Modificação da estrutura molecular da xantoxilina e estudo da atividade farmacologica dos derivados

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U N I V E R S I D A D E F E D E R A L DE S A N T A C A T A R I N A C E N T R O D E C I Ê N C I A S F Í S I C A S E M A T E M Á T I C A S C U R S O DE P Ó S - G R A D U A Ç Ã O E M Q U Í M I C A M O D I F I C A Ç Ã O D A E S T R U T U R A M O L E C U L A R D A X A N T O X I L I N A E E S T U D O D A A T I V I D A D E F A R M A C O L Ó G I C A DO S D E R I V A D O S T E S E S U B M E T I D A À U N I V E R S I D A D E F E D E R A L DÈ S A N T A C A T A R I N A P A R A O B T E N Ç Ã O D O G R A U DE " M E S T R E E M Q U Í M I C A " V a l d i r C e c h i n e l F i l h o F L O R I A N Ó P O L I S S A N T A C A T A R I N A - B R A S I L F EVEREIRO-1 991

(2)

M O D I F I C A Ç Ã O D A E S T R U T U R A M O L E C U L A R D A X A N T O X I L I N A E E S T U D O D A A T I V I D AD E F A R M A C O L Ó G I C A DOS D E R I V A D O S

V A L D I R C E C H I N E L F ILHO

E ST A T E S E FOI J U L G A D A E A P R O V A D A EM SUA F O R M A F INAL PE LO O R I E N T A D O R E M E M B R O S D A B A N C A E XAMINADORA:

B AN CA E X A M I N A D O R A :

Prof. R o s e n d o A< Yunes, Ph.D, C o - o r i e n t a d o r

Prof. R o s e n d o A. Yunes, Ph.D, C o o r d e n a d o r

cx. ( W „__

Profa. M a r i a da G. N as c i m e n t o , Ph.D

(3)

À m i n h a e s p o s a Lenita, meu s pa i s V a l d i r e A mélia, m e u s s o g r o s E m í l i o e B i l m a r

(4)

À "memó ri a " de m e u s

P e d r o e Inês, B e p e e Nena,

e ao "VÔ" Q u i n o

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A G R A D E C I M E N T O E S P E C I A L

A o s p r o f e s s o r e s R i c a r d o J o s é N u n e s e R o s e n d o A u g u s t o Y u n e s p e l a amiza d e, a p o i o e i n c e n t i v o d e m o n s t r a d o s d u r a n t e a f a se e x p e r i m e n t a l

(6)

vi

A G R A D E C I M E N T O S

À m i n h a e s p o s a Lenita, p e l a d e d i c a ç ã o , c o m p r e e n s ã o e e s t í m u l o A o s m e u s pais, V a l d i r e Am é li a, p e l o a p o i o e i n c e n t i v o c o n s t a n t e Aos m e u s sogros, E m í l i o e Bilmar, p e l a v a l o r i z a ç ã o e a m i z a d e Às m i n h a s irmãs, P a u l a e C r i s t i a n e , p e l o i n c e n t i v o e a m i z a d e A o H o m e r o e Rita, p e l a a t e n ç ã o e a p o i o À n o n a O tília, p e l a n o s s a a m i z a d e A o a m i g o R i v a l d o Macari, p e l a c o l a b o r a ç ã o e i n c e n t i v o A o a m i g o C l ó v i s R o d r i g u e s p e l o c o m p a n h e r i s m o e a j u d a nos g r á f i c o s A o a m i g o A l o i r M e r l o p e l o a u x í l i o nas s í n t e s e s A o A l e x a n d r e Cruz, p e lo a u x í l i o nas c o l u n a s c r o m a t o g r á f i c a s À V a n i l d e G e r ô n i m o pe l o a p o i o nas s í n t e s e s Aos a m i g o s P a s s a r i n h o , S a l e t e e G e r a l d o p e l o c o m p a n h e r i s m o d u r a n t e as c a d e i r a s t e ó r i c a s

A os c o l e g a s e a m i g o s Edésio, Silvana, B er e n i c e , Coca, Niero, Bird, João, p e l o s c a f e z i n h o s e p a p o s no b a r d a " t i a " e c o m p a n h e r i s m o c o n s t a n t e

A o p r o f e s s o r J o ã o B. C a l i x t o e sua e q u i p e p e l a r e a l i z a ç ã o dos test es f a r m a c o l ó g i c o s À p r o f e s s o r a M a r i n a U i e a r a p e l a r e a l i z a ç ã o dos e s p e c t r o s de 1 H - R M N À p r o f e s s o r a M a r i a d a G r a ç a N a s c i m e n t o , p e l o a u x í l i o n a p a r t e f o r  m a l d a tese A o CNPq, p e l o s u p o r t e f i n a n c e i r o Ao s d e m a i s p r o f e s s o r e s e a m i g o s q u e c o n t r i b u i r a m p a r a a r e a l i z a ç a o d e s t e t r a b a l h o À Deus, p o r m a i s e s t a e t a p a v e n c i d a

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vii Í N D I C E G ER A L C A P Í T U L O I I - I N T R O D U Ç Ã O Pág. 1. 1- C o n s i d e r a ç õ e s g e ra is e o b j e t i v o s ... 01 1.2- A e s p é c i e S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muell. A r g ... 02 1 . 2 . 1 - C o n s i d e r a ç õ e s g e r a i s ... 02 1 . 2 . 2 - D i s t r i b u i ç ã o G e o g r á f i c a ... 03 1.3- A s p e c t o s Te ó r i c o s da A ç ã o dos F á r m a c o s ... 04 1 . 3 . 1 - E s t r u t u r a e A t i v i d a d e ... 04 1 . 3 . 1 . 1 - Fá rm a c o s E s t r u t u r a l m e n t e I n e s p e c í f i c o s . 04 1 . 3 . 1 . 2 - F á r m a c o s E s t r u t u r a l m e n t e E s p e c í f i c o s . . . 05 1 . 3 . 2 - P r o p r i e d a d e s F Ís i c o - Q u í m i c a s e A t i v i d a d e F a r m a c o l ó g i c a ... 06 1 . 3 . 2 . 1 - P a r â m e t r o s de S o l u b i l i d a d e ... 06 1 . 3 . 2 . 2 - P a r â m e t r o s E l e t r ô n i c o s E m p i r i c o s ... 08 1 . 3 . 2 . 3 - P a r â m e t r o s E l e t r ô n i c o s N ã o - e m p í r i c o s ... 08 1 . 3 . 2 . 4 - P a r â m e t r o s E s t é r i c o s ... 08 1 . 3 . 3 - R e l a ç ã o E s t r u t u r a Q u i m i c a - A t i v i d a d e F a r m a c o l ó g i c a ... 09 1.4- D r o g a s A n t i - e s p a s m ó d i c a s : A s p e c t o s G e r a i s ... 10 C A P Í T U L O II II- PARTE E X P E R I M E N T A L 2.1- I n s t r u m e n t a ç ã o ... . 11

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viii Pag. 2.2- M a t e r i a l B o t â n i c c o ... .12 2.3- E x t r a ç ã o e p u r i f i c a ç ã o d a x a n t o x i l i n a ... .12 2 . 3 . 1 - O b t e n ç ã o do e x t r a t o m e t a n ó l i c o b r u t o ... .12 2.₃.₂- F r a c i o n a m e n t o do e x t r a t o m e t a n ó l i c o b r u t o ... ._{1 2} 2 . 3 . 3 - S e p a r a ç ã o e p u r i f i c a ç ã o da x a n t o x i l i n a ... .13 2.4- I d e n t i f i c a ç ã o e c a r a c t e r i z a ç ã o da x a n t o x i l i n a ... .13 2.5- C r o m a t o g r a f i a ... .17 2 . 5 . 1 - C r o m a t o g r a f ia e m c a m a d a d e l g a d a ... .17 2 . 5 . 2 - C r o m a t o g r a f ia e m c a m a d a p r e p a r a t i v a ... .17 2 . 6- S í n t e s e s ...18 2.₆.₁- s í n t es e de ₂- b e n z i l ó x i -_{4 , 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a .. ₂₀ 2.₆.₂- sín te se de ₂- p - n i t r o b e n z i l ó x i -_{4 ,6} d i m e t ó x i a c e - t o f e n o n a .₂₁ 2 . 6 . 3 - Sín te se de 2- p - f l ú o r b e n z i l ó x i - 4, 6 d i m e t ó x i a c e t o - f e n o n a .23 2 . 6 .4 - S í n te s e de 2 - p - m e t i l b e n z i l ó x i - 4_,6 d i m e t ó x i a c e t o - f e n o n a .24 2 . 6 . 5 - Sín te se de 2 - p r o p ó x i - 4_,6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a .... 25 2 . 6 . 6 - S í n te se de 2 - e t i l - 3 , 5 d i m e t ó x i f e n o l ... .26 2.6.7- S í n te se de 2- h i d r ó x i -4 ,6 d i m e t ó x i -5- b r o m o a c e t o - £<|£Lona .27 2 . 6 . 8 - S ín t e s e de 2,₄- d i n i t r o f e n i l h i d r a z o n a da 2 - h i d r ó - x i -_{4, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a .28 2 . 6 . 9 - Sí nt es e de 2 ,4, ₆- t r i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... .30 2.₆._{1 0}- s ín t e s e de ₂- a c e t i l ó x i -_{4 , 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a . 31

