Hepatopatias na criança:
Abordagem diagnóstica
Prof. Luiz Alberto Gastaldi Dpto Pediatria – UFSC 1. Introdução:
a. Noções morfológicas: O fígado é o maior órgão maciço do corpo humano e interpõem-se estrategicamente entre a circulação esplâncnica e a sistêmica, recebendo sangue venoso da veia porta, formada pelas veias mesentéricas (superior e inferior) e esplênica, e sangue arterial da artéria hepática que trazem nutrientes, toxinas, bactérias, vírus para o interior do órgão. A micro-circulação intra-hepática inicia nos espaços porta, onde ramos da veia porta e da artéria hepática misturam-se nos sinusóides que terminam nas veias centro-lobulares. Os sinusóides são formados por cordões de hepatócitos que trocam substâncias com a circulação através do espaço peri-sunusoidal (Espaço de Disse) para veia centro-lobular e canalículos linfáticos. No lado oposto ao sinusóides, os hepatócitos se comunicam com os canalículos biliares por onde drena a bile que flui no sentido dos espaços porta. Nos sinusóides existem macrófagos fixos que fagocitam vírus e bactérias procedentes do intestino. (Observe a figura abaixo).
b. Noções funcionais: Para entender o dinamismo da participação funcional do fígado vamos citar alguns fatos fisiológicos: Um sexto do débito cardíaco passa pelo fígado constantemente em condições normais. A hipovolemia, choque, o exercício e até a posição ortostática prejudicam a circulação hepática. Os ácidos biliares secretados no duodeno tem 85% do total reabsorvido no
pelas fezes deve ser sintetizada pelo fígado para refazer o pool sistêmico dos ácidos biliares. Existe um processo constante executado pelo fígado de depuração, detoxicação, motificacção de substâncias pelos hepatócitos (Ex.: bi.indiretabi.direta, amôniauréia, glicogênioglicose e vice-versa), além da já mencionada fagocitose de vírus e bactérias provenientes do intestino são neutralizadas pelos macrófagos dos sinusóides. Assim, nos pacientes cirróticos, com shunts na microcirculação hepática, de modo que parte do sangue deixa de passar pelos sinusóides, há diminuição da função fagocitótica, e tem maior tendências à infecção sistêmica. Observe um resumo das funções do fígado na manutenção da homeostase corpórea:
i. Produção de energia: por hidratos de carbono: Frutose e galactose glicose glicogênio (Glicogenose). Glicose ácido pirúvico+água+energia (Glicólise); por Lipídios:Triglicerídios ácidos graxos. Ácidos graxos corpos cetônicos+água+energia; por proteínas: Aminoácidos ácido pirúvico+água.
ii. Síntese de substâncias: Albumina, alfa 1e 2 globulina, Alfa e beta lipoproteína, Complemento: C1-C3-C6, Alfa-feto-proteína, transferrina e ceruloplasmina, fibrinogênio, protrombina, IV,VII,IX e X , anti-trombina, plasminogênio, fosfolipídios, ácidos biliares, colesterol, vitaminas E e D.
iii. Catabolismo: Insulina, hormônio do crescimento, parato-hormônio estrogênio, corticóides, NH3NH4, BI BD, drogas.
iv. Armazenamento: vitaminas lipossolúveis, vitaminas hidrossolúveis, glicogênio. v. Defesa orgânica: Fagocitose pelos macrófagos dos sinusóides (células de Kupffer). 2. Diagnóstico das hepatopatias: Quais as dificuldades?: O fígado tem grande capacidade de
regeneração estrutural e de reserva funcional. Por isso, as doenças hepáticas (Hepatocelulares) que não produzem icterícia podem ser pouco sintomáticas e ter evolução silenciosa e lenta, apresentando manifestações tardias quando o quadro já está avançado. Além disso, a etiologia ampla das hepatopatias e a falta de sistemática de investigação, tanto semiológica quanto de utilização de exames colaboram para dificultar e atrasar o diagnóstico enquanto o paciente está sob cuidados do Pediatra geral. Os motivos da consulta ao Pediatra geralmente são: hepatomegalia e/ou esplenomegalia, icterícia, hematêmese, sinais de hepatopatia crônica, ou exame complementar alterado: Enzimas, marcadores virais ou exame de imagem. Lembre-se: As questões a serem definidas no âmbito das hepatopatias são: Existe realmente doença hepática?. É aguda ou crônica? Há disfunção hepatocelular ou canalicular biliar?. Há alteração vascular (hipertensão portal)?. Qual o diagnóstico etiológico?. Qual o tratamento? 3. Qual a conduta do Pediatra geral ou médico de atenção primária para o diagnóstico de
hepatopatia?: Fazer uma história clínica e o exame físico completos e sistematização da investigação, considerando os dados semiológicos, e o conhecimento interpretativo dos exames laboratoriais básicos (transaminases, bilirrubinas, gama-gt, eletroforeses de proteínas, TAP, entre outros) e analisar as hipóteses com base em diagnóstico diferencial amplo freqüentemente facilitam o diagnóstico final. Nesse sentido, apresentamos um diagnóstico diferencial de hepatomegalia ao final e vamos salientar elementos importantes a serem pesquisados:
a. Do fígado: A palpação e percussão determinarão as dimensões e características. O fígado normal tem: Borda inferior: 1 cm do rebordo costal (RCD na LHCD). Borda superior: 6º-7º espaço intercostal (EIC na LHCD). Características: indolor, fibro-elástico, liso, bordo fino. Essa avaliação pode indicar, então, se o fígado está patologicamente alterado por doença aguda (consistência normal, superfície lisa, e doloroso ao exame clínico) ou crônica (consistência endurecida, não doloroso a palpação e pode ter superfície nodular). Lembre-se: Devido à evolução assintomática a história pode não determinar o exato início do problema.
b. Do Baço: Quando palpável poder ser indicativo de doença infecciosa (Bacteriana ou viral), infiltrativa (celulas leucêmicas), acúmulo (lipídios, mucopolissacarides), congestão vascular (hipertensão portal). Lembre-se: Ultra-som hepático e do sistema portal com doppler diagnosticará se existe hipertensão porta.
c. Da função hepatocelular: São indicadores de insuficiência hepática: Irritabilidade, sonolência, torpor, coma (Encefalopatia hepática). Petéquias, equimose, sangramento: (Alteração da coagulação). Edema periférico e ascite (Baixa síntese de albumina). Hipoglicemia (Alteração no metabolismo da glicose). Icterícia progressiva (Alteração no metabolismo da Bilirrubina). Diminuição do tamanho do fígado: (Necrose ou fibrose hepática). Lembre-se: TAP alterado sem resposta a vitamina K fortalece muito o diagnóstico de insuficiência hepatocelular. Existe uma classificação (Child-Pugh) para definir e uniformizar diagnóstico de insuficiência hepática e determinar conduta inclusive para indicação de transplante hepático: (Vide abaixo)
i. Da função biliar: São indícios de alteração biliar. Presença de icterícia de tonalidade esverdeada, fezes descoradas, urina escura, prurido (na criança maior).Lembre-se: A icterícia aparece quando já está 3 a 4 vezes o valor normal do seu nível séico. Na dúvida, solicitar exame de billirrubina sérica: se o total é maior que 3 mg% com fração direta maior que 20% é sempre patológica.
ii. Da circulação hepática: A hipertensão portal pode ocorrer por doença do parênquima hepático (cirrose) sendo mais grave; ou dos vasos por obstrução da veia porta, veias centro-lobulares, ou veia hepáticas. A classificação da hipertensão leva em conta o ponto de obstrução em relação aos sinusóides. Assim:
1. Na obstrução pós-sinusoidal: teremos fígado congestivo (aumentado), ascite importante e resistente ao tratamento, baço normal e pouco risco de
2. Na obstrução sinusoidal: teremos fígado cirrótico (diminuído e endurecido), ascite, baço grande, e grande risco de sangramento por varizes de difícil controle devido à presença de alteração da coagulação.
3. Na obstrução pré-sinusoidal: teremos fígado normal (dimensões e função), ausência de ascite, baço muito grande, grande risco de sangramento devido a grandes varizes. Lembre-se: Além do Ultra-som, o paciente deve fazer videoendoscopia digestiva para avaliar presença e aspecto das varizes. (Vide figura abaixo)
d. Diagnóstico diferencial de hepatomegalia: mecanismo e etiologia:
i. Obstrução Vasculo-sinusoidal: promove aumento do leito vasculo-sinusoidal. “Fígado congestivo”
1. Supra-hepática:Falência cardíaca grave (Pericardite, tamponamento, miocardite).
2. Intra-hepática: Das veias hepáticas (Budd–Chiari), ou das veias centrolobulares (Doença veno-oclusiva)
ii. Obstrução biliar: produz dificuldade de fluxo biliar e aumento do leito biliar. 1. Intra-hepática: (Doença de Caroli, Fibrose hepática congênita). 2. Extra-hepática: (Atresia da vias biliares. Cisto do colédoco).
iii. Acúmulo de substâncias: Há aumento do volume do citoplasma dos hepatócitos e não do seu número por:
1. Gordura: (Desnutrição, Obesidade,NPP ,Diabetis, Corticóide, Lipidoses). 2. Glicogênio: (Glicogenoses).
4. Miscelânia: (Deficiência de Alfa -1- anti -tripsina, Hemocromatose, Galactosemia, Doença de Wilson).
iv. Inflamação: Há aumento das células inflamatórias por processo inflamatório de natureza diversa:
1. Viral: (Hepatite aguda e crônica).
2. Bacteriana: (Sepse, abscesso, colangite).
3. Parasitária: (Larva migrans visceral, abscesso por áscaris). 4. Tóxica: (Drogas).
5. Auto-imune: (Lupus, hepatite auto-imune). v. Infiltração: Por células estranhas:
1. Tumores primários: (Hiperplasia nodular focal, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, hemangioma, Hamartoma).
2. Metástases: (Linfoma Leucemia, histiocitose, neuroblastoma, tumor de Wilms). 4. Exames complementares: Os exames para estudo de hepatopatias podem ser classificados em:
a. Exames de Rotina geral: hemograma com plaquetas e reticulócitos, VHS e PCR (avaliação de atividade inflamatória), parcial de urina e parasitológico de fezes.
b. Exames de avaliação do fígado ou Hepatograma: avalia a função hepatocelular, biliar, presença de lesão de hepatócitos: transaminases, bilirrubinas total e frações, gamaglutamil-transpeptidase (gama-gt), eletroforese de proteínas, tempo e atividade de protrombina.
c. A estes associa-se o pedido de um Exame de imagem: Ultra-som do fígado e vias biliares e do sistema portal.
d. Exames direcionados ao Quadro Sindrômico:
1. Hipertensão portal: Ultrason com doppler + Endoscopia. 2. Colestase neonatal: Rotina específica.
3. Doença metabólica: Triagem para erros inatos na urina, perfil dos aminoácido na urina e sangue.
e. Exames direcionados a Etiologia Específica. Se o exame clínico aponta para diagnóstico etiológico, além solicitá-lo poderemos dispensar outros fazendo investigação menos abrangente obviamente. Exemplos:
1. Hepatites virais: Marcadores virais.
2. Hepatite auto-imune: Gamaglobulinas, anticorpos de auto-imunidade. 3. Deficiência de alfa-1-anti-tripsina: Alfa-1-AT sérica.
4. Fibrose cística: Tripsina imuno-reativa sérica, dosagem de cloro no suor (Teste do suor). 5. Glicogenose: Glicemia de jejum, gasometria, ácido úrico.
6. Doença de Gaucher: Glicolicocerebrosidase sérica, Célula de Gaucher (Mielograma). 7. Mucopolissacaridoses: Glicosaminoglicanos na urina.
8. Doença de Wilson: Exame oftalmológico (anel de Kaiser-Fleicher) cerulopasmina e cobre sérico e urinário de 24 horas.
f. Exame anatomopatológico: A confirmação de doença hepática específica, ou de alteração de estrutura do fígado, ou controle de tratamento pode necessitar de exame anatomopatológico: do fígado, da medula óssea ou de outros locais como a pele.
g. Exames de imagem: Pode ser necessário avaliação com imagens mais detalhadas e definidas ou mesmo dados não fornecidas no ultra-som. Então, o médico especialista solicitará estudos tomográficos, ou ressonância magnética com ou sem contraste, ou cintilografia com radioisótopos. Por exemplo, ressonância das vias biliares define se uma lactente com colestase severa tem via biliar extra-hepática, a angioressonância do sistema porta vai verificar se existe shunts importantes espontâneos que poderão ter significado prognóstico e de conduta na
Colestase neonatal
1. Sinonímia: Colestase neonatal, Colestase neonatal prolongada, icterícia neonatal colestática, “hepatite neonatal senso lato ou idiopática”.
2. Definição: Quadro sindrômico de etiologia muito ampla e de expressão clínica geralmente monótona caracterizado por icterícia de tonalidade esverdeada na pele e mucosas, colúria, hipo ou acolia das fezes que se prolonga além da segunda semana de vida e hepatomegalia.
3. Importância: A colestase a principal manifestação da doença hepatobiliar do lactente com uma incidência estimada de 1:2.500. Atenção especial a todo recém-nascido (RN) com icterícia que se prolongue por mais de 2 semanas de vida. A abordagem pediátrica da hiperbilirrubinemia direta do recém-nascido merece os mesmos cuidados dispensados na prevenção do kernicterus provocado pela hiperbilirrubinemia indireta, pois a demora no diagnóstico e retardo no tratamento além de 8 semanas pode resultar em cirrose biliar.
4. Etiopatogenia: A colestase é resultante da redução da síntese dos ácidos biliares ou redução do fluxo devido a bloqueio funcional ou anatômico intra ou extra-hepático da excreção dos componentes biliares para o intestino delgado. Uma grande variedade de afecções que provocam colestase no lactente devido a alterações anatômicas das vias biliares por dilatação extra-hepática ou cisto de colédoco, dilatação intra-hepática (ou doença de Caroli), hipoplasia sindrômica (ou doença de Alagille) e hipoplasia não sindrômica, atresia das vias biliares, colangiopatia obstrutiva infantil ou alterações funcionais por infecções e doenças genético-metabólicas. Nas prática, observa-se que em cerca de 70% a 80% não existe alteração anatômica e muitos tem boa evolução. Como não se encontra etiologia específica são denominados hepatite neonatal idiopática (HNI). Cabe chamada de atenção para a atresia das vias biliares que na maioria das vezes não é anomalia congênita mais um processo de fibrose das vias biliares pós-natal (Colangiopatia obstrutiva infantil). Abaixo citamos uma classificação das causas de colestase.
a. Colestase de causa secundária:
i. Imaturidade hepática (Prematuros). ii. Hipoperfusão e hipoxia neonatal grave. iii. Infecção bacteriana: sepse, ITU.
iv. Hepatite neonatal congênita: STORCH, parvovírus B19, listéria, TB.
v. Hepatopatia por infecção pós-natal: Coxsackie, Echo, Adeno,Varicela, CMV, Herpes simples:1, 2, Herpes humano 6. ( Os virus B e C sómente se produzir falência hepática). vi. Má-formação biliar: cisto de colédoco.
vii. Perfuração espontânea de via biliar.
viii. Obstrução biliar ou bile espessa: NPP, furosemida, ceftriaxona, hemólise, jejum prolongado, fibrose cística, cirurgia digestiva.
ix. Deficit hormonal: tiroxina, cortisol, GH. x. Cromossomopatias: 18, 21, 22.
b. Primária:
i. Anomalias das vias biliares: Hipoplasia das vias biliares, Cisto de colédoco, Atresia das vias biliares.
ii. Hipoplasia ductal (Sindrome de Alagille: mutação JAG1-cromos.20).
iii. Colestase intra-hepática familiar progressiva (CIFP): mutação cromossomial: 1. 1 - 18q: defeito na ATPase tipo P – alter. transporte de fosfolilidios, 2. 2 - 2q24: defeito SGPG: alter. transporte de ácido biliar,
3. 3 - 7q21: defeito MDR3: alter. transporte de fosfatidilcolina. iv. Erro inato do metabolismo de ácido biliar:
1. Def. de beta-HO-delta-5C27- esteróide desidrogenase/isomerase, 2. Def. delta4-3-oxosteróide 5-beta redutase,
3. Def. da enzima clivadora de 24,25 dihidrooxicolaníco. v. Metabólicas:
1. Colestase como clínica principal: Zelweger (ausência de peroxissomas), Aagenaes (colestase norueguesa com lifedema), Colestase de grupos étnicos (esquimos, indios americanos). Deficiencia de alfa-1-antitripsina, Fibrose cística, Niemann Pick A e C.
2. Colestase e falência hepática. Tirosinemia, Galactosemia, Intolerância hereditária à frutose, Hemocromatose neonatal, Wolman, Linfohistiocitose homofagocítica.
5. Diagnóstico: As dificuldades no diagnóstico se devem quadro clínico monótono e pouco específico, etiologia ampla, patogenia complexa e ainda não totalmente clara, dificuldade de diferenciar colestase da atresia da via biliar e das outras causas. Por isso, a conduta pode ser sistematizada:
a. Confirmar o diagnóstico de colestase: Icterícia verdínica + Colúria e hipo ou acolia + bilirrubina direta em nível igual ou superior a 3 mg/dl ou igual ou maior que 20% da bilirrubina total e Gama-GT elevada..
b. Proceder o diagnóstico de permeabilidade das vias bilares: É necessário investigação de doença hepatobiliar e, requer encaminhamento, em caráter de urgência (antes de 8 semanas de vida), para um centro de referência que disponha de recursos propedêuticos adequados e equipes clínica e cirúrgica experientes com a finalidade de reconhecer precocemente as afecções passíveis de tratamento clínico ou cirúrgico. Objetivos: Estabelecer o diagnóstico das afecções cirúrgicas em 5 dias úteis. Correção cirúrgica da atresia biliar antes de 60 dias de vida. Correção cirúrgica imediata do cisto de colédoco. Biópsia hepática. U.S. + R.M. vias biliares. Colangiografia trans-operatória.
c. Diagnóstico etiológico: Diagnosticar as doenças clínicas passíveis de tratamento específico (p. ex., galactosemia, frutosemia, ITU etc.). Aconselhamento genético para a família, nos casos de doenças hereditárias (p.ex., galactosemia, deficiência de alfa-1-antitripsina etc.) Para isso são indispensáveis: Internação imediata, sobretudo se há acolia fecal. Kanakion 5 mg, intramuscular ou endovenosa, dose única (prevenção de hemorragia intra-craniana). US abdominal (primeiro dia) com 4 a 6 horas de jejum. Observação diária e portanto evolutiva da cor das fezes com a criança em dieta láctea e sem medicamentos coloridos e guardar as fezes em recipiente protegido da luz.. 6. Exames para o diagnóstico de colestase:
a. Hemograma, Coagulograma, plaquetas, tempo de protrombina,Tempo e tromboplastina parcial ativado
b. Bioquímica (sangue): bilirrubinas, aminotransferases (AST, ALT), fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase, glicemia, uréia e creatinina, triglicérides e colesterol, cálcio e fósforo,
c. Urina: urina rotina, pesquisa de substâncias redutoras na urina (Clinitest) e urocultura. d. Triagem de erros inatos do metabolismo no sangue e na urina.
e. Alfa-1-antitripsina: dosagem e fenotipagem.
f. Sorologia: VDRL, HBsAg e anti-HBc total, Toxoplasmose: imunofluorescência e ELISA IgM, Citomegalovírus: ELISA IgM, Rubéola: ELISA IgM, HIV: ELISA IgM, Western Blot e PCR.
g. Imagem: Radiografia simples de tórax, crânio, coluna e ossos longos, Ultra-som abdominal, Cintilografia hepatobiliar com 99m Tc-DISIDA, Colangiografia pré-operatória (trans-hepatobiliar ou endoscópica) ou operatória.
h. Biópsia hepática: após realização de US e coagulograma
i. Outros: Sódio e cloreto no suor, Alfa-fetoproteína, Dosagem de succinil-acetona na urina, Galactosemia, Cromatografia urinária de hidratos de carbono, Atividade da galactose 1-fosfato-uridil-transferase (GALT) em hemácias ou fibroblastos cultivados, T3, T4 e TSH séricos, Hemocultura, Mielograma,
j. Exame oftalmológico: Exame oftalmológico: solicitar pesquisa de coriorretinite, mancha vermelho-cereja (doença de Niemann-Pick), catarata e embriotoxon posterior (por lâmpada de fenda ).
7. Tratamento:
a. Geral: Vitaminas A,D,E,K. Triglicerídio(TCM). Coleréticos: Fenobarbital, ác. Ursodeoxicólico b. Específico: ATB: Lues, toxoplasmose, infeções gram (-). Restrição dietética: galactosemia,
frutosemia, tirosinemia. Suplementação de enzima: Fibrose Cística, Doença de Gaucher.
c. Cirúrgico: Porto-entero-anastomase(Kasay): na atresia de vias biliares extra-hepática(AVB) com diagnóstico precoce. Transplante hepático: AVB com diagnóstico tardio, AVB intra-hepática e cirrose.
Leitura recomendada:
1. Google + Protocolos diagnósticos y terapêuticos em Pediatria – Associocion Espanhola de Pediatria (AEP)
