Artropatia Periférica Associada à Doença Inflamatória Intestinal

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VI CURSO PRÉ -CONGRESSO DO GEDIIB

CAPÍTULO

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Artropatia Periférica

Associada à Doença

Inflamatória Intestinal

Guilherme Grossi Lopes Cançado

Maria de Lourdes de Abreu Ferrari

Introdução

Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo, emprega-do para designar emprega-doença de Crohn (DC), retocolite ulcerativa (RCU) e colite indeterminada, afecções caracterizadas por inflamação crônica de caráter recorrente que acometem o trato gastrointestinal. Essas doenças diferem entre si não só pela localização e comprometimento das camadas do intestino, mas também pela sua fisiopatogenia, ain-da não completamente esclareciain-da. O curso clínico, cujas principais manifestações são diarreia, dor abdominal e sangramento intestinal, caracteriza-se por períodos de remissão e exacerbação. As manifesta-ções extraintestinais (MEI), tais como articulares, cutâneas, oculares, hepatobiliares e vasculares, são frequentes e, por vezes, mais inca-pacitantes que a própria doença, com prevalência estimada em 6% a 47%. Essas manifestações podem preceder, acompanhar ou suceder a doença intestinal, associando-se ou não a atividade da doença1_.

Os sintomas articulares constituem a MEI mais comum da DC e RCU, acometendo cerca de 14% a 44% dos pacientes, principalmen-te aqueles com acometimento colônico exprincipalmen-tenso2_{. A artrite associada}

a DII foi descrita pela primeira vez por Bargen em 1929, porém so-mente a partir da década de 50 foi classificada como uma entidade distinta da artrite reumatóide e, em seguida, incluída no espectro das espondiloartropatias3,4_{. Dois grandes padrões de acometimento}

articular são reconhecidos na DC e na RCU: a forma periférica,

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bém chamada de artrite enteropática e a forma axial, caracterizada por sacroiliíte com ou sem espondilite5_{. A artrite periférica ocorre em}

2,8% a 31% dos casos, sendo mais comum na DC (10% a 20%) do que na RCU (2% a 7%)2_{. Recentemente, Vavricka et al.}

demonstra-ram que 70% dos pacientes com MEI tinham artrite periférica, sendo esta geralmente a primeira MEI a se desenvolver em 65% dos casos. Nesta mesma coorte, a artrite antecedeu os sintomas intestinais em 19,7% dos indivíduos, estando também associada ao maior risco de desenvolvimento de outras manifestações extraintestinais6_.

Orchard e colaboradores, em 1998, sugeriram que a artrite perifé-rica poderia ser subdividida em dois grupos de características e evo-lução distintos, classificação esta que ainda é atualmente adotada: tipo I, oligoartrite assimétrica; tipo II, poliartrite simétrica7_{. A artrite}

do tipo I acomete menos de cinco articulações (pauciarticular), tem caráter agudo e autolimitado, envolvimento assimétrico e migratório, dura menos de dez semanas e acompanha a atividade inflamatória do intestino. Já a artrite do tipo II acomete cinco ou mais articulações (poliarticular), com sintomas que duram meses ou anos, envolvimen-to geralmente simétrico e não reflete a atividade da doença intestinal. A artrite do tipo I frequentemente se associa a outras MEIs, principal-mente à uveíte e ao eritema nodoso, enquanto na artrite do tipo II essa coexistência é rara, exceto pela uveíte. A artrite periférica pode ser crônica e erosiva em 10% dos pacientes e cerca de um quarto dos pacientes apresentam envolvimento axial associado8_.