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ix p ág. 2 . 6 . 1 1 - Sín te se de 2 - p - t o l u e n o s s u l f o n o - 4,6 d i m e t ó x i a - c e t o f e n o n a ... 32 2.₆._{1 2}- Sín te se da o x i m a da ₂- h i d r ó x i -_{4 , 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₃₃ 2 . 6 . 1 3 - Síntese de 4 :₂ '- d i h i d r ó x i - 4 ':₆'- d i m e t ó x i c h a l - c o n a ... ₃₄ 2. 6 . 1 4 - Síntese de 2 - p - b r o m o f e n a c e t i l ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₃₅ 2 . 6 . 1 5 - Sí nt e s e de 2 - b e n z o i l ó x i - 4, 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 36 2 . 6 . 1 6 - Sí nt e s e de 2 - h i d r ó x i - 4, 6 d i m e t ó x i b e n z o i l a c e t o n a ... 37 2 . 6 . 1 7 - Sín te se de 5:7 d i m e t ó x i - 2 - m e t i l c r o m o n a ... 38 2.7- A n á l i s e F a r m a c o l ó g i c a ... 57 2 . 7 . 1 - M a t e r i a l e M é t o d o s ... 57 2 . 7 . 2 - R e s u l t a d o s ... 60 C A P Í T U L O III III- D I S C U S S Ã O DOS R ES U L T A D O S 3.₁- S í n t e s e s ... 62 3.2- D i s c u s s ã o da c o r r e l a ç ã o e n t r e e s t r u t u r a - a t i v i d a d e .... ₆₆ C A P Í T U L O IV IV- C O N C L U S Õ E S ... ₇₉ R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S ... 82

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X ÍND IC E DE F I G U R A S Pag. F i g u r a 1- V i s t a par ci al do local de c o l e t a de S .S c h o t t i a n a . .. 03 F i g u r a 2- E s q u e m a da c o l u n a u s a d a p a r a f r a c i o n a m e n t o do e x t r a to de ét er de p e t r ó l e o ... 14 F i g u r a 3- C r o m a t o g r a m a ( H P L C ) da x a n t o x i l i n a ... 15 1 ' F i g u r a 4- E s p e c t r o de H - R M N do c o m p o s t o 2 - h i d r o x i - 4, 6 d i m e t o x i a c e t o f e n o n a ( x a n t o x i l i n a ) ... 16 F i g u r a 5- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - h i d r ó x i - 4_,6 d i m e t ó x i a -c e t o f e n o n a ( x a n t o x i l i n a ) ... 16 F i g u r a ₆- E s q u e m a de sí nteses r e a l i z a d a s a p a r t i r da x a n t o x i l i n a ... 19 F i g u r a 7- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - b e n z i l ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₄₀ F i g u r a ₈- E s p e c t r o de "'h-RMN do c o m p o s t o 2 - b e n z i l ó x i - 4_{, 6} dime t ó x i a c e t o f e n o n a ... 40 F i g u r a 9- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2- p - n i t r o b e n z i l ó x i -4 , 6 -d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 41 1 ' F i g u r a 10- E s p e c t r o de H - RM N do c o m p o s t o ₂ p n i t r o b e n z i l o x i -4.6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... . 41 F i g u r a 1 1- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - p - f l ú o r b e n z i l ó x i - 4 ,₆ -d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 42 1 F i g u r a 12- E s p e c t r o de H - R MN do c o m p o s t o 2 p f l u o r b e n z i l o x i -4 . 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₄₂ F i g u r a 13 - E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - p - m e t i l b e n z i l ó x i - 4 ,6 -d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 43

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1 , . F i g u r a 14 E s p e c t r o de H R M N do c o m p o s t o 2 p m e t i l b e n z i l o x i -4 . 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 43 F i g u r a 15- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - p r o p ó x i - 4, 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 44 F i g u r a 16 E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 e t i l 3 , 5 d i m e t ó x i f e -n o l ... 45 1 F i g u r a 17- E s p e c t r o de H - R MN do c o m p o s t o 2 - e t i l - 3 , 5 d i m e t ó x i f e n o l ... 45 F i g u r a 18- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - h i d r ó x i - 4, 6 d i m e t ó x i - 5 b r o m o a c e t o f e n o n a ... ...46 -| ^ F i g u r a 19- E s p e c t r o de H -R MN do c o m p o s t o 2 - n i d r ó x i - 4_{, 6} d i me -t ó x i -₅- b r o m o a c e t o f e n o n a ... 46 F i g u r a 20- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2,4 - d i n i t r o f e n i l h i d r a z o na d a ₂- h i d r ó x i -_{4 ,6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 47 1 F i g u r a 21- E s p e c t r o de H - R M N do c o m p o s t o ₂,₄ d i n i t r o f e n i l h i -d r a z o n a -da 2 - h i -d r ó x i - 4, 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 47 F i g u r a 22- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o ₂,₄,₆ t r i m e t ó x i a c e t o f e -n o -n a ... ₄₈ F i g u r a 23- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - a c e t i l ó x i - 4_,6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 49 F i g u r a 24- E s p e c t r o de H -RMN do c o m p o s t o 2 - a c e t i l ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 49 F i g u r a 25- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o ₂- p - t o l u e n o s s u l f o n o -_{4 , 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₅₀ F i g u r a 26- E s p e c t r o de H - R M N do c o m p o s t o ₂- p - t o l u e n o s s u l f o n o 4 . 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₅₀

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xii Pag. F i g u r a 27- E s p e c t r o de IV da o x i m a da 2 - h i d r ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó -x i a c e t o f e n o n a ...₅₁ -| F i g u r a 28- E s p e c t r o de H -R MN da o x i m a da 2 - h i d r ó x i - 4_,6 d im e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 51 F i g u r a 29- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 4 : 2 ' - d i h i d r ó x i - 41:6' -d i m e t ó x i c h a l c o n a ...52 F i g u r a 30 E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 p b r o m o f e n a c e t i l ó x i -4 , 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₅₃ 1 F i g u r a 31 E s p e c t r o de H R M N do c o m p o s t o 2 p b r o m o f e n a c e t i -l ó x i -4 , 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ...53 F i g u r a 32- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - b e n z o i l ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... ₅₄ -j ^ F i g u r a 33- E s p e c t r o de H - R M N do c o m p o s t o 2 - b e n z o i l ó x i - 4_{, 6} -d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ... 54 F i g u r a 34- E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 2 - h i d r ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i b e n z o i l a c e t o n a ... ₅₅ F i g u r a 35 E s p e c t r o de IV do c o m p o s t o 5:7 d i m e t ó x i 2 m e t i l -c r o m o n a ... ₅₆ F i g u r a 36- E s q u e m a m o s t r a n d o o i s o l a m e n t o do íleo de c o b a i a e p o s t e r i o r c o l o c a ç ã o em s olução de T y r o d e 's ... ₅₈ F i g u r a 37 R e g i s t r o típ ic o da r e s p o s t a p a r a d os es de A c e t i l -c o l i n a ... ₅₉ F i g u r a 38 G r á f i c o do p l ot e de Lo g 1 /C vs. C o n s t a n t e de H a m -m e t t ... 77 F i g u r a 39- G r á f i c o do p lote de L o g 1 /C vs. C o n s t a n t e h i d r o f ó b i c a ... ₇₇ F i g u r a 4 0 G r á f i c o do p l ot e de Log 1/C vs. P a r â m e t r o s de To -P l i s s ... yg

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xiii ÍND IC E DE T A B E L A S Pág. T a b e l a 1- C o n c e n t r a ç ã o i n i b i t ó r i a p a r a os d i f e r e n t e s d e r i v a d o s d a x a n t o x i l i n a f r en te à a c e t i l c o l i n a e h i s t a m i n a ... .60 T a b e l a 2- T a b e l a de T o p l i s s ... .74 T a b e l a 3- E x e m p l o de b i o - i s o s t e r i s m o n ã o - i s o m é t r i c o ...74 T a b e l a 4- E x e m p l o de b i o - i s o s t e r i s m o p a r c i a l ...75 T a b e l a 5- C o r r e l a ç ã o entre Lo g 1 /C vs P a r â m e t r o s F i s i c o - Q u í m i c o s ... .75 T a b e l a ₆- C o r r e l a ç ã o entre Log 1/C vs P a r â m e t r o s de To pl i s s . . 76

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xiv

R E S U M O

0 c o m p o s t o ₂- h i d r ó x i -_{4 , 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a , c o n h e c i d o c om o x a n t o x i l i n a , foi o b t id o c o m bo m r e n d i m e n t o (_{0 , 2 5} %) das folhas

e ramos jov en s da S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muell. A r g . , p l a n t a a b u n d ante na r e g i ã o sul do país e e m p r e g a d a p o p u l a r m e n t e p a r a o t r a t a m e n t o de a f e c ç õ e s renais. E s t u d o s a n t e r i o r e s d e m o n s t r a r a m que a x a n t o x i l i n a p o s s u - ia e f e i t o a n t i - e s p a s m ó d i c o l i g e i r a m e n t e i n f e r i o r à pa p av er in a, ini b in do as r e s p o s t a s c o n t r a t e i s i n d u z i d a s por v á r i o s a g o n i s t a s ou por e s t i m u l a ç ã o e l é t r i c a em p r e p a r a ç õ e s de m ú s c u l o s lisos e c a r d í aco isolados. No p r e s e n t e estudo, a n á l o g o s da x a n t o x i l i n a f o r a m o b t i dos por r e a ç õ e s s imples e suas a t i v i d a d e s a n t i - e s p a s m ó d i c a s f o r a m a n a l i s a d a s no íleo iso la do de c o b a i a c o n t r a í d o p e l a a c e t i l c o l i n a e h i s t a m i n a . Os r e s u l t a d o s o b t i do s nos p e r m i t i r a m c o r r e l a c i o n a r q u a l ^ t a t i v a m e n t e e q u a n t i t a t i v a m e n t e a e s t r u t u r a q u í m i c a dos d e r i v a d o s c o m a a t i v i d a d e farm ac ol óg ic a. A m o d i f i c a ç ã o do g r up o c a r b o n i l a l evou sempre a c o m p o s tos m enos a t i vo ou inativos, e n q u a n t o que a m o d i f i c a ç ã o do g r u p o h i d r o x i l a l e vo u a c o m p o s t o s inativos, a g o n i s t a s ou mais ativo que a xa nt ox il i na .

