Estatística Amostra de desenvolvimento Amostra de validação
n % 95% CI n % 95% CI
Sensibilidade 141/229 61,6 54,9 – 67,9 70/114 61,4 51,8 – 70,4 Especificidade 362/458 79,0 75,0 – 82,7 171/228 75,0 68,9 – 80,5
AUC 687 76,2 72,8 – 79,3 342 73,2 68,1 – 77,7
Fig 2. Curvas ROC da ferramenta de estratificação de risco de RAM com valores laboratoriais indisponíveis com pontuação 0 na amostra de desenvolvimento (linha tracejada) e na amostra de validação (linha contínua).
características do paciente, diagnósticos clínicos e detalhes da medicação (número administrado, classe de medicamentos ATC, via de administração, incompatibilidades medicamentosas, interações medicamentosas). Esses fatores de risco foram usados para desenvolver uma ferramenta clínica para a identificação de pacientes com alto risco de RAM que demonstrou boa calibração e capacidade de discriminação, especialmente considerando a tarefa desafiadora de prever eventos que ocorrem em uma taxa muito baixa. A pontuação da ferramenta de risco pode ser facilmente calculada à beira do leito a qualquer momento durante a internação hospitalar, para ajudar a identificar os pacientes em uma enfermaria médica ou cirúrgica geral que correm o risco de sofrer uma RAM.
Observa-se que quase todos os RAMs são típicos dos principais fármacos utilizados, como hipoglicemia e hipotensão associada a hipoglicemiantes e anti-hipertensivos, respectivamente. A insulina é comumente relacionada a reações adversas como essa no ambiente hospitalar.41 As reações de dose dependente de drogas podem ocorrer devido a limitações, como a dieta controlada com carboidratos limitados no ambiente hospitalar e restrição de leito,42 resultando na particularidade da dose individual, sujeita à necessidade de ajustes constantes de dose.43, 44 A hipotensão também parece estar relacionada à fragilidade do paciente, ao tempo de internação hospitalar e, principalmente, à idade e ao uso concomitante de mais de um anti-hipertensivo.45, 46
Até o nosso conhecimento , esta é a primeira ferramenta clínica desenvolvida para estratificação de risco de RAM em pacientes internados em hospitais gerais.
Encontramos quatro modelos publicados nos últimos 10 anos sobre predição de risco de RAM. Em todos eles os modelos preditivos foram desenvolvidos para populações
específicas, nomeadamente doentes idosos,8,10 doentes renais crónicos6 e doentes cirúrgicos.30 Duas ferramentas de predição de risco, o Gerontonet Risk Score8 e o BRADI Model,10 foram validadas em uma coorte externa.9 Os outros dois apresentaram resultados apenas da validação interna com base em estimativas de bootstrap em toda a amostra de pacientes.
Alguns dos fatores de risco independentes de RAM encontrados neste estudo também foram descritos na literatura. O sexo feminino, por exemplo, foi descrito como um fator de risco em uma recente revisão sistemática da literatura47 e outros estudos.6,
43 História anterior de RAM também foi relatada como um fator de risco independente.8 A função renal deficiente, que se traduz em nossos achados de ureia sérica elevada, foi relatada como um fator de risco em vários estudos.8, 47, 48 A doença vascular foi descrita como um fator de risco para RAM,6 mas a pressão arterial diastólica baixa não foi identificada anteriormente como um fator de risco independente, embora fatores de risco relacionados à hipotensão tenham sido relatados, a saber, administração de anti-hipertensivos e diuréticos.49
A polifarmácia tem sido frequentemente relatada como fator de risco para RAM,6, 8, 10 e esse resultado também foi observado em nosso estudo. Além da administração de 6 ou mais medicamentos orais, nossos resultados identificaram duas classes ATC de medicamentos associados a risco aumentado de RAM:
medicamentos ATC classe B, envolvendo principalmente medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes, e ATC classe R, de medicamentos para o sistema respiratório, que ainda não foram relatadas, embora um estudo tenha identificado a doença pulmonar obstrutiva crônica como um fator de risco.50
Além do aumento dos níveis de uréia sérica, identificamos outros fatores de risco laboratoriais. O aumento do potássio sérico foi relatado anteriormente na literatura,50 mas o aumento dos níveis de sódio, como é encontrado na desidratação, não foi relatado anteriormente.