Quadro 1: Características da artrite enteropática tipo I e tipo II

Característica Tipo I Tipo II Número de articulações <5 articulações ≥5 articulações Simetria Geralmente assimétrico Geralmente simétrico Duração Agudo, auto-limitado

(6-10 semanas Meses a anos Perfil articular Geralmente grandes

articulações Geralmente pequenas articulações Articulação mais acometida Joelho Metacarpofalangianas Associação com atividade de doença Sim Não

Associação com outras

manifestações extra-intestinais Frequente Rara, exceto uveíte Associação com HLA HLA-B27, HLA-B35, DR103 HLA-B44

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A íntima relação entre articulação e intestino tem sido descrita em diferentes doenças intestinais. As manifestações articulares são observadas na doença celíaca, na doença de Whipple, após a rea-lização de bypass intestinal e principalmente nas DII. A existência de uma etiologia compartilhada do eixo articulação-intestino tem sido reforçada pela observação de que aproximadamente 70% dos pacientes com espondiloartropatias têm acometimento do trato gas-trointestinal, e que 7% destes irão desenvolver DII. Porém, o meca-nismo patogênico dessa associação permanece por ser elucidado9_.

Acredita-se no envolvimento de fatores comuns, como mutações dos genes NOD2, que podem representar o elo de ligação entre a ar-ticulação e intestino, bem como na já comprovada associação com antígenos de histocompatibilidade, presentes tanto nas DII quan-to nas espondiloartropatias. A presença de linfóciquan-tos ativados no intestino de pacientes com DII, que se ligam aos vasos sinoviais inflamados, por meio de diferentes moléculas de adesão e seus re-ceptores, destacando-se a VAP-1, têm sido apontada como um dos principais mecanismos para se explicar essa associação. Mecanis-mos envolvendo outras proteínas, como a proteína transmembrana CD163, expressa por macrófagos, que está aumentada tanto na DC, quanto no líquido sinovial e na mucosa intestinal não-inflamada de pacientes com espondiloartropatias, também tem sido estudados. O aumento da permeabilidade intestinal, além da resposta contra microorganismos possivelmente via mimetismo molecular são me-canismos patogênicos comuns as duas entidades9_.

Avaliação clínico-laboratorial

O diagnóstico diferencial das manifestações osteoarticulares agudas nos pacientes com DII é amplo e necessita de investigação e terapêutica apropriada. Deve-se considerar, inicialmente, que o comprometimento articular decorra de manifestação extraintestinal da própria doença, embora seja importante a distinção com outras entidades como artrite séptica, artrite por cristais e osteonecrose asséptica por corticosteróides. Ao se avaliar o paciente com DII que apresente sintomas articulares periféricos, deve-se caracterizar a duração dos sintomas, presença de dor, edema e calor articulares, existência de rigidez e limitação do movimento e número de

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ções acometidas. A atividade da doença intestinal deve ser determi-nada, uma vez que a artrite pode acompanhá-la. Além disso, deve-se sempre atentar para o diagnóstico diferencial com artrite séptica em pacientes submetidos à imunossupressão, mesmo na ausência de febre, uma vez que estes podem manifestar quadros infecciosos de maneira atípica.

Não existe um marcador laboratorial diagnóstico da artrite perifé-rica associada a DII, sendo o diagnóstico eminentemente clínico10_.

As provas de atividade inflamatória, como proteína C reativa, veloci-dade de hemossedimentação, contagem de leucócitos e plaquetas, podem se elevar devido a atividade da doença inflamatória intestinal ou mesmo serem normais na artrite ativa, devendo ser interpretados com cautela e no contexto individual do paciente. A pesquisa do fator reumatóide e do fator anti-nuclear (FAN) geralmente são negativas. Exames de imagem podem auxiliar no diagnóstico diferencial com outras artropatias, mas pouco acrescentam na artrite periférica re-lacionada a DII. Já a punção do líquido sinovial se torna necessária quando há suspeita clínica de artrite infecciosa ou por cristais. Nas artrites enteropáticas geralmente o líquido é inflamatório (5.000-12.000 leucócitos/mm3_{), mas estéril. A freqüência de HLA-B27 é}

baixa e mais freqüente no envolvimento axial do que periférico. De fato, em estudo desenvolvido no Brasil por Lanna et al., este antíge-no estava presente em apenas 5,6% dos pacientes com DC e RCU2_.

Por outro lado, Orchard et al. observaram associação dos haplótipos HLA-B27, HLA-B35 e HLA-DR0103 com a artrite tipo I em 27, 32, 33% dos casos, respectivamente, e de HLA-B44 em 62% dos pa-cientes com artrite do tipo II7_.

