ORA 1,50), história prévia de RAM (ORA 2,05), frequência cardíaca ≥ 72 bpm (ORA 1,96), pressão arterial sistólica ≥148 mmHg (ORA 1,70), pressão arterial diastólica <79 mmHg (ORA 1,96), diabetes mellitus (ORA 2,10), uréia sérica ≥ 67 mg/dL (ORA 1,94), sódio sérico ≥ 141 mmol / L (ORA 1,83), potássio sérico ≥ 4,9 mmol/L (ORA 1,67), diagnóstico principal classificado na CID-10 capítulo II - Neoplasias (ORA 2,90), prescrição de ≥ 3 medicamentos ATC classe B - sangue e órgãos hematopoéticos (ORA 1,82), prescrição de ATC medicamentos da classe R - aparelho respiratório (ORA 1,89), prescrição de medicamentos intravenosos (aORA 1,44) e prescrição de ≥ 6 medicamentos orais (ORA 1,52). Não houve evidência de colinearidade entre essas variáveis, o valor mediano do coeficiente tetracórico, uma medida de correlação entre variáveis binárias, foi de 0,10 e o valor máximo foi de 0,56.
Tabela 2. Variáveis associadas à ocorrência de RAM em pacientes internados em hospital geral na análise univariada e multivariada por regressão logística condicional.
Variável Análise univariada Análise multivariada
OR 95% CI p aOR 95% CI p
Idade > 58 anos 1,60 1,23 2,07 <0,001
Sexo feminino 1,54 1,11 2,13 0,009 1,50 1,09 2,07 0,012 História anterior de RAM 2,11 1,51 2,93 <0,001 2,05 1,39 3,03 <0,001
Peso ≥ 73 Kg 0,67 0,50 0,90 0,008
Altura ≥ 159 cm 0,75 0,57 0,99 0,048 - - - -
Frequência cardíaca ≥ 72 bpm 1,56 1,17 2,09 0,003 1,96 1,37 2,80 <0,001 Pressão arterial sistólica ≥ 148 mmHg 1,78 1,19 2,67 0,005 1,70 1,01 2,86 0,045 Pressão arterial diastólica < 79 mmHg 1,47 1,06 1,11 0,008 1,96 1,35 2,84 <0,001 Escore de Glasgow ≥14 0,48 0,25 0,93 0,030
Diabetes mellitus 2,57 1,94 3,10 <0,001 2,10 1,50 2,96 <0,001
Doença renal 1,39 1,02 1,91 0,039
Doença hepática 0,44 0,26 0,74 0,002
Índice de Charlson ≥ 4 1,66 1,27 2,17 <0,001 - - - - Hemoglobina < 12 g/dL 1,54 1,16 2,03 0,002
Uréia ≥ 67 mg/dL 2,35 1,75 3,18 <0,001 1,94 1,33 2,82 0,001 Creatinina ≥ 1.4 mg/dL 2,13 1,59 2,86 <0,001 - - - - Sódio ≥ 141 mmol/L 1,61 1,03 2,53 0,036 1,83 1,07 3,15 0,028 Potássio ≥ 4.9 mmol/L 2,47 1,80 3,41 <0,001 1,67 1,11 2,20 0,013 Albumina ≤ 3.1 g/dL 2,50 1,69 3,70 <0,001 - - - -
Gama GT ≥ 36 UI/L 1,57 1,14 2,17 0,006 - - - -
Fofastase alcalina ≥ 85 U/L 2,53 1,59 4,02 <0,001 - - - - Bicarbonato ≥ 27 mmol/L 5,62 1,14 27,8 0,034 - - - - Diagnóstico principal classificado no
Capítulo II CID-10 - Neoplasias
2,02 1,31 3,11 0,001 2,90 1,71 4,91 <0,001 Diagnóstico principal classificado no
Capítulo V CID-10 - Transtornos mentais e comportamentais
3,33 1,21 9,17 0,020 - - - -
Diagnóstico principal classificado no Capítulo IX CID-10 - Doenças do aparelho circulatório
1,49 1,10 2,02 0,009
Diagnóstico principal classificado no Capítulo XI CID-10 - Doenças do sistema digestivo
0,40 0,25 0,64 <0,001
Interação medicamentosa ≥7 2,04 1,53 2,74 <0,001
Interações medicamentosas risco C ≥ 3 2,21 1,66 2,93 <0,001 - - - - Interações medicamentosas risco D≥ 2 2,28 1,67 3,11 <0,001
Medicamentos prescritos ≥ 8 2,76 2,05 3,72 <0,001 - - - - Medicamentos ATC A - Trato alimentar
e metabolismo ≥ 2 1,95 1,45 2,63 <0,001 - - - -
Medicamentos ATC B - Sangue e
órgãos formadores de sangue ≥ 3 1,79 1,36 2,37 <0,001 1,82 1,16 2,87 0,010 Medicamentos ATC C - Sistema
cardiovascular ≥ 3 2,18 1,64 2,89 <0,001 Número de medicamentos ATC H -
preparações hormonais sistêmicas, exceto hormônios sexuais e insulinas ≥ 2
3,67 1,36 9,91 0,010 - - - -
Prescrição de medicamentos ATC R - Sistema respiratório
1,66 1,14 2,41 0,008 1,89 1,20 2,98 0,006 Prescrição de medicamentos
intravenosos
1,56 1,17 2,09 0,003 1,44 1,02 2,03 0,039
Prescrição de medicamentos
subcutâneos ≥ 2 2,43 1,74 3,37 <0,001
Prescrição de medicamentos orais ≥ 6 2,02 1,53 2,68 <0,001 1,52 1,06 2,17 0,021
OR: odds-ratio; aOR: odds-ratio ajustado; -: não incluído na análise multivariada. Todas as variáveis foram coletadas no momento do RAM nos casos e da randomização nos controles.