Um fator de risco importante em nosso estudo foi o diagnóstico de diabetes mellitus, provavelmente devido à predisposição à hipoglicemia, que não foi relatada anteriormente, embora um estudo tenha relatado a administração de medicamentos antidiabéticos.10 Um diagnóstico de neoplasia não foi relatado anteriormente. Deve-se ressaltar que os pacientes em quimioterapia não foram incluídos em nosso estudo, portanto o aumento do risco de RAM em pacientes com neoplasia está relacionado à administração de outras drogas com potencial aumentado para RAM.
Três outros fatores de risco encontrados neste estudo não foram relatados anteriormente: aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial sistólica e administração de drogas intravenosas. O primeiro está provavelmente relacionado à doença cardiovascular, e vários estudos relataram fatores de risco cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca crônica,8 administração de medicamentos cardiovasculares40, 50 e angina.50 O aumento da pressão arterial sistólica é possível indicador de idade avançada, o que foi identificado como fator de risco em outros estudos.6, 47 A administração intravenosa de medicamentos, devido a eventual dificuldade no ajuste da dose, incompatibilidades e interações medicamentosas e o perfil de toxicidade de muitos medicamentos para administração intravenosa, não é surpreendente como fator de risco de RAM.
A abordagem usual para o desenvolvimento de instrumentos clínicos preditivos de RAM tem sido coletar um conjunto de variáveis do paciente no momento da
admissão hospitalar, que será usado para desenvolver um escore que identifica os pacientes que, durante sua internação, estão em risco aumentado de RAM. Esses modelos não parecem ser realistas, uma vez que a terapia e a condição clínica de um paciente podem variar muito durante a internação. Portanto, nossa opção foi por um desenho de caso-controle aninhado em uma coorte aberta composta por todos os pacientes hospitalizados durante o período do estudo. Assim, os dados coletados são aqueles observados no momento da RAM e o instrumento clínico desenvolvido neste estudo estratifica os pacientes pelo risco de sofrer uma RAM em qualquer dia de internação. Os estudos de caso-controle aninhados são tipicamente baseados em coortes fechadas, com todos os indivíduos admitidos na coorte no mesmo momento, enquanto o nosso foi uma coorte aberta com pacientes entrando na coorte durante todo o estudo. A fim de compensar essa diferença, os controles pareados foram selecionados aleatoriamente de todos os pacientes nas enfermarias elegíveis com aproximadamente o mesmo tempo que o caso índice desde a admissão no hospital.
Dois outros estudos48, 49 também adotaram o desenho de caso-controle aninhado para a identificação de fatores de risco de RAM, mas não foram além da identificação de fatores de risco e não tentaram desenvolver uma ferramenta de predição de risco de RAM. A razão era que a regressão logística condicional, o método de eleição para a análise de estudos de caso-controle combinados, não fornece diretamente as probabilidades previstas da variável dependente. Fomos além e usamos regressão logística ajustada para agrupamento de casos para obter os coeficientes de regressão e probabilidades estimadas aproximadas de RAM que permitiram o desenvolvimento de um sistema de pontuação para uma ferramenta de estratificação de risco. Primeiramente, obtivemos evidências, a partir do modelo de regressão logística condicional multivariada, do conjunto de variáveis que são
importantes preditores de RAM. Para a identificação dos fatores de risco, utilizamos a amostra completa de pacientes, conforme recomendado por vários autores, que criticaram o método de amostra dividida para identificação dos fatores de risco como um desperdício de dados.51, 52 Na especificação do modelo, omitimos variáveis colineares no modelo multivariado, excluindo variáveis com correlação importante com outras variáveis, variáveis evitadas com baixa prevalência entre os casos e usando escores dentro dos escores. Durante todo o período de coleta de dados do estudo, mantivemos o registro de todos os pacientes internados nas enfermarias incluídas no estudo, pois, para poder usar a regressão logística em um estudo caso-controle aninhado, é necessário estimar a incidência cumulativa do evento na população para corrigir o valor da constante de regressão.
Nosso método de atribuir pontos às variáveis preditoras e selecionar o ponto de corte para o escore total foi diferente dos métodos adotados por alguns autores, que atribuem um ponto a cada fator de risco ou arredondam o odds-ratio associado a cada preditor e somar todos eles. Primeiro identificamos o ponto de corte usando o índice de Youden, um critério comumente usado para definir o ponto de corte de uma variável contínua. Assim, prevê-se que um paciente tenha um RAM se a equação de regressão for igual ou maior que o ponto de corte. A equação é resolvida para esse valor de corte e, para obter uma pontuação simplificada, todos os coeficientes de regressão parciais são arredondados para inteiros.