Tratamento

O tratamento da artrite periférica associada a DII deve ser individualizado conforme a gravidade e características do quadro clínico. De maneira geral, o tratamento da doença inflamatória in-testinal deve ser a primeira medida a ser instituída, principalmen-te na artriprincipalmen-te do tipo I. Repouso, analgésicos comuns, fisioprincipalmen-terapia e injeções intra-articulares de glicocorticóides podem ser suficientes na resolução de quadros oligoartrites leves. Anti-inflamatórios não--esteroidais (AINE) podem ser utilizados em pacientes com doença

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intestinal controlada, porém sempre de forma cautelosa e limitados ao menor tempo (idealmente < 2 semanas) e dose possíveis. O uso de AINEs convencionais está relacionado a alto risco de dano na mu-cosa gastrointestinal, incluindo úlceras, erosões e, ainda, complica-ções como sangramento gastrointestinal, perfuração e obstrução. O provável mecanismo para tal toxicidade é a inibição da atividade da isoforma COX-1, que produz as prostaglandinas citoprotetoras PGE2 e PGI2. Somente dois ensaios clínicos randomizados avaliaram a segurança do uso de AINEs seletivos em paciente com DII até o momento. Apesar de se tratarem de estudos pequenos e de curta duração, etoricoxibe e celecoxibe parecem seguros no controle de sintomas articulares de pacientes com DII em remissão11,12_.

Des-sa maneira, pode-se considerar o uso AINEs inibidores seletivos da COX-2 para artrites leves ou mesmo como terapia de ponte para sali-citatos, imunossupressores ou antagonistas de TNF-alfa em artrites refratárias, avaliando sempre o risco-benefício do seu emprego no contexto da doença intestinal.

O uso de salicilatos, principalmente sulfassalazina, é útil no ma-nejo do quadro articular, principalmente na RCU, devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e moduladores da doença intestinal. Dessa forma, a sulfassalazina é indicada no controle da artrite periférica, particularmente de pacientes com DII em atividade leve a moderada. Metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e lefluno-mida podem ter efeito benéfico no controle da artrite periférica, em-bora não existam ensaios clínicos randomizados sobre sua eficácia. Embora o metotrexato apresente melhores resultados na DC, Peluso

et al. demonstram que essa medicação, na dose de 20mg/semana,

pode ser utilizada no controle da artralgia em pacientes com RCU14_.

Além disso, a prednisona, em baixas doses, é freqüentemente em-pregada para alívio dos sintomas articulares, contribuindo também para melhora do quadro intestinal. Em pacientes com RCU, a procto-colectomia parece reduzir a incidência de artrite periférica do tipo I. Por outro lado, alguns relatos de caso descreveram o aparecimento de artrite «de novo” após a cirurgia, especialmente em pacientes com anastomose ileo-anal e bolsite15_.

Os antagonistas de TNF-alfa apresentam bons resultados no con-trole de manifestações articulares, tanto axiais como periféricas, de

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pacientes com DII. No início dos anos 2000, diversos autores de-monstraram a eficácia do uso de infliximabe na dose de 5mg/Kg no tratamento da artrite periférica de pacientes refratários a outras terapias16_{. De maneira semelhante, o estudo CARE revelou uma}

re-dução de 75% nos sintomas articulares de pacientes com DC tra-tados com adalimumabe. Embora não existam estudos específicos em RCU, os antagonistas de TNF-alfa estão, atualmente, indicados na terapêutica de pacientes com DII em atividade moderada a grave com sintomas poliarticulares refratários.

Conclusão

Os sintomas articulares constituem a manifestação extra-intesti-nal mais comum das doenças inflamatórias intestinais. Dois padrões de acometimento articular - periférico e axial - são freqüentemente descritos, sendo que os sintomas gastrointestinais geralmente pre-cedem ou coincidem com as manifestações reumatológicas. O trata-mento deve ser individualizado conforme o quadro clínico e forma de apresentação, sendo importante o diagnóstico diferencial com ar-trites infecciosas, principalmente em pacientes imunossuprimidos.

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