MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Fatores de risco para a progressão da
tuberculose latente para tuberculose ativa
em indivíduos que realizaram tratamento
para a tuberculose latente entre 2008 e
2016 em Portugal
Dinis Bento Loyens
M
Fatores de risco para a progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa em indivíduos que realizaram tratamento para a tuberculose latente
entre 2008 e 2016, em Portugal.
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Dinis Bento Loyens
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto up201403061@icbas.up.pt
Mestrado Integrado em Medicina
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Orientador: Professor Doutor António Guilherme de Almeida Gonçalves Professor Associado com Agregação Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Co-orientador: Professor Dr Carlos Filipe Afonso de Carvalho Professor Auxiliar Convidado, a 30% Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto;
Porto, 8 de Julho de 2020
Assinatura do autor:
Assinatura do orientador:
Dedicatória
Aos meus orientadores que me prestaram todo o apoio necessário para que esta tese fosse levada a cabo, mesmo durante os tempos de pandemia mais difíceis e que aumentaram em muito a pressão sobre eles.
À minha família, que me prestou apoio incondicional e necessário, sem a qual esta tese não teria sido escrita.
Aos meus amigos, que foram uma segunda família e com os quais tive experiências únicas e fiz memórias e amizades para a vida.
À internet, que é um poço de conhecimento sem fim e sem a qual eu não teria feito esta tese.
“…despite the frenetic pace of modern medicine, it is still essential to pause and appreciate life and maybe remember the taste of lemonade in a summer afternoon”, Bone RC. The Taste of Lemonade on a Summer Afternoon. JAMA. 1995;
Agradecimentos
À Doutora Maria Isabel Guerra de Oliveira Carvalho Loureiro, que permitiu o acesso às bases de dados do SVIG-TB e sem a qual este trabalho não poderia ter
sido realizado
À Dra Raquel Duarte e à Dra Susana Machado pelo apoio a nível científico e técnico que partilharam sobre a tuberculose
Aos meus orientadores, Professor Doutor António Guilherme Gonçalves e Professor Dr Carlos Filipe Afonso de Carvalho, pelo apoio ao orientarem e partilharem a sua experiência e conhecimentos técnicos e científicos, ao longo da
ii
Abstract
Introduction: Portugal is one of the countries in the European Union with the highest incidence rate of tuberculosis. The World Health Organization states that to eradicate tuberculosis it is essential to halt the progression from latent tuberculosis to active tuberculosis. Currently there is a research gap about the risk factors for this progression.
Objectives: the goal of this study is to contribute to the identification of risk factors for the progression of latent tuberculosis to active tuberculosis in Portugal. Four objectives were established to achieve this: to assess if it is possible to create a database with the latent tuberculosis cases and its characteristics; to identify in the active tuberculosis database, cases that occurred later, in individuals of the latent tuberculosis database; to identify in the first database, variables that predict the future development of active tuberculosis and if possible, to quantify that risk. Methods: An exploratory retrospective cohort study was conducted based on two databases extracted from the Tuberculosis Surveillance System: one with the latent tuberculosis cases from 2008 to 2016 and another with the active tuberculosis cases from 2008 to 2018. A correspondence between cases was established using the variables sex, date of birth, district and municipality of residence, as to identify the cases that had started latent tuberculosis treatment and developed active tuberculosis. The independent risk factors for the progression of latent tuberculosis to active tuberculosis were identified through a multivariable logistic regression model.
Results: There were 228 cases that had developed active tuberculosis after undergoing a latent tuberculosis treatment, meaning a risk of progression of 1,0% between 2008 and 2018. The risk factors with a significant and independent association with progression were: having lung cancer (OR=29,393; p<0,001), male sex (OR=1,741; p<0,001), silicosis (OR=8,494; p<0,001), alcohol dependency (OR=2,255; p=0,002), smoking (OR=2,548; p=0,002), interrupting or abandoning the treatment course for latent tuberculosis (OR=1,512; p=0,016), having an HIV infection (OR=2,137; p=0,017) and being foreign-born (OR=1,637; p=0,020).
Conclusion: All the objectives of this study were accomplished, thereby leading to a more in-depth investigation of each risk factor in order to develop evidence-based health policies.
iii Keywords: tuberculosis; latent tuberculosis; risk factors; silicosis;
iv
Resumo
Introdução: Portugal é dos países da União Europeia com maior taxa de incidência de tuberculose. A Organização Mundial de Saúde refere que para a erradicação da tuberculose é essencial impedir a progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa, sendo que atualmente, existe uma lacuna de conhecimento sobre os fatores de risco para esta progressão.