A a p l i c a ç ã o dos m é t o d o s de H a n s c h s i m p l i f i c a d o e T o p l i s s p ar a os c o m p o s t o s 2 - p - X - b e n z i l ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a , onde X= H ,NO^ > F ,CH^ d e m o n s t r o u que gru po s s u b s t i t u i n t e s a p o i a r e s (alto v a lor de ii ) e f o r t e m e n t e d o a d o r e s de e l é t r o n s (b a i x o v a l o r de a ) p o d e m a u m e n t a r a a t i v i d a d e a n t i - e s p a s m ó d i c a d e s t e s c o m p o s t o s até v a lores n e c e s s á r i o s pa ra a o b t e n ç ã o de u m fármaco.

(15)

XV

A B S T R A C T

The 2 - h y d r o x y - 4_{, 6} d i m e t h o x y a c e t o p h e n o n e , k n o w as x a n t h o x y - line was o b t a i n e d f ro m the S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muell. Arg., p la n- ta n a t i v e of the re gi o n sud of B r a z i l that h av e be en empl oy ed , accor:.: d in g the f ol k medi ci ne , as a r e m e d y for k i d n e y or b l a d d e r calculi.

P r e v i u s w o r k c a r r i e d out in this l a b o r a t o r y d e m o n s t r a t e d that the x a n t h o x y l i n e has an a n t i s p a s m o d i c a c t i v i t y s i m i l a r to that of p a p a v e r i n e s h o w i n g a n o n - c o m p e t i t i v e a n t a g o n i s m of c o n t r a c t i o n s i n d u c e d by s e v e ra l a g o n i s t and by e l e t r i c a l s t i m u l a t i o n of i s o l a t e d smoot h and c a r d i a c m u s c l e p r e p a r a ti on s.

In the pr es e n t s t u dy the i n h i b i t o r y a c t i o n of d e r i v a t i v e s of x a n t h o x y l i n e on c o n t r ac ti on , i n d u c e d by a c e t y l c h o l i n e andi h i s t a mine, in g u i n e a - p i g i l e u m was examined.

T h e m o d i f i c a t i o n of the c a r b o n y l g r o u p of x a n t h o x y l i n e y i elds p r o d u c t s i n a c t i v e s or less a c t i v e than x a n t h o x y l i n e w h i l e the m o d i f i c a t i o n of the h y d r o x y l g r o u p y i e l d s p r o d u c t s i n a c t i v e s ,a g o n i s t or m o r e a c t i v e s as a n t i s p a s m o d i c than the x an t h o x y l i n e .

The use of the m e t h o d s of H a n s c h and T o p l i s s for a g r o u p of this last c o m p o u n d s (2 - p - X - b e n z y l o x i - 4,6 d i m e t h o x y a c e t o p h e n o n e (X= H ,F ,N O ^ ,C H ^ )) s ho w e d that the a p o l a r s u b s t i t u i n t g r o u p s ( h i g h v a l u e of tl ) and s t r o n g e l e c t r o n r e l e a s i n g g r o up s (low v a l u e of (j ) c a n i n c r e a s e the a n t i s p a s m o d i c a c t i v i t y of these c o m p o u n d s n e a r to the v a lues c o n s i d e r e d n e c e s s a r y for the o b t e n t i o n of a drug.

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1

C A P Í T U L O I

I—I N T R O D U Ç Ã O :

1 . 1 - C o n s i d e r a ç õ e s g e r ai s e o b j etivos:

0 c o m p o s t o ₂- h i d r ó x i -_{4 , 6} d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a , t a m b é m c o n h e c i d o c o m o x a n t o x i l i n a (₁ ), pode ser e x t r a í d o de p r o d u t o s natu

-1

rais, s endo qu e em 1927 foi i s o l a d o pe la p r i m e i r a vez por Smith 2

das folha s da A r t e m i s i a b r e v i f o l i a . E m 1951, S c h a e f f e r t a m b e m i- solou es te c o m p o s t o das folhas de H i p o n a m e M a n c i n e l l a L. c o m u m r e n d i m e n t o de ₀,₀₉%.

S i n t e t i c a m e n t e , foi o b t i d a p e l a m e t i l a ç ã o da f l o r o a c e t o -3 4

f e n o n a ’ (₂,₄,₆- t r i h i d r o x i a c e t o f e n o n a ) , c o m M e₂S₀ e _{K2C° 3} em Me CO c o m r e n d i m e n t o de 65%^.

R e ce nt em en te , MIGUEL, O.G., em sua T e s e de M e s t r a d o , na U n i v e r s i d a d e Fe de r a l de S a n t a Catarina, v e r i f i c o u que o e x t r a t o b ru to da S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muell. A r g . , c o n h e c i d a v u l g a r m e n t e

7

c om o br a n q u i c h o , b r a n q u i l h o ou sarandi, p o s s u i a a t i v i d a d e a n t i e s -pas mó di ca , sendo que o p r i n c i p a l c o n s t i t u i n t e a t i v o p r e s e n t e n e s t a p l a n t a er a a x an to x il in a, p o d e n d o ser o b t i d a a p a r t i r de ramos e folhas joven s c o m um r e n d i m e n t o de ₀,₂₅%.

As a ná li s e s r e a l i z a d a s no D e p a r t a m e n t o de F a r m a c o l o g i a da U FS C d e m o n s t r a r a m que a x a n t o x i l i n a é a t i v a e m i n ib ir as respos^ tas c o n t r á t e i s i nd uz id a s por v á r i o s a g o n i s t a s ou por e s t i m u l a ç ã o e

, í . n , ₈

l e t r i c a em p r e p a r a ç õ e s de m u s c u l o s lisos e c a r d í a c o isolados, s e n do l i g e i r a m e n t e menos p o t e n t e que a p a p a v e r i n a c o m o anti-espasmódi. c o .

(17)

2

B a s e a d o s nest a s e v i d ê n c i a s e c o n s i d e r a n d o o b o m r e n d i m e n t o e f ácil obtenção, b e m c o m o a p r e s e n ç a de do is c e n t r o s for te s de r e a ç ã o ( h i d r o x i l a e c a r b o n i l a ) na molé cu l a, c o n s t i t u i u o b j e t i vos d e s t e trabalho: (1 ) S i n t e t i s a r v á r i o s d e r i v a d o s a p a r t i r da x a n t o x i l i n a . (2) C o r r e l a c i o n a r , q u a n d o possível, q u a l i t a t i v a m e n t e e q u a n t i t a t i v a m e n t e a e s t r u t u r a q u í m i c a c o m a a t i v i d a d e f a r m a c o l ó g i c a d e s t e s d e r i v a d o s .

9 CH3

OH

(1) 1.2 - A e s p é c i e S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muell. Arg. : 1 . 2 . 1 - C o n s i d e r a ç õ e s gerais: M u i t o s v e g e t a i s são u s a d o s no B r a s i l c o m o fo nte a l t e r n a tiva de m e d i c a m e n t o s . Na m e d i c i n a popular, v á r i a s e s p é c i e s que per t e n c e m à f a m í l i a E u p h o r b i a c e a c e , c o n h e c i d a s p o p u l a r m e n t e c o m o q u e - brar-pedras, são e m p r e g a d a s c o m o p r o p ó s i t o de f a c i l i t a r a r e m o ç ã o de c á l c u l o s r e na is e biliares.

Nos Est ad o s do P a r a n á e S a n t a C a t a r i n a v i c e j a a e s p é c i e

»

S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Mue l l. Arg., c o n h e c i d a v u l g a r m e n t e c om o sa- randi, b r a n q u i c h o ou b r a n q u i l h o e u s a d a n e s ta s r e g i s e s e m chas p a ra a f e c ç õ e s renais.

(18)

3

1 . 2 . 2 - D i s t r i b u i ç ã o Ge og rá fi ca :

S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muell. Arg. , é e n c o n t r a d a nas f l o r e s t a s p l u v i a i s da e n c o s t a atlântica, em áreas do s u d e s t e no Es c ud o Rio Gra nd en se , em f l o r e s t a s c o m p r e s e n ç a de a r a u c á r i a s e t a m b é m na B a c i a do Rio Uruguai. O c o r r e n o r m a l m e n t e nas b a r r a n c a s dos rios e t a m b é m em ilhotas de ped ra s (Fig. 1). E m S a n t a C a t a r i n a o- c o rr e em a b u n d â n c i a nas c o r r e d e i r a s do Rio Ita ja í- Aç ú, p r i n c i p a l m e n t e na r e g i ã o de Apiúna. No E s t a d o do P a r a n á a e s p é c i e foi l o c a l i z a d a nos m u n i c í p i o s de P o n t a Grassa, Foz do Iguaçú, P a l m e i r a s , J a g uariaíva, J o a q u i m M u r t i n h o e Arapoti, e n q u a n t o q ue no E s t a d o de M a t o G r o s s o foi e n c o n t r a d a no m u n i c í p i o de Rio B r i l h a n t e e em M i nas G e ra is no m u n i c í p i o de D ia m a n t i n a . T a m b é m p od e ser e n c o n t r a d a em "Paso de Los Lib r es " na Arge nt in a.