4.2.2.3 Instrumento de estratificação de risco de RAM
Para o desenvolvimento de um sistema de pontuação para a ferramenta de estratificação de risco de RAM, essas 14 variáveis foram incluídas em um modelo de regressão logística com agrupamento de casos e erros padrão robustos, que foi aplicado à amostra de desenvolvimento. Depois de definir um corte para a previsão da ocorrência de RAM, com base no índice de Youden mais alto, e arredondar os coeficientes de regressão, cada variável preditora foi atribuída a um número de pontos derivados do valor de seu coeficiente de regressão parcial. A Tabela 3 exibe os coeficientes de regressão parcial de cada variável preditora, o valor da constante de regressão após a correção e os pontos atribuídos a cada item na ferramenta de risco de RAM. Uma pontuação de 29 ou mais obtida pela soma dos pontos prevê a ocorrência de uma RAM. O escore total do instrumento varia entre 0 e 87. Na amostra de desenvolvimento, o escore médio foi de 26,4 ± 10,4 (limites de 0 a 60).
Tabela 3. Fatores de risco independentes de RAM em pacientes hospitalizados em um hospital geral terciário e pontos correspondentes na ferramenta de estratificação de risco RAM.
Fator de risco
Coeficiente de regressão
Pontos
Sexo femino 0,5208062 5
História anterior de RAM 1,119142 11 Diagnóstico principal da CID-10 capítulo II: Neoplasias 1,000545 10
Diabetes mellitus 0,6876321 7
Frequência cardíaca ≥72 0,6963432 7
Pressão arterial sistólica ≥148 mmHg 0,978518 10
Pressão arterial diastólica <79 mmHg 0,5051598 5
Ureia ≥67 mg/dL 0,3848191 4
Sódio ≥141 mmol/L 0,7205159 7
Potássio ≥4.9 mmol/L 0,5206034 5
Prescrição de medicamentos ATC classe B (sangue e órgãos
formadores de sangue) ≥3 0,400401 4
Prescrição de um medicamento ATC classe R (sistema respiratório)
0,3143512 3 Prescrição de medicamento pela via intravenosa 0,3650177 4
Prescrição de medicamentos orais ≥6 0,5053098 5
Constante de regressão (corrigida) 2,9394309
Uma pontuação total ≥ 29 pontos prevê a ocorrência de um RAM.
O teste de Hosmer-Lemeshow não foi significativo (p = 0,99), indicando calibração adequada do modelo. A área sob a curva ROC (Fig. 1) foi de 0,76 (IC 95%
0,72 - 0,79, p <0,001). A sensibilidade da ferramenta de risco RAM usando o limite ≥ 22 pontos foi de 64,2% e a especificidade foi de 76,1%. O escore de Brier, que é a diferença quadrática média da probabilidade prevista do resultado para o resultado real, teve um valor baixo de 0,18, indicando desempenho preditivo adequado (um modelo com 100% de predições corretas tem uma pontuação de 0, com 100%
predições incorretas uma pontuação de 1 e um modelo classificando indiferentemente uma pontuação de 0,25).
Figura 1. Curvas ROC da ferramenta de estratificação de risco de RAM na amostra de desenvolvimento (linha tracejada) e na amostra de validação (linha contínua).
Quando aplicadas à amostra de validação, essas estatísticas não se alteraram significativamente: a sensibilidade foi de 64,5%, a especificidade de 72,6% e a área sob a curva ROC de 0,74 (Fig1).
Para permitir o uso da ferramenta de estratificação de risco de RAM quando os valores laboratoriais não estão disponíveis, ureia, sódio e potássio recebem 0 pontos se os resultados laboratoriais não estiverem disponíveis. Com esse novo escore, a discriminação foi mantida (Tabela 4 e Figura 2).
Tabela 4. Estatísticas de desempenho do modelo no desenvolvimento e nas amostras de validação da ferramenta de estratificação de risco RAM com valores laboratoriais indisponíveis pontuados 0.
Estatística Amostra de desenvolvimento Amostra de validação
n % 95% CI n % 95% CI
Sensibilidade 141/229 61,6 54,9 – 67,9 70/114 61,4 51,8 – 70,4 Especificidade 362/458 79,0 75,0 – 82,7 171/228 75,0 68,9 – 80,5
AUC 687 76,2 72,8 – 79,3 342 73,2 68,1 – 77,7
Fig 2. Curvas ROC da ferramenta de estratificação de risco de RAM com valores laboratoriais indisponíveis com pontuação 0 na amostra de desenvolvimento (linha tracejada) e na amostra de validação (linha contínua).
4.2.3 Discussão
Neste estudo de caso-controle aninhado com base em uma grande coorte de pacientes hospitalizados em um hospital geral terciário, identificamos 14 fatores de risco independentes de RAM de 84 variáveis candidatas que descrevem as
características do paciente, diagnósticos clínicos e detalhes da medicação (número administrado, classe de medicamentos ATC, via de administração, incompatibilidades medicamentosas, interações medicamentosas). Esses fatores de risco foram usados para desenvolver uma ferramenta clínica para a identificação de pacientes com alto risco de RAM que demonstrou boa calibração e capacidade de discriminação, especialmente considerando a tarefa desafiadora de prever eventos que ocorrem em uma taxa muito baixa. A pontuação da ferramenta de risco pode ser facilmente calculada à beira do leito a qualquer momento durante a internação hospitalar, para ajudar a identificar os pacientes em uma enfermaria médica ou cirúrgica geral que correm o risco de sofrer uma RAM.
Observa-se que quase todos os RAMs são típicos dos principais fármacos utilizados, como hipoglicemia e hipotensão associada a hipoglicemiantes e anti- hipertensivos, respectivamente. A insulina é comumente relacionada a reações adversas como essa no ambiente hospitalar.41 As reações de dose dependente de drogas podem ocorrer devido a limitações, como a dieta controlada com carboidratos limitados no ambiente hospitalar e restrição de leito,42 resultando na particularidade da dose individual, sujeita à necessidade de ajustes constantes de dose.43, 44 A hipotensão também parece estar relacionada à fragilidade do paciente, ao tempo de internação hospitalar e, principalmente, à idade e ao uso concomitante de mais de um anti-hipertensivo.45, 46
Até o nosso conhecimento , esta é a primeira ferramenta clínica desenvolvida para estratificação de risco de RAM em pacientes internados em hospitais gerais.
Encontramos quatro modelos publicados nos últimos 10 anos sobre predição de risco de RAM. Em todos eles os modelos preditivos foram desenvolvidos para populações
específicas, nomeadamente doentes idosos,8,10 doentes renais crónicos6 e doentes cirúrgicos.30 Duas ferramentas de predição de risco, o Gerontonet Risk Score8 e o BRADI Model,10 foram validadas em uma coorte externa.9 Os outros dois apresentaram resultados apenas da validação interna com base em estimativas de bootstrap em toda a amostra de pacientes.
Alguns dos fatores de risco independentes de RAM encontrados neste estudo também foram descritos na literatura. O sexo feminino, por exemplo, foi descrito como um fator de risco em uma recente revisão sistemática da literatura47 e outros estudos.6,
43 História anterior de RAM também foi relatada como um fator de risco independente.8 A função renal deficiente, que se traduz em nossos achados de ureia sérica elevada, foi relatada como um fator de risco em vários estudos.8, 47, 48 A doença vascular foi descrita como um fator de risco para RAM,6 mas a pressão arterial diastólica baixa não foi identificada anteriormente como um fator de risco independente, embora fatores de risco relacionados à hipotensão tenham sido relatados, a saber, administração de anti-hipertensivos e diuréticos.49
A polifarmácia tem sido frequentemente relatada como fator de risco para RAM,6, 8, 10 e esse resultado também foi observado em nosso estudo. Além da administração de 6 ou mais medicamentos orais, nossos resultados identificaram duas classes ATC de medicamentos associados a risco aumentado de RAM:
medicamentos ATC classe B, envolvendo principalmente medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes, e ATC classe R, de medicamentos para o sistema respiratório, que ainda não foram relatadas, embora um estudo tenha identificado a doença pulmonar obstrutiva crônica como um fator de risco.50
Além do aumento dos níveis de uréia sérica, identificamos outros fatores de risco laboratoriais. O aumento do potássio sérico foi relatado anteriormente na literatura,50 mas o aumento dos níveis de sódio, como é encontrado na desidratação, não foi relatado anteriormente.
Um fator de risco importante em nosso estudo foi o diagnóstico de diabetes mellitus, provavelmente devido à predisposição à hipoglicemia, que não foi relatada anteriormente, embora um estudo tenha relatado a administração de medicamentos antidiabéticos.10 Um diagnóstico de neoplasia não foi relatado anteriormente. Deve-se ressaltar que os pacientes em quimioterapia não foram incluídos em nosso estudo, portanto o aumento do risco de RAM em pacientes com neoplasia está relacionado à administração de outras drogas com potencial aumentado para RAM.
Três outros fatores de risco encontrados neste estudo não foram relatados anteriormente: aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial sistólica e administração de drogas intravenosas. O primeiro está provavelmente relacionado à doença cardiovascular, e vários estudos relataram fatores de risco cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca crônica,8 administração de medicamentos cardiovasculares40, 50 e angina.50 O aumento da pressão arterial sistólica é possível indicador de idade avançada, o que foi identificado como fator de risco em outros estudos.6, 47 A administração intravenosa de medicamentos, devido a eventual dificuldade no ajuste da dose, incompatibilidades e interações medicamentosas e o perfil de toxicidade de muitos medicamentos para administração intravenosa, não é surpreendente como fator de risco de RAM.
A abordagem usual para o desenvolvimento de instrumentos clínicos preditivos de RAM tem sido coletar um conjunto de variáveis do paciente no momento da
admissão hospitalar, que será usado para desenvolver um escore que identifica os pacientes que, durante sua internação, estão em risco aumentado de RAM. Esses modelos não parecem ser realistas, uma vez que a terapia e a condição clínica de um paciente podem variar muito durante a internação. Portanto, nossa opção foi por um desenho de caso-controle aninhado em uma coorte aberta composta por todos os pacientes hospitalizados durante o período do estudo. Assim, os dados coletados são aqueles observados no momento da RAM e o instrumento clínico desenvolvido neste estudo estratifica os pacientes pelo risco de sofrer uma RAM em qualquer dia de internação. Os estudos de caso-controle aninhados são tipicamente baseados em coortes fechadas, com todos os indivíduos admitidos na coorte no mesmo momento, enquanto o nosso foi uma coorte aberta com pacientes entrando na coorte durante todo o estudo. A fim de compensar essa diferença, os controles pareados foram selecionados aleatoriamente de todos os pacientes nas enfermarias elegíveis com aproximadamente o mesmo tempo que o caso índice desde a admissão no hospital.
Dois outros estudos48, 49 também adotaram o desenho de caso-controle aninhado para a identificação de fatores de risco de RAM, mas não foram além da identificação de fatores de risco e não tentaram desenvolver uma ferramenta de predição de risco de RAM. A razão era que a regressão logística condicional, o método de eleição para a análise de estudos de caso-controle combinados, não fornece diretamente as probabilidades previstas da variável dependente. Fomos além e usamos regressão logística ajustada para agrupamento de casos para obter os coeficientes de regressão e probabilidades estimadas aproximadas de RAM que permitiram o desenvolvimento de um sistema de pontuação para uma ferramenta de estratificação de risco. Primeiramente, obtivemos evidências, a partir do modelo de regressão logística condicional multivariada, do conjunto de variáveis que são
importantes preditores de RAM. Para a identificação dos fatores de risco, utilizamos a amostra completa de pacientes, conforme recomendado por vários autores, que criticaram o método de amostra dividida para identificação dos fatores de risco como um desperdício de dados.51, 52 Na especificação do modelo, omitimos variáveis colineares no modelo multivariado, excluindo variáveis com correlação importante com outras variáveis, variáveis evitadas com baixa prevalência entre os casos e usando escores dentro dos escores. Durante todo o período de coleta de dados do estudo, mantivemos o registro de todos os pacientes internados nas enfermarias incluídas no estudo, pois, para poder usar a regressão logística em um estudo caso- controle aninhado, é necessário estimar a incidência cumulativa do evento na população para corrigir o valor da constante de regressão.
Nosso método de atribuir pontos às variáveis preditoras e selecionar o ponto de corte para o escore total foi diferente dos métodos adotados por alguns autores, que atribuem um ponto a cada fator de risco ou arredondam o odds-ratio associado a cada preditor e somar todos eles. Primeiro identificamos o ponto de corte usando o índice de Youden, um critério comumente usado para definir o ponto de corte de uma variável contínua. Assim, prevê-se que um paciente tenha um RAM se a equação de regressão for igual ou maior que o ponto de corte. A equação é resolvida para esse valor de corte e, para obter uma pontuação simplificada, todos os coeficientes de regressão parciais são arredondados para inteiros.
A validação interna desta ferramenta, baseada no método de divisão de amostra de 1/3, demonstrou discriminação e desempenho preditivo muito satisfatórios.
A área sob a curva ROC foi semelhante aos valores relatados em outros estudos para
diferentes populações de pacientes, entre 70% e 80%, bem como a sensibilidade e especificidade.
Da mesma forma que outros estudos de estratificação de risco de RAM, pacientes internados em unidade de terapia intensiva e pacientes em quimioterapia foram excluídos, pois nesses pacientes as RAMs são naturalmente esperadas devido à maior complexidade do atendimento e à toxicidade característica dos regimes, respectivamente. Ao contrário da maioria dos outros estudos, não incluímos pacientes internados anteriormente no período do estudo, preservando, assim, a condição de independência das observações. Como esta ferramenta foi projetada para ser aplicada a qualquer momento durante a internação de um paciente, não é esperado que os pacientes tenham resultados laboratoriais disponíveis todos os dias. Nossos resultados confirmaram nossa suposição de que os pacientes com resultados de exames laboratoriais normais não os repetem com frequência; portanto, se um resultado não estiver disponível no momento da aplicação da ferramenta, pode-se inferir que seu valor real é inferior ao ponto de corte. Para poder incluir parâmetros de laboratório na ferramenta de risco de RAM, usamos vários métodos de imputação para a estimativa dos parâmetros do modelo.
Este estudo tem algumas limitações. A pesquisa foi realizada em um único hospital, que é um hospital terciário de médio porte, o que pode limitar a generalização do escore de risco para pacientes internados em ambientes clínicos semelhantes. Os casos e controles não foram distribuídos de forma semelhante entre as enfermarias do hospital, o que era nossa intenção inicial, mas não pôde ser aplicado na prática devido ao número relativamente pequeno de leitos hospitalares e ao grande tempo de permanência neste hospital terciário de alta complexidade. Outra limitação para a
generalização dos resultados pode ser que o hospital possui uma padronização de medicamentos e, portanto, alguns medicamentos existentes nunca foram administrados aos pacientes. O estudo foi realizado em um hospital universitário com uma equipe de farmácia clínica que analisa diariamente todas as prescrições de medicamentos e propõe intervenções farmacêuticas à equipe de saúde, o que pode ter resultado em uma menor incidência de eventos adversos, principalmente aqueles relacionados a ajustes de dose, duração do tratamento, potenciais interações medicamentosas e incompatibilidades medicamentosas, do que o observado em hospitais sem esta organização. Não foi possível coletar dados laboratoriais de muitos pacientes devido à interferência injustificada na rotina clínica, e alguns parâmetros laboratoriais podem ser preditores importantes que estão ausentes no modelo.
Embora tenhamos usado um método objetivo para encontrar os valores de corte para dicotomização das variáveis na escala de intervalo, eles foram baseados em nossa amostra de pacientes e podem não representar os melhores e mais reprodutíveis valores de corte para essas variáveis. Não realizamos uma validação externa da ferramenta de risco de RAM em diferentes hospitais e diferentes populações de pacientes.
Os principais pontos fortes deste estudo são o desenho prospectivo, o grande tamanho da coorte, o longo período de observação, a busca ativa por RAM e a validação interna do escore por diferentes métodos. Este também é o primeiro estudo a desenvolver uma ferramenta preditiva de RAM para pacientes hospitalizados em um hospital geral e demonstrou a viabilidade de sistemas de pontuação que identificam pacientes em risco de RAM iminente nessa população.