Objetivos: O presente estudo pretende contribuir para a identificação de fatores de risco de progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa em Portugal. Para atingir esta finalidade, este estudo teve 4 objetivos específicos: saber se é possível constituir uma base de dados com casos de tuberculose latente e quais as características de tal base de dados; saber se é possível identificar na base de dados de tuberculose ativa, casos ocorridos posteriormente, em indivíduos da base de dados de tuberculose latente; saber se é possível identificar na primeira base de dados variáveis que sejam preditivas de futuro desenvolvimento de tuberculose ativa; se a resposta ao objetivo anterior for positiva, averiguar se é possível quantificar o risco.
Métodos: Foi conduzido um estudo exploratório de coorte retrospetiva assente em duas bases de dados extraídas do Sistema de Vigilância de tuberculose: uma com os casos de tuberculose latente de 2008 a 2016 e outra com os casos de tuberculose ativa de 2008 a 2018. Foi feita a correspondência de casos utilizando as variáveis sexo, data de nascimento, distrito e concelho de residência, para identificar os casos que tendo realizado tratamento para tuberculose latente, desenvolveram tuberculose ativa. Através de um modelo de regressão logística multivariável, foram identificados os fatores de risco independentes para a progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa.
Resultados: Foram identificados 228 casos com tratamento para tuberculose latente, que desenvolveram tuberculose ativa, correspondendo a 1,0% de risco de progressão, entre 2008 e 2018. Os fatores de risco com associação significativa e independente com a progressão foram: ter neoplasia pulmonar (OR= 29,393; p<0,001), sexo masculino (OR=1,741; p<0,001), silicose (OR=8,494; p<0,001), dependência alcoólica (OR=2,255; p=0,002), ser fumador (OR=2,548; p=0,002), interromper ou abandonar o tratamento para a tuberculose latente (OR=1,512; p=0,016), ter infeção por Vírus da Imunodeficiência Humana (OR=2,137; p=0,017) e ser imigrante (OR=1,637; p=0,020).
v Conclusão: Foram atingidos todos os objetivos deste estudo, abrindo as portas a uma investigação mais detalhada sobre cada fator de risco visando o desenvolvimento de políticas de saúde baseadas na evidência.
Palavras-chave: tuberculose; tuberculose latente; fatores de risco; silicose; tratamento;
vi
Lista de abreviaturas TB – tuberculose
OMS – organização Mundial de Saúde ITBL – infeção por tuberculose latente IGRA – interferon gamma release assay TNF – α – tumor necrosis factor alfa VIH – vírus da imunodeficiência humana
SIDA – síndrome da imunodeficiência adquirida SVIG-TB – Sistema de Vigilância para a Tuberculose DGS – Direção Geral da Saúde
TAAN – teste de amplificação dos ácidos nucleicos DRC-D – doença renal crónica em diálise
DPOC – doença pulmonar obstrutiva crónica EV – endovenoso/a
RR – relative risk OR – odds ratio
vii Índice
Agradecimentos ... i
Abstract ... ii
Resumo ...iv
Lista de abreviaturas ...vi
Lista de figuras... viii
Lista de tabelas\ ... viii
Lista de anexos: ... viii
Introdução... 1
Métodos ... 4
Casos com tuberculose latente ... 4
Casos com tuberculose ativa ... 4
Identificação dos casos de tuberculose latente que desenvolveram tuberculose ativa ... 5
Variáveis estudadas ... 5
Análise estatística ... 6
Resultados ... 6
Grupo de doentes com ITBL\ ... 7
Grupo de doentes com Tuberculose ativa: ... 7
Grupo de doentes com ITBL que desenvolveu tuberculose ativa: ... 7
Variáveis estudadas ... 8
Discussão ... 9
Validade Interna do Estudo ... 9
Fatores de risco identificados ... 10
Fatores de risco não independentes ou sem associação com o desenvolvimento de tuberculose ativa na população com ITBL ... 13
Conclusão ... 14
Apêndice ... 15
Figura 1 - fluxo de participantes para a base de dados de ITBL ... 15
Tabela I – Distribuição dos casos de ITBL, TB ativa e progressão de ITBL para TB ativa por região, e respetiva média de idades. ... 16
Tabela II – Frequências de casos que desenvolveram e não desenvolveram tuberculose ativa por cada variável analisada. ... 17
Tabela III – Resultados da análise multivariável ... 19
Anexo 1 ... 20
Anexo 2 ... 21
viii
Lista de figuras:
Figura 1 – Fluxo de participantes para a base de dados de ITBL.