F i g u r a 1- V i s t a pa rc ia l do local de c o l e t a de S e b a s t i a n i a S c h o t t i - ana

(19)

4

1 .3- A s p e c t o s T e o n c o s d a A ç a o dos F a r m a c o s :

1 . 3 . 1 - E s t r u t u r a e A t i v id a d e :

C o n s i d e r a n d o o m o d o de e x e r c e r e m a ação b i o l ó g i c a , o s fár m ac os p o d e m ser d i v i d i d o s em duas g r a n d e s classes: e s t r u t u r a l m e n t e i n e s p e c í f i c o s e e s t r u t u r a l m e n t e especí fi co s.

1 . 3 . 1 . 1 - F a r m a c o s E s t r u t u r a l m e n t e I n e s p e c í f i c o s :

F a r m a c o s e s t r u t u r a l m e n t e i n e s p e c í f i c o s são a q u e l e s em que a ação b i o l ó g i c a não e s t á s u b o r d i n a d a d i r e t a m e n t e à e s t r u t u r a q uímica, mas apen as na m e d i d a e m que estas a f e t a m as p r o p r i e d a d e s f í s i c o - q u í m i c a s , sendo essas as r e s p o n s á v e i s pe lo e f e i t o f a r m a c o l ó gico que eles produzem. E nt re tais p r o p r i e da de s, p o d e m ser c i t a d a s a adsorção, a s o l ub il id ad e, o p K a e o p o d er o x i - r e d u t o r , que i n fl u em na p e r m e a b i l i d a d e , d e s p o l a r i z a ç ã o das m e mb ra na s, c o a g u l a ç ã o das p r o t e í n a s e f o r m a ç ã o de c o mp l ex os . A d m i t i - s e qu e os fá rm a c o s e s tr u t u r a l m e n t e i n e s p e c í f i c o s a t u a m por u m p r o c e s s o f í s i c o - q u í m i c o p e las s e g u i n t e s razões: (1) S ua ação b i o l ó g i c a e s t á r e l a c i o n a d a d i r e t a m e n t e c o m a a t i v i d a de te r m o d i n â m i c a , que é, em geral, alta. Isto s i g n i f i c a que a t u a m em d os es r e l a t i v a m e n t e elevadas.

(2) E m b o r a a p r e s e n t e m e s t r u t u r a s q u í m i c a s m u i t o v ar ia da s, s em n e n h u m a r e l a ç ã o e ntre si, p r o v o c a m r e a ç ã o b i o l ó g i c a semelhante.

(3) P e q u e n a s v a r i a ç õ e s na sua e s t r u t u r a q u í m i c a não r e s u l t a m em al_’_» t e r a ç õ e s a c e n t u a d a s na ação b io lógica.

(20)

5

1 . 3 . 1 . 2 - F a r m a c o s E s t r u t u r a l m e n t e E s p e c í f i c o s :

F á r m a c o s e s t r u t u r a l m e n t e e s p e c í f i c o s são a q u e l e s c u j a a- ção b i o l ó g i c a d e c o r r e e s s e n c i a l m e n t e de sua e s t r u t u r a q uí mica, que deve a d a p t a r - s e à e s t r u t u r a q u í m i c a t r i d i m e n s i o n a l dos r e c e p t o r e s e x i s t e n t e s no or ganismo, f o r m a n d o u m c o m p l e x o c o m os mesmos.

P o rt an to , é e v i d e n t e q ue n e s s e s f ar m a c o s d e v e r ã o d e s e m p e n h a r p a p el d e c i s i v o a r e a t i v i d a d e química, a forma, o tamanho, a d is p o s i ç ã o e s t e r e o q u í m i c a da m o l é c u l a e a d i s t r i b u i ç ã o dos g r u p o s f u n cionais, b e m c o m o e feitos de r e s s o n â n c i a , e f e it os i nd utivos, a d i s t r i b u i ç ã o e l e t r ô n i c a e as p o s s í v e i s l ig aç õ e s c o m o r e c e p t o r ,a l é m de o utr os fatores. v á r i o s m o t i v o s l e v am a c r e r que o e f e i t o f a r m a c o l ó g i c o p r o d u z i d o por e s ta s drog as se d e v e à c o m p l e x a ç ã o d e la s c o m u m a p e q u e n í s s i m a á r e a q u i m i c a m e n t e r e a t i v a de c e r ta s c é l u l a s do o r g a n i s m o c u j a t o p o g r a f i a e grupos f u n c i o n a i s são ou se t o r n a m c o m p l e m e n t a r e s aos d e s s e s fármacos:

(1) A sua aç ão b i o l ó g i c a não d e p e n d e ape na s da a t i v i d a d e t e r m o d i n a - mica, que é g e r a l m e n t e baixa, e isso s i g n i f i c a que os f á r m a c o s e s t r u t u r a l m e n t e e s p e c í f i c o s são g e r a l m e n t e e f i c i e n t e s em c o n c e n t r a ç õ e s m e n o r e s do que os f ár macos e s t r u t u r a l m e n t e i n e s p e c i f i c o s .

(2) A p r e s e n t a m c e r ta s c a r a c t e r í s t i c a s e s t r u t u r a i s em comum, e a e s t r u t u r a f u n d a m e n t a l p r e s e n t e em todos eles, e s t r u t u r a e s s a em que os g r u p o s f u n c i o n a i s e s t ão o r i e n t a d o s n u m a d i r e ç ã o e s p a c i a l s e m e lhante, é r e s p o n s á v e l pe la ação b i o l ó g i c a a n á l o g a que produzem.

(3) P e q u e n a s v a r i a ç õ e s na e s t r u t u r a q u í m i c a p o d e m r e s u l t a r . e m a l t e raçõe s s u b s t a n c i a i s na a t i v i d a d e f ar m ac ol ó g i c a , o b t e n d o - s e a s s i m c o m p o s t o s , q u e tem ação d e sd e a n t a g ô n i c a até a n á l o g a à do f á r m a c o m a

(21)

6 < < * 9 1 . 3 . 2 - P r o p r i e d a d e s F i s i c o - Q u i m i c a s e A t i v i d a d e F a r m a c o l o g i c a : U l t i m a m e n t e , vá ri o s au to r e s v ê m t e n t a n d o e x p r e s s a r as r e lações e n tr e e s t r u t u r a q u í m i c a e a t i v i d a d e f a r m a c o l ó g i c a por m ei o de e q u a ç õ e s m at e m á t i c a s , p r i n c i p a l m e n t e c o m o o b j e t i v o de p l a n e j a r fá rm ac os b i o l o g i c a m e n t e mais e s p e c í f i c o s e m ai s potentes. N e s s a s e- q u a ç õ e s e n t r a m d e t e r m i n a d o s p a r â m e t r o s que r e p r e s e n t a m as p r o p r i e d a des f í s i c o - q u í m i c a s dos fá rm a c o s em sua c o r r e l a ç ã o c o m a a t i v i d a d e f a r m a c o l ó g i c a . Esses p a r â m e t r o s p o d e m ser a g r u p a d o s e m q u a t r o f ami- lias: de s o l u b i l id ad e, e l e t r ô n i c o s empí ri co s, e l e t r ô n i c o s não e m p í ricos e e s t ér ic os .

1 . 3 . 2 . 1 - P a r â m e t r o s de s o l u b i li da de :

M e d e m o grau de a t r a ç ã o dos fá rm a c o s pelos l ip í d e o s e p e las re gi õ e s h i d r o f ó b i c a s das m a c r o m o l é c u l a s . E ss es p a r â m e t r o s são:

(₁ ) s o l u b i l i d a d e :

Este termo r e f e r e - s e à s o l u b i l i d a d e e m d i f e r e n t e s m e io s s it ua do s e nt re dois extremos: s o l v e n t e s polares, co mo a á gu a e s o l v e n t e s apoiares, como lipídeos. À s o l u b i l i d a d e e m ág ua d á - s e o no me de h i d r o f i l i a ou l i p o f o b i a e à s o l u b i l i d a d e em li pí d e o s o de lipofi_ lia ou h id r o f o b i a .

A s o l u b i l i d a d e é e s p e c i a l m e n t e i m p o r t a n t e nas séries homó Iogas. Po r exemplo, as a t i v i d a d e s a n t i b a c t e r i a n a s de c e r t o s ál co o i s p r i m á r i o s normais, c r e só is e fenóis a l q u í l i c o s e s t ã o r e l a c i o n a d o s d i r e t a m e n t e c o m sua l i p o s s o l u b i l i d a d e .

(2) C o e f i c i e n t e de Partição:

(22)

7

ser c o r r e l a c i o n a d a c o m os seus c o e f i c i e n t e s de p a r t i ç ã o em s ol v e n

-10 . .

tes p o l a r e s e apoiares. O v e r t o n e M e y e r f o r a m os p i o n e i r o s n e s ses estudos. R e c o r r e r a m aos c o e f i c i e n t e s de partição, p r i m e i r a m e n t e para e x p l i c a r a a t i v i d a d e de c e r t o s n a r c ó t i c o s e, mais t a r d e , d o s a- n a l g é s i c o s gerais. S e g u n d o e sses autores, tais c o m p o s t o s ,tendo m a i or a f i n i d a d e p elos l i p í d e o s ( c o n f o r m e se m o s t r a pelos c o e f i c i e n t e s de d i s t r i b u i ç ã o e m m i s t u r a s de á g u a e ól eo ) se f i x a m p r e p o n d e r a n t e m e n t e às c é l u l a s do s i s t e m a nervoso, ricas em l i p í d e o s e a este f e n ô m e n o se d ev e a sua ação b io lógica.

(3) T e n s o a t i v i d a d e :

C e r t o s gru po s q u í m i c o s c a r a c t e r i z a m - s e pe la p r o p r i e d a d e de c o n f e r i r h i d r o s s o l u b i l i d a d e às m o l é c u l a s de qu e f a z e m parte. E n tre tais grupos, os c h a m a d o s h i d r o f í l i c o s , l i p o f ó b i c o s ou polares, p o d e m ser c i t a d o s na o r d e m d e c r e s c e n t e de e f i c i ê n c i a : - O S O ^ O N a , - S 0 2H -SO^Na, -OSO^H. M e n o s e f i c i e n t e s são os grupos: -OH, - S H , - 0 ,-CO, - C H 0 , - N 0 2 , - N H 2 , -NHR, -NR , -CN, -CNS, - C 0 0 H , - C 1 _ , - B r ”e -I~.

O u t r o s grupos, c h a m a d o s l i p o f ílicos, h i d r o f ó b i c o s ou a p o iares, t o r n a m l i p o s s o l ú v e i s os c o m p o s t o s de que são c o n s t i t u i n t e s . E x e m p l o s d e s se s g r u po s são as c a d e i a s de h i d r o c a r b o n e t o s a l i f á t i c o s os g r up os a r i l a l q u í l i c o s e os g r up os de h i d r o c a r b o n e t o s p o l i c i c l i - c o s .

D e t e r m i n a d o s tipos de m o l é c u l a s d i m i n u e m a t e n sã o superfi_ ciai c o n c e n t r a n d o - s e e o r i e n t a n d o - s e n u m a d i s p o s i ç ã o d e f i n i d a na i n t e r f a c e ou na s u p e r f í c i e de u m a solução, e a isso d e v e m a sua a- çã o b i ol óg i ca . Ta is comp os to s, c h a m a d o s t en s oa ti vo s, são u t i l i z a d o s p r i n c i p a l m e n t e c o m o de t e r g e n t e s , u me ct antes, d i s p e r s a n t e s , e s p u m a n tes e e m u l s i f i c a n t e s .

(23)

« 8 1 - 3 - 2 . 2 - P a r â m e t r o s E l e t r ô n i c o s Empí ri co «: São as c o n s t a n t e s dos g ru p o s s u b s t i t u i n t e s i n t r o d u z i d a s pelos q u í m i c o s orgânicos. M e d e m o e f e i t o e l e t r ô n i c o de u m s u b s t i t u inte so bre a v a r i a ç ã o de e n e r g i a ‘G de u m a r e a ç ã o q u í m i c a e, no ca so da Q u í m i c a F a rm ac êu ti ca , de u m a i n t e r a ç ã o f á r m a c o - r e c e p t o r . As 11

mais u s a d a s sao: c o n s t a n t e de s u b s t i t u i n t e de H a m m e t t ( ff), cons

1 2

tantes d e r i v a d a s de a , c o n s t a n t e s F e R de S w a i n e L u p t o n e pKa.

1 .3. 2 . 3 - P a r â m e t r o s E l e t r ô n i c o s N a o - e m p í r i c o s :

R e l a c i o n a m - s e c o m os e l é t r o n s ti , as e n e r g i a s c o r r e s p o n d e n tes e v á r i o s o u t r o s índices e le t r ô n i c o s , v is to que os e l é t r o n s ti , por s e r e m d e s l o c a l i z a d o s , c o n d i c i o n a m a m a i o r i a das p r o p r i e d a d e s fí t - 1 3 s i c o - q u i m i c a s das moléculas. 1 . 3 . 2 . 4 - P a r â m e t r o s E st éricos: R e p r e s e n t a m a f or ma e o t am a n h o do s u b s t i t u i n t e introduz_i do na m o l é c u l a do c o m p o s t o matriz, isto é, m e d e m o e f e i t o e s t é r i c o i n t r a m o l e c u l a r . Pa ra m e d i r o e f e i t o i n t e r m o l e c u l a r do s u bs ti tu i nt e, v al e dizer, que sua i n f l u ê n c i a na i n t e r a ç ã o f á r m a c o - r e c e p t o r , a i n d a não e n c o n t r o u u m p a r â m e t r o adequado, o que d i f i c u l t a o e s Ç a b e l e c ^ m e n t o de c o r r e l a ç ã o e ntre e s t r u t u r a q u í m i c a e a t i v i d a d e farmacológji ca. Os p a r â m e t r o s e s t é r i c o s ma is u t i l i z a d o s são: c o n s t a n t e s de subjs

14 15

t i t u i n t e Es e Es' de T af t , c o n s t a n t e E s ’ de H a n c o c k , raios de

16 '

(24)

9

< * ₁7

1 . 3 . 3 - R e l a ç ã o E s t r u t u r a Q u í m i c a - A t i v i d á d e F a r m a c o l ó g i c a :

As a ções das dro ga s e s t ã o i n t i m a m e n t e r e l a c i o n a d a s c o m su a e s t r u t u r a q uí mica. Tais re la ç õ e s são c o m f r e q u ê n c i a a b s o l u t a m e n t e rí gi da s e m o d i f i c a ç õ e s r e l a t i v a m e n t e p e q u e n a s na m o l é c u l a m a t r i z p o d e m r e s u l t a r em gr an d e s a l t e r a ç õ e s nas p r o p r i e d a d e s f a r m a c o l ó g i c a s . Na verdade, as e x i g ê n c i a s e s t r u t u r a i s p a r a a a t i v i d a d e b i o l ó g i c a p o d e m ser tão s e v e r a s que u m a d r o g a pode ser a n t a g o n i s t a c o m p e t i t i v o de seu i s ô m e r o óptico.

0 e s t u d o da r e l a ç ã o e n t r e a e s t r u t u r a q u í m i c a e a t i v i d a d e f a r m a c o l ó g i c a l e vo u à síntese de m u i t o s a ge n t e s t e r a p ê u t i c o s v a l i o

sos. D e s d e que a l t e r a ç õ e s na c o n f i g u r a ç ã o m o l e c u l a r não a l t e r e m n es - c e s s a r i a m e n t e todas as ações de u m a d r o g a de m o d o igual, às v e z e s é p os s í v e l d e s e n v o l v e r um c o n g ê n e r e c o m í n d i c e t e r a p ê u t i c o ma i s f a v o r á vel que o do m e d i c a m e n t o original. A l é m disso, a g e n te s t e r a p ê u t i c o s e f i c a z e s tem sido si n t e t i s a d o s pelo d e s e n v o l v i m e n t o de a n t a g o n i s t a s c o m p e t i t i v o s e s t r u t u r a l m e n t e r e l a c i o n a d o s c o m o u t ra s d r og as ou s u b s t âncias q u í m i c a s c o n h e c i d a s como i m p o r t a n t e s na f u n ç ã o b i o q u í m i c a ou f isiológica. Por o utro lado, o d e s e n v o l v i m e n t o de novas d r o g a s nos m ol d e s das a n t i g a s tem f o r n e c i d o mais f r e q u e n t e m e n t e c o m p o s t o s que d i f e r e m apen as i n s i g n i f i c a n t e m e n t e dos o r iginais, e s e r v i n d o ape na s p ar a a b a r r o t a r a p r a t e l e i r a terap êu ti ca . B a s e a d o s nos p a r â m e t r o s f í s i c o - q u í m i c o s , u s a m - s e a t u a l m e n te v á ri os m é t o d o s bás ic os para e s t u d a r as r e l a ç õ e s q u a n t i t a t i v a s e n tre e s t r u t u r a q u í m i c a e a t i v i d a d e f ar m a c o l ó g i c a . S e rã o v i s t o s ma is a 18 1 9 ' d i a n t e os m é t o d o s de H a n s c h , m é t o d o de B i o - i s o s t e r i s m o e m e t o d o . m . _{2 0},_{2 1 , 2 2} de T o p l i s s Assim, a a t i v i d a d e b i o l ó g i c a das s u b s t â n c i a s q u í m i c a s se deve a todas as p r o p r i e d a d e s f í s i c o - q u í m i c a s da molécula.

Portan to , é e v i d e n t e qu e no e s t u d o da r e l a ç ã o e n tr e a ati v i d a d e f a r m a c o l ó g i c a e e s t r u t u r a q u í m i c a por m é t o d o s q u a n t i t a t i v o s

(25)

/ v r v / / ,

não se pode o b t e r c o r r e l a ç a o p e r f e i t a da a ça o b i o l o g i c a c o m u m u m - co p a r â m e t r o ou u m n úm e r o r e d u z i d o de p a r â m e t r o s f í s i c o - q u í m i c o s da m o l é c u l a c o n s i d e r a d a . As boas c o r r e l a ç õ e s o b t i d a s c o m u m ú n i c o p a r â m e t r o s o m e n t e i n d i c a m que aq ue l e p a r â m e t r o d e s e m p e n h a u m papel p r e p o n d e r a n t e . 1 . 4 - D r o g a s A n t i - e s p a s m ó d i c a s : A s p e c t o s gerais: 23 ~ Os a n t i - e s p a s m ó d i c o s são d r o g a s que a t e n u a m ou a n u l a m os espasmos, p a r t i c u l a r m e n t e aq u el es c a u s a d o s por u m a c o n t r a ç ã o i n v o l u n t á r i a dos múscu lo s. As funções n o r m a i s dos m ú s c u l o s a f e t a d o s e dos órg ão s c o n t r o l a d o s pelos m ú s c u l o s e s p á t i c o s são u s u a l m e n t e p e r

t ur badas e se p r o d u z dor c o m f r e q u ê n c i a de g r a n d e intens id a de . R e l a x an do o e s t a d o espático, as drog as a n t i - e s p a s m ó d i c a s a l i v i a m a d o r e p r o m o v e m o r e t o r n o das c o n d i ç õ e s m e t a b ó l i c a s normais.

As a p l i c a ç õ e s t e r a p ê u t i c a s d e s t a s d r o ga s se d i r i g e m princji p a l m e n t e a a b o l i r os e s p a s m o s de e s t r u t u r a s in vo lu nt á r i a s , ou seja, de m ú s c u l o s i n e r v a d o s por nerv os au tônomos. Por exemplo, os e s p a s m o s v i s c e r a i s e uterin os , e sp a s m o s do uréter, o c o n d u t o b i l i a r e da bexi_ ga da bilis p o d e m ser t ra tados c o m estas drogas.

Os a n t i - e s p a s m ó d i c o s ideais são c a p a z e s de p r e v e n i r ou blo q u e a r a e s t i m u l a ç ã o de ner v os c o l i n é r g i c o s ou a ação (m u s c a r í n i c a )da a c e t i l c o l i n a e d r og a s p a r a s i m p a t o m i m é t r i c a s s i m i l a r e s sobre os m ú s c ulos ou g l â n d ul as , por u m a ação d i r e t a sob estes órgãos, sem i n t er f erir c o m a p r o d u ç ã o ou a l i b e r a ç ã o do m e d i a d o r químico.

(26)

C A P Í T U L O II

II- P A R T E E X P E R I M E N T A L :

2 . 1 - I n s t r u m e n t a ç ã o :

Os e s p e c t r o s de I n f r a - v e r m e l h o f o r a m e f e t u a d o s e m E s p e c t o - f o t ô m e t r o P e r k i n E l m e r m o d e l o 720, na UFSC. Os e s p e c t r o s das a m o s tras sólidas f o r a m feitos e m p a s t i l h a s de KBr e as a m o s t r a s l íq u i d a s e m j a n e l a de NaCl na f or ma de filme c o m nujol.

Os e s p e c t r o s de R e s s o n â n c i a M a g n é t i c a N u c l e a r de p r ó t o n fo r a m feitos na I ng la terra, na U n i v e r s i d a d e de Bristol, em e s p e c t o f o t o m e t r o s J E O L - J N M - G X 270 (270 M H z ) e J E O L - B U C H E M - P M X 60 (60 M H z ) e os s ol v e n t e s u s a d o s ( - 0,5 ml por amostra) f o r a m CDCl^, D M S O - d ^ e M e - 0D, onde TMS foi u s a d o c o m o p a d r ã o in te r n o de ref er ên ci a.

0s p o n t o s de fu são f o r a m d e t e r m i n a d o s e m A p a r e l h o de P o n t o de F u sã o A P F - 3 0 1 - M i c r o - Q u í m i c a .

A d e t e r m i n a ç ã o da p u r e z a do c o m p o s t o p a d r ã o (x a n t o x i l i n a ) foi f ei t a por C r o m a t o g r a f i a L í q u i d a de A l t a P r e s s ã o (H P L C ), u t i l i z a n do um c r o m a t ó g r a f o m o d e l o B e c k m a n - P C 8300, da UFSC.

(27)

2 .2 - M a t e r i a l Botânico:

A S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Mue ll . Arg. foi c o l e t a d a no m u n i  c í p i o de A piúna, no E s t a d o de S a n t a Catarina.

C o n s i d e r a n d o que na m e d i c i n a p o p u l a r é e m p r e g a d a a p e na s a parte a é r e a da planta, que c o r r e s p o n d e às folhas, flores e r amos jo vens, estes ó r g ão s v e g e t a i s f o r a m s u b m e t i d o s à d e s s e c a ç ã o a 40 ‘C em estufa. A seguir, o m a t e r i a l foi f r a g m e n t a d o , r e d u z i d o a pó e a c o n d i c i o n a d o em r e c i p i e n t e s p r o t e g i d o s da luz e umidade. 2 . 3 - E x t r a ç ã o e P u r i f i c a ç ã o d a X a n t o x i l i n a ^ : 2 . 3 . 1 - O b t e n ç ã o do E x t r a t o M e t a n ó l i c o Bruto: As p a r te s aéreas m o í d a s da S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a Muel l . A r g . (10 Kg) f o r a m c o l o c a d a s em m a c e r a ç ã o c o m m e t a n o l c o m e r c i a l à t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a nt e ₁₅ dias. 0 e x t r a t o total m e t a n ó l i c o foi c o n c e n t r a d o em e v a p o r a d o r r o t a t ó r i o a p r e s s ã o r e d u z i d a r e s u l t a n d o em um e x t r a t o v e r d e a m a r e l a

do. Este foi f i l t r a d o e r e c e b e u a d e n o m i n a ç ã o de " e x t r a t o metanóli^ co b ruto ".

2 . 3 . 2 - F r a c i o n a m e n t o do e x t r a t o m e t a n ó l i c o bruto:

0 e x t r a t o m e t a n ó l i c o b r ut o foi t r a n s f e r i d o pa ra u m funil de s e p a r a ç ã o de 2 litros e a g i t a d o c o m ét er de petróleo. A e x t r a ç ã o

foi f e i ta até o d e s a p a r e c i m e n t o da c o l o r a ç ã o v e r d e d e s t e extrato, que foi c o n c e n t r a d o em r o t a - v a p o r e r e s u l t o u em a p r o x i m a d a m e n t e 40 g de um r e s í d u o verde, d e n o m i n a d o " e x t r a t o de ét er de p e t r ó l e o ".

(28)

1 3 2 . 3 . 3 - S e p a r a ç ã o e p u r i f i c a ç ã o d a x a n t o x i l i n a : 0 e x t r a t o de éter de p e t r ó l e o foi d i s s o l v i d o n u m m í n i m o de c l o r o f ó r m i o e m i s t u r a d o a 80 g de S Í l i c a - G e l 60 ( 7 0 - 2 3 0 m e s h ). A m i s t u r a foi s u b m e t i d a a u m f r a c i o n a m e n t o a t r av és de um a c o l u n a c o n tendo 4 0 0 g de S Í l i c a - G e l 60 (70-230 m e s h ). A coluna, c o m 8 c m de d i â m e t r o por 15 c m de a l t u r a ( Fig. 2 ) foi e l u i d a c o m é t e r de p e t ró l e o .

A e l u i ç ã o foi m o n i t o r a d a por c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a d e l g a da (CCD) u s a n d o - s e uma a m o s t r a p a d r ã o de x a n t o x i l i n a e as p r i m e i r a s f rações f o r a m d e s p r e z a d a s até o a p a r e c i m e n t o do p r o d u t o espe ra do . Es sa fraç ão foi c o l e t a d a e o s o l v e n t e (é t e r de petróleo) foi e v a p o r a d o em ro ta -vapor. A x a n t o x i l i n a b r u t a c r i s t a l i z o u d a n d o um r e n d i m e n t o de 0,25 % . P a r a o b t e r - s e um grau de p u r e z a maior, pode ser re cr i s t a l i z a d a c o m hexano.

2 . 4- I d e n t i f i c a ç ã o e c a r a c t e r i z a ç ã o d a x a n t o x i l i n a :

0 c o m p o s t o o b t i d o da S e b a s t i a n i a S c h o t t i a n a , x an t o x i l i n a , é um c r i s t a l b r a n c o c o m ponto de fusão 82-83 *C e é sol úv el em v á

rios s o l v e n t e s o rg ânicos, tais c o m o c l o r o f ó r m i o , acetona, etanol, di_ m e t i l f o r m a m i d a , etc.

Su a p u r e z a foi c o m p r o v a d a por c r o m a t o g r a f ia de HPLC(Fig.3).

1

0s sinai s a p r e s e n t a d o s no e s p e c t r o de H -R MN ' (F i g .4) foram; - s i n g l e t e e m _{1 4 , 8 0} ppm, a t r i b u í d o à h i d r o x i l a a r o m á t i c a c o m f o r m a ção de forte p o nt e de h i d r o g ê n i o ( obs: n e s t e e s p e c t r o não a p a r e c e este pico d e v i d o o a p a r e l h o não ter sido c a l i b r a d o para v a l o r tão al

g

to, mas c o n s t a na l i t e r a t u r a que e s t a h i d r o x i l a possui sinal n e s t e v a l o r ).

- dois d u b l e t e s em _{5, 91} e _{6, 05} p p m c o r r e s p o n d e n d o aos p ró t o n s a r o m á ticos em p o s i ç ã o meta.

(29)

14

- dois s i n g l e t e s em _{3 , 85} e _{3, 86} ppm a t r i b u í d o s aos dois g ru p o s m e t ó - xi ar om áticos. - s in g l e t e e m 2 ,6 0 ppm a t r i b u í d o ao g r u p o m e t i l a do g r u p o acetila. 0 e s p e c t r o de I n f r a - v e r m e l h o (Fig.5) a p r e s e n t o u as s e g u i n tes a b s o r ç õ e s p ri nc ipais: -1 - e s t i r a m e n t o de li g ações C-H a 3 1 0 0 - 3 0 8 0 cm - e s t i r a m e n t o de C=0 a 1615 c m , d e s l o c a d a à f r e q u ê n c i a mais b a i x a d e v i d o à c o n j u g a ç ã o c o m o g r u p a m e n t o f e n i l a e t a m b é m d e v i d o à p o nt e 24 de h i d r o g ê n i o i n t r a m o l e c u l a r - 1 - b an da de f r a c a i n t e n s i d a d e na r e g i ã o de 3400 c m p a r a e s t i r a m e n t o 24 0H d e v i d o à f o r m a ç ã o de forte p onte de h i d r o g ê n i o i n t r a m o l e c u l a r i o i__________₈ cm____________^ F i g u r a 2- E s q u e m a da c o l u n a u s a d a p ar a f r a c i o n a m e n t o do e x t r a t o de é t e r de petróleo.

(30)

Integracao do arquivo STSl

NOM. T . E . ( m i n ) A R E A _{A R E A %} A L T U R A A L T U R A %

1VV-VV 7.49 297554 100.00 2162 100.00

(31)

IM,8 sik&lete OU '-J cci-mûcÁo os. fOPCTfe. pckTtp: ïæ'M 1 6

1 '

F i g u r a 4- E s p e c t r o de H - R M N ( 6 0 MHz) do c o m p o s t o 2 - h i d r o x i - 4_,6 dimetoxi-a c e t o f e n o n dimetoxi-a - C D C l „

(32)

17

25 26 2 . 5 - C r o m a t o g r a f i a ’ :

A c r o m a t o g r a f i a em c o l u n a foi u s a d a p a r a i s o l a r o c o m p o s t o 2- h i d r ó x i -4 , 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a (x a n t o x i l i n a ) e o e l u e n t e u s a d o foi éter de petróleo. T a m b é m foi u s a d a pa ra a p u r i f i c a ç ã o de o u t r o s c o mp os to s. A c r o m a t o g r a f i a de H PL C foi u s a d a p a r a c o m p r o v a r a p u r e z a da xa nt ox il in a.

2 . 5 . 1 - C r o m a t o g r a f i a e m c a m a d a d e l g a d a (CCD):

A c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a d e l g a d a foi u s a d a c o m os s e g u i n tes o bj etivos:

i) i d e n t i f i c a ç ã o q u a l i t a t i v a dos p r o d u t o s o b t i d o s nas reações.

ii) c o n t r o l e do a p a r e c i m e n t o dos p r o d u t o s das r e a çõ e s e o de sa p a r e c i m e n t o dos reage nt es .

iii) d e t e r m i n a ç ã o da p u r e z a dos c o m p o s t o s s e p a r a d o s por c r o m a t o g r a f :i a em c a m a d a pr ep ar at iv a.

As p la c a s u s ad as f o r a m c o m p r a d a s p ro n t a s (s í l i c a / a l u m í n i o Merck) e as e l u i ç õ e s f o r a m feitas c o m a m i s t u r a de s o l v e n t e s h e x a n o e a c e t a t o de etila, v a r i a n d o - s e as c o m p o s i ç õ e s sempr e que n e c e s s á r i o e a v i s u a l i z a ç ã o das placas foi f e it a e m luz UV.

2 . 5 . 2 - C r o m a t o g r a f i a e m c a m a d a pre p a r a t i v a :

A c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a p r e p a r a t i v a foi u t i l i z a d a c o m o p r o p ó s i t o de s e p a r a r e p u r i f i c a r os p r o d u t o s de a l g um as reações.

Os s o l v e n t e s u s a do s f o r a m os m e s m o s u s a d o s em CC D e a v i s u a l i z a ç ã o das p l a ca s t a m b é m foi f e i t a em luz UV.

(33)

1 8

2 . 6- Sxnteses:

As s í n t e s e s não t i v e r a m c o m o o b j e t i v o p r i n c i p a l u m ó t i m o r e n d i m e n t o e sim a o b t e n ç ã o de q u a n t i d a d e s u f i c i e n t e do p r o d u t o p a r a r e a l i z a ç ã o dos test es fa r m a c o l ó g i c o s . No c a s o de p r o d u t o c o m b oa ati. vidade, o r e n d i m e n t o d e v e r á ser m el h o r a d o .

Os c o m p o s t o s o btidos f o r a m i d e n t i f i c a d o s u t i l i z a n d o - s e es- p e c t r o s c o p i a de I n f r a -v er me lh o, R e s s o n â n c i a M a g n é t i c a N u c l e a r de Pró ton e p o nt o de fusão, q u a n d o possível.

A l g u n s p ro d u t o s obt id os já f o r a m r e p o r t a d o s n a l i t e r a t u r a bem c om o a lg u n s métodos. Outr os são c o m p o s t o s novos e os m é t o d o s f o r a m s u g e r i d o s pe lo grupo de p e s q u i s a ou m o d i f i c a d o s da l i te ratura.

(34)

(35)

20 2 . 6 . 1 - S í n t e s e de 2 - b e n z i l ó x i - 4 , 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ( 2): CftHçChhBr/ ₀H~ DMF/MeOH / A

MeO

CH3

0-CH2C6H

s M É T O D O E X P E R I M E N T A L : N u m b a l ã o de 50 ml f o r a m d i s s o l v i d o s 0 ,0 45 g (1,12 m m o l ) de h i d r ó x i d o de s ó di o em _{2 , 0} ml de m et anol. _{0 , 2} g (_{1 , 0 2} mmol) de ₂-hi d r ó x i -4 , 6 d i e m t ó x i a c e t o f e n o n a f o r a m a d i c i o n a d o s à s o l u ç ã o sob cons tante a g i t a ç ã o e a seg ui r 10 ml de d i m e t i l f o r m a m i d a . A p ó s 3 m i n u tos de a gitação, 0 , 1 9 2 g (1 , 1 2 mmol) de b r o m e t o de b e n z i l a f o r a m a d i c i o n a d o s à m i s t u r a r e a c i o n a l e e s t a foi a q u e c i d a a u m a t e m p e r a tura de 9 0 - 1 0 0 *C d ur a n t e 1 hora.

A m i s t u r a foi e ntão t r a n s f e r i d a p a r a u m funil de s e p a r a ç ã o c o n t e n d o 50 ml de água d e s t i l a d a e após 3 e x t r a ç õ e s c o m 1 5 ml de

/ / t \

c l o r o f o r m i o foi s e c ad a c o m s u l f a t o de m a g n é s i o a n i d r o e d e i x a d a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e até a e v a p a r a ç ã o do solvente. 0 p r o d u t o foi p u r i f i c a d o por c r o m a t o g r a f i a e m c a m a d a p r e p a ra ti va , e a sua e s t r u tura c o n f i r m a d a por an ál is e dos e s p e c t r o s de i n f r a - v e r m e l h o e de 1H - R M N .

C A R A C T E R I Z A Ç Ã O D0 COMPOSTO: P o n t o de fusão: 64 'C

S ol u b i l i d a d e : cl o r o f ó r m i o , etanol, ace t o n a , e t c .

(36)

21 I D E N T I F I C A Ç Ã O D O COMPOSTO: i ) P r i n c i p a i s f r e q u ê n c i a s o b s e r v a d a s no e s p e c t r o de I V(Fig.7): I V , K B r , C m - 1 : 1690 (C =0 ); 1 4 0 0 - 1 6 0 0 ( C = C ,anel a r o m . ); 2 8 0 0 - 3 0 0 0 ( C - H ); 1 3 8 0 ( C H 3 ) 1 ii ) S i n a i s o b s e r v a d o s no e s p e c t r o de H - R M N (F i g . 8): 1H - R M N , C D C l₃,ppm: 7,2(s,5H); 6 , 0 ( d d , 2 H ) ; 4,8 (s ,2 H) ; 3 , 7 ( d s ,₆H );2,3 (s,3H) 2 . 6 . 2 - s í n t e s e de 2 - p - n i t r o b e n z i l ó x i - 4 , 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a ( 3 ): 0

MeO

p-N02-C6H4CH2Br / OH --- --- ₁ D M F/ MeOH / A,

MeO

CH3

o

-

c h

2-

c

6

h

4-

n o

2-

p (3) M É T O D O E X P E R I M E N T A L : N u m b a l ã o de 50 ml f o r a m c o l o c a d o s 0,045 g d , l 2 mmol) de h i d r ó x i d o de s ó di o e _{2 , 0} ml de m e t a n o l e após s o l u b i l i z a ç ã o da base, f or am a d i c i o n a d o s _{0 , 2} g (1,02 mmol) de 2 - h i d r ó x i - 4_{, 6} d i m e t ó x i a c e t o f e no na e 10 ml de d i m e t i l f o r m a m i d a . D e p o i s de 5 m i n u t o s de a g i t a ção, f o r a m a d i c i o n a d o s 0,243 g (_{1 , 1 2} mmol) de b r o m e t o de p - n i t r o b e n zila à m i s t u r a que foi a q u e c i d a a u m a t e m p e r a t u r a de 9 0 - 1 0 0 C

(37)

du-22

r ante 2 horas. Logo a segu ir a m i s t u r a r e a c i o n a l foi c o l o c a d a n u m funil de s e p a r a ç ã o c o n t e n d o ₅₀ ml de á g u a d e s t i l a d a e e x t r a í d a c o m 3 po r ç õ e s de 15 ml de c l o r o fó rm io . A pó s a s e c a g e m c o m s u l f a t o de sódio anidro, a m i s t u r a foi d e i x a d a à t e m p e r a t u r a a m b i e n t e por a l guns dias. C r i s t a i s am ar el os p r e c i p i t a r a m , f o r a m f i l t r a d o s e l a v a dos c o m e t a n o l diluido.

0 p r o d u t o foi r e c r i s t a l i z a d o c o m e t a n o l e após a n á l i s e

1

dos e s p e c t r o s de H - RM N e IV, c o n c l u i u - s e que foi o b t i d o o c o m p o s to desejado. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O D O COMPOSTO: P on to de fusão: 1 5 8 - 1 6 0 ‘C S o l u b i l id ad e: D M S O ^ . c l o r o f ó r m i o q u e n t e R e n d i m e n t o :55,0 % I D E N T I F I C A Ç Ã O D O COMPOSTO: i ) P r i n c i p a i s f r e q u ê n c i a s o b s e r v a d a s no e s p e c t r o de IV( F ig. 9 ): I V , K B r , c n f 1 : 16 95(C=0); 1 4 0 0 - 1 6 0 0 ( C = C ,anel a r o m . ); 2700-31 0 0 ( C- H ) ; 1 3 7 5 ( C H₃) ,8 7 0 ( C - N ) . i i ) S i n a i s o b s e r v a d o s no e s p e c t r o de 1 H - R M N ( F i g . 1 0): 1H - R M N , C D C 1 ,ppm: 7 , 2 - 8 , 2 ( m , 4 H ); 6, 0( dd ,2 H) ; 5, 1(s,2H); 3 , 7( ds ,6 H) 2,3(s ,3 H ).

(38)

A p ó s s e c a g e m c o m s ulfato de sódio a n i d r o e e v a p o r a ç ã o do sol_ vente, o p r o d u t o foi p u r i f i c a d o por c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a p r e p a rativa, d a n d o u m óleo de c o l o r a ç ã o l e v e m e n t e am arelada. A c o m p o s i ção de s o l v e n t e s usad os para e l u i ç ã o da p l a c a p r e p a r a t i v a f o i_{: 70} % h e x a n o e 30 % a c e t a t o de etila. A n a l i s a n d o o e s p e c t r o de i n f r a v e r melho, c o n c l u i u - s e que foi o b t i d o o c o m p o s t o desejado.

C A R A C T E R I Z A Ç Ã O D O C OMPOSTO: So l u b i l i d a d e : c lo r o f ó r m i o , acetona, e-tanol, etc.

(41)

26 I D E N T I F I C A Ç Ã O D O COMPOSTO: i ) P r i n c i p a i s f r e q u ê n c i a s o b s e r v a d a s no e s p e c t r o de I V ( F ig .1 5) : IV,j an el ^ d e / 3 0 0 0 ( C - H ) ; 1 690(C=0); 1 4 0 0 - 1 6 0 0 ( C = C ,anel a r o m . ); 1 38 0 N a C l . c n f (CH^ _ * ~ 27 2 . 6 . 6 - S Í n t e s e de 2 - e t i l - 3 , 5 d i m e t ó x i f e n o l ( 7 ) - R e d u ç ã o de C l e m m e n s e n Zn / HC1

M e O ___ CH2CH3

ç>

MeO

(1) (7) M É T O D O E X P E R I M E N T A L : E m u m b a l ã o de 50 ml f o r a m c o l o c a d o s 1,7g( 0, 02 5 m o l e s ) d e zin co ama lg am ad o, 1,4 ml de ág ua d e s t i l a d a e 1,4 g de á c i do c l o r í d r i co c o n c e n t r a d o . Uma s o l u ç ã o de 0,4 g (2,05 m moles) de 2 -h id ró x i- 4, 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a em _{5 , 0} ml de e t a n o l foi a d i c i o n a d a à so lução a n t e r i o r sob c o n s t a n t e a g i t a ç ã o e a m i s t u r a r e a c i o n a l foi re f l u x a d a d u r a n t e 40 minutos. A pó s e s s a etapa, a m i s t u r a foi t r a n sf e ri da p a r a u m funil de s e p a r a ç ã o c o n t e n d o 50 ml de á gu a d e s t i l a d a e o p r o d u t o foi e x t r a í d o c o m 3 p o r ç õ e s de 1 5 ml de c l o r o f ó r m i o e s e c ad o c o m s u l f a t o de s ódio anidro.

0 p r o d u t o ( ó l e o escuro) foi p u r i f i c a d o por c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a p r e p a r a t i v a u t i l i z a n d o a m e s m a c o m p o s i ç ã o de s o l v e n t e s u s a

dos no i t e m 2.6.5. A p ó s a n á l i s e dos e s p e c t r o s de i n f r a - v e r m e l h o e H - R M N c o n c l u i u - s e q ue foi o b t i d o o c o m p o s t o d esejado.

(42)

27 C A R A C T E R I Z A Ç Ã O D O COMPOSTO: S o l u b i l i d a d e : c l o r o f ó r m i o , acetona, e-tanol, etc. Re nd im en to : 75 % I D E N T I F I C A Ç Ã O D O COMPOSTO: i ) P r i n c i p a i s f r e q u ê n c i a s o b s e r v a d a s n o e s p e c t r o de I V ( F i g . l 6 ) : IV.janel^ de/ 3 2 0 0 - 3 6 0 0 ( 0 - H ) ; 2 7 0 0 - 3 0 0 0 ( C - H ); 1 2 2 0 ( C - 0 ,f e n o l ); 1370 N a C l . c m (CH3). i i ) S i n a i s o b s e r v a d o s no e s p e c t r o de 1 H -R M N ( F i g . 17): 1H - R M N , C D C l₃,ppm: ₆,0(d d ,2 H ); 3, 6( ds ,6 H) ; 2,5(q,2H); 1,0 (t ,3 H) . 2 . 6 . 7 - S Í n t e s e d e 2 - h i d r ó x i - 4 , 6 d i m e t ó x i - 5 - b r o m o a c e t o f e n o n a ( 8): B r2 /AcOH M É T O D O E X P E R I M E N T A L :

A bromaçiPo^ ’2c?o anel a r o m á t i c o foi f eita d i s s o l v e n d o - s e 0 , 2 3 g (1 , 1 7 m mo l e s ) de 2- h i d r ó x i -4 , 6 d i m e t ó x i a c e t o f e n o n a e m 3 , 0 ml de á- c id o a c é t i c o g l a c i a l e a s e g ui r ad i c i o n a n d o - s e , aos poucos, u m a so lução de 0 , 0 8 4 m l₍₁ , 6 4 m m o l e s ) de b ro mo l i q u id o e m ô_{, 72} ml de

(43)

aci-28

do a c é t i c o glacial. ₀ p r e c i p i t a d o f o r m a d o foi l a v ad o c o m á c i d o acé tico d i l u i d o e filtrado. D e p o i s foi l av a d o c o m ág ua d e s t i l a d a p ar a r e t i r a r o e x c e s s o de á cido e d e i x a d o n u m d e s s e c a d o r p a r a p o s t e r i o res usos.

A p u r e z a do c o m p o s t o foi c o m p r o v a d a por c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a d e l g a d a e após anál is e dos e s p e c t r o s de ₁H - R M N e I n f r a - v e r melho, p r o v a v e l m e n t e foi o b t i d o o c o m p o s t o indicado.

C A R A C T E R I Z A Ç Ã O DO COMPOSTO: S o l u b i l i d a d e :D M S O .acetona, c l o r o q u e n t e — fórmio, DMF. P o n t o de fusão: 1 8 4 - 1 8 6 'C R en d i m e n t o : 83,5 % I D E N T I F I C A Ç Ã O D O COMPOSTO: i ) P r i n c i p a i s f r e q u ê n c i a s o b s e r v a d a s n o e s p e c t r o de I V ( F ig .l 8) :

I V , K B r , c m _ 1 : 3 3 0 0 ( 0 - H ,fraca int. d e v i d o p onte " H " ); 2 7 0 0 - 3 1 OO(C-H) 1 6 2 5(₀=₀); 1400-1 6 0 0 ( C = C ,anel a r o m . ).

1

i i ) S i n a i s o b s e r v a d o s no e s p e c t r o de H - R M N ( F i g . 1 9):

1H - R M N , C D C l₃,ppm: 5 , 8 5 ( s ,1H ) ; 3 ,7 (d s ,₆H ); 2,55(s,3H).

Obs: 0 sinal de 0H não apa re ce n e s t e e s p e c t r o d e v i d o a b s o r v e r na r e g i ã o de 14-15 pp m e o a p a r e l h o e s t a r c a l i b r a d o p a r a até 11 ppm. 2 . 6 . 8 - S í n t e s e d a 2 , 4 - d i n i t r o f e n i l h i d r a z o n a d a 2 - h i d r ó x i - 4 , 6 d i m e - t ó x i a c e t o f e n o n a ( 9 ) : h₃c n M e O X = N N H - C₆H₃- ( N 0₂)-2,4 NH2N H -C6Ha- ( N 02)2- 2 , 4 / Y 0 H MeOH / H2SO4 \ ___ f f M e O (9) MeO

Modificação da estrutura molecular da xantoxilina e estudo da atividade farmacologica dos derivados

9

CH3

OH

MeO

MeO

CH3

0-CH2C6H

MeO

MeO

CH3

-

2-

6

4-

2-

MeO

MeO

3

-

2-

6

4-

-

MeO

MeO

3

MeO

MeO

3

-

2-

2-

3

M e O ___ CH2CH3

ç>

MeO

(D