A validação interna desta ferramenta, baseada no método de divisão de amostra de 1/3, demonstrou discriminação e desempenho preditivo muito satisfatórios.
A área sob a curva ROC foi semelhante aos valores relatados em outros estudos para
diferentes populações de pacientes, entre 70% e 80%, bem como a sensibilidade e especificidade.
Da mesma forma que outros estudos de estratificação de risco de RAM, pacientes internados em unidade de terapia intensiva e pacientes em quimioterapia foram excluídos, pois nesses pacientes as RAMs são naturalmente esperadas devido à maior complexidade do atendimento e à toxicidade característica dos regimes, respectivamente. Ao contrário da maioria dos outros estudos, não incluímos pacientes internados anteriormente no período do estudo, preservando, assim, a condição de independência das observações. Como esta ferramenta foi projetada para ser aplicada a qualquer momento durante a internação de um paciente, não é esperado que os pacientes tenham resultados laboratoriais disponíveis todos os dias. Nossos resultados confirmaram nossa suposição de que os pacientes com resultados de exames laboratoriais normais não os repetem com frequência; portanto, se um resultado não estiver disponível no momento da aplicação da ferramenta, pode-se inferir que seu valor real é inferior ao ponto de corte. Para poder incluir parâmetros de laboratório na ferramenta de risco de RAM, usamos vários métodos de imputação para a estimativa dos parâmetros do modelo.
Este estudo tem algumas limitações. A pesquisa foi realizada em um único hospital, que é um hospital terciário de médio porte, o que pode limitar a generalização do escore de risco para pacientes internados em ambientes clínicos semelhantes. Os casos e controles não foram distribuídos de forma semelhante entre as enfermarias do hospital, o que era nossa intenção inicial, mas não pôde ser aplicado na prática devido ao número relativamente pequeno de leitos hospitalares e ao grande tempo de permanência neste hospital terciário de alta complexidade. Outra limitação para a
generalização dos resultados pode ser que o hospital possui uma padronização de medicamentos e, portanto, alguns medicamentos existentes nunca foram administrados aos pacientes. O estudo foi realizado em um hospital universitário com uma equipe de farmácia clínica que analisa diariamente todas as prescrições de medicamentos e propõe intervenções farmacêuticas à equipe de saúde, o que pode ter resultado em uma menor incidência de eventos adversos, principalmente aqueles relacionados a ajustes de dose, duração do tratamento, potenciais interações medicamentosas e incompatibilidades medicamentosas, do que o observado em hospitais sem esta organização. Não foi possível coletar dados laboratoriais de muitos pacientes devido à interferência injustificada na rotina clínica, e alguns parâmetros laboratoriais podem ser preditores importantes que estão ausentes no modelo.
Embora tenhamos usado um método objetivo para encontrar os valores de corte para dicotomização das variáveis na escala de intervalo, eles foram baseados em nossa amostra de pacientes e podem não representar os melhores e mais reprodutíveis valores de corte para essas variáveis. Não realizamos uma validação externa da ferramenta de risco de RAM em diferentes hospitais e diferentes populações de pacientes.
Os principais pontos fortes deste estudo são o desenho prospectivo, o grande tamanho da coorte, o longo período de observação, a busca ativa por RAM e a validação interna do escore por diferentes métodos. Este também é o primeiro estudo a desenvolver uma ferramenta preditiva de RAM para pacientes hospitalizados em um hospital geral e demonstrou a viabilidade de sistemas de pontuação que identificam pacientes em risco de RAM iminente nessa população.
Os resultados promissores da validação interna desta ferramenta de estratificação de risco de RAM, associados à facilidade de uso na prática clínica, uma vez que todos os itens podem ser coletados à beira do leito, indicam que esforços adicionais devem ser realizados para identificar fatores de risco adicionais e para aperfeiçoar ferramentas de risco de RAM. Embora a ferramenta apresentada aqui tenha mostrado estatísticas de desempenho interessantes, reconhecemos que esta é uma pesquisa inovadora neste tópico que mostrou que, apesar do desafio de prever um evento que ocorre a uma taxa de apenas 5% em uma população de pacientes heterogênea, é possível para identificar pacientes com risco de RAM. Esses resultados devem estimular novas pesquisas neste tema.