Lista de tabelas:
Tabela I – Distribuição dos casos de ITBL, TB ativa e progressão de ITBL para TB ativa por região, e respetiva média de idades.
Tabela II – Frequências de casos que desenvolveram e não desenvolveram tuberculose ativa por cada variável analisada.
Tabela III – Resultados da análise multivariável.
Lista de anexos:
Anexo 1 - Formulário 1 Anexo II - Formulário 2
1
Introdução
A tuberculose (TB) é uma doença contagiosa causada pelos bacilos
Mycobacterium tuberculosis complex. Atualmente, cerca de um quarto da
população mundial está infetada com M. tuberculosis [1]. Segundo a OMS, em 2018, Portugal tinha uma taxa de incidência de tuberculose de cerca de 24 casos por 100 000 habitantes [1].
As micobactérias ao serem inaladas desencadeiam uma resposta imune que envolve os macrófagos e os granulócitos. Nalguns casos, os bacilos são removidos, noutro estabelece-se uma infeção [2]. Os bacilos replicam-se dentro dos macrófagos e nos nódulos linfáticos. No entanto, o confinamento dos bacilos nos macrófagos e extracelularmente, nos granulomas, limita a sua replicação e a destruição de tecido, sendo estabelecido um equilíbrio dinâmico entre o hospedeiro e o agente patogénico, que é mantido graças a uma série de respostas imunológicas que tanto podem ser protetoras como prejudiciais [2]. Neste contínuo de interações entre o hospedeiro e o microorganismo, quando a resposta imune do hospedeiro prevalece, é mantida a latência clínica, no entanto, quando a replicação do bacilos ultrapassa a capacidade de contenção e provoca sintomas, surge a tuberculose ativa, estimando-se que haja progressão para tuberculose ativa em 5 a 15% dos indivíduos com infeção por tuberculose latente (ITBL) [2]. O diagnóstico de ITBL é feito com base na prova de Mantoux, e no interferon gamma
release assay (IGRA), mais específico do que a prova de Mantoux. No entanto,
nenhum dos testes consegue prever ou estratificar o risco de progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa [3]. O mecanismo da progressão de ITBL para tuberculose ativa não é totalmente compreendido mas depende de fatores micobacterianos, do hospedeiro e ambientais [2]. De modo a definir estratégias de prevenção e tratamento de ITBL, têm sido realizados diversos estudos com o objetivo de identificar os grupos de risco para a progressão de ITBL para TB ativa. Vários destes fatores já foram identificados: ter história de neoplasia [3], como por exemplo cancro do pulmão [4] ou linfoma [3], silicose [5, 6], insuficiência renal crónica [3], dependência alcoólica [6], ser fumador [7], imigrante de um país de elevada prevalência de tuberculose num país com baixa prevalência de tuberculose [2, 5], profissional de saúde ou estudante de medicina [2], malnutrido [8], consumidor de drogas ilícitas [2, 3], recluso [3, 5], sem-abrigo [3, 5], iniciar tratamento com tumor necrosis factor alpha (TNF-α) [6, 9], ter diabetes[3] ou infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), o qual é considerado por uma
2
revisão, como o fator de risco mais importante para a progressão para TB ativa em doentes com ITBL [9]. Alguns fatores de risco referidos estão presentes em populações com maior taxa de incidência de tuberculose ou com outras co-morbilidades, como no caso dos consumidores de drogas ilícitas, reclusos e sem-abrigo [5, 10]. Outros fatores de risco, como a infeção por VIH, a silicose ou o tratamento com inibidores do TNF-α causam quebras na resposta imunológica que permite a manutenção da latência. A subnutrição é outro fator de risco reconhecido para o desenvolvimento de TB ativa em doentes com tuberculose latente, apesar de ser mais relevante para os países em desenvolvimento [8]. A Organização Mundial de Saúde (OMS), numa publicação sobre a gestão de ITBL nos países, emitiu algumas orientações para o tratamento de ITBL nestes grupos de risco, de modo a evitar a progressão de ITBL para tuberculose ativa [11]. Os grandes grupos que esta publicação enumera são as crianças com menos de 5 anos e pessoas imunocomprometidas [11]. Dentro da segunda categoria, é de extrema relevância destacar a infeção por VIH, já que a tuberculose é a causa mais frequente de mortes relacionadas com a síndrome de imunodeficiência humana adquirida (SIDA) mundialmente [11]. Deste modo, todos os doentes diagnosticados com VIH, devem realizar o rastreio e, se positivo, o tratamento para ITBL [11]. Os doentes que vão iniciar tratamento com TNF-α, com insuficiência renal crónica sob diálise, doentes que vão receber um transplante de órgão ou hematológico e doentes com silicose devem ser sistematicamente rastreados e tratados para ITBL [11]. O rastreio e tratamento de ITBL para reclusos, os profissionais de saúde e estudantes de medicina, imigrantes de países com alta prevalência de TB, os sem-abrigo e os consumidores de drogas ilícitas devem ser ponderados mediante os recursos disponíveis, nos países com baixa incidência de tuberculose [11]. Para os dependentes alcoólicos, diabéticos, fumadores e pessoas malnutridas, o rastreio e tratamento de ITBL não é recomendado [11]. No entanto, a OMS sublinha que as estratégias de rastreio e tratamento de ITBL devem ser adaptadas à realidade epidemiológica de cada país [11].
Em 2015, a OMS identifica a prevenção da progressão de ITBL para tuberculose ativa como uma das medidas fundamentais para atingir os objetivos lançados na estratégia global para erradicar a tuberculose (END-TB) para 2030 e 2035 [1]. Portugal, sendo um país desenvolvido com um baixo número de casos de tuberculose é um dos principais países-alvo para as orientações da OMS na gestão da ITBL [1, 12]. O tratamento de ITBL, com boa adesão, pode reduzir o risco
3 de reativação até 90%[2]. Contudo, a informação sobre as populações em risco de progredirem de ITBL para TB ativa é limitada [11]. Isto, associado ao facto dos testes diagnósticos para ITBL não conseguirem prever adequadamente o desenvolvimento de tuberculose ativa, enfatiza a necessidade de se preencher a lacuna científica sobre as populações em risco para a reativação de tuberculose, de modo a otimizar a alocação de recursos para a eliminação de tuberculose [13].
O SVIG-TB, sistema de vigilância para a tuberculose, é um circuito de notificação autónomo, inserido no Programa Nacional para a Tuberculose da Direção Geral de Saúde (DGS). Até 2016, o rastreio de ITBL foi realizado com base numa prova de Mantoux e no IGRA (interferon-gamma release assay). Primeiro, realiza-se a prova de Mantoux e se for positiva, aplica-se um IGRA para confirmar, exceto no caso dos indivíduos imunocomprometidos que basta uma prova de Mantoux positiva para se considerar infetado com tuberculose [14]. O rastreio da ITBL em Portugal está reservado aos indivíduos que foram recentemente infetados, e consequentemente têm maior risco de desenvolver a doença, e aos que estando infetados, têm maior risco de desenvolver a tuberculose ativa devido a comorbilidades ou medicação que interfere com a resposta imunológica [15]. O tratamento da ITBL é de 6 meses sob isoniazida para os imunocompetentes ou 9 meses para os imunocomprometidos [15]. Se houver má adesão, está recomendado o curso de 3 meses sob rifampicina associada a isoniazida [15]. Contudo, alguns estudos internacionais, demonstraram que a adesão ao tratamento, não é muito alta, sobretudo em determinados grupos, devido em parte ao facto do tratamento demorar muito tempo para uma doença assintomática [16, 17].
O presente estudo pretende contribuir para a identificação de fatores de risco de Progressão de ITBL para TB ativa em Portugal, por forma a fundamentar futuras intervenções com base em evidência cientificamente válida. O estudo insere-se nos princípios da medicina baseada na evidência e da saúde pública baseada na evidência [18]. Para atingir esta finalidade, este estudo teve 4 objetivos específicos: saber se é possível constituir uma base de dados com casos de TB latente e quais as características de tal base de dados; saber se é possível identificar na base de dados de TB ativa, casos ocorridos posteriormente, em indivíduos da primeira base de dados; saber se é possível identificar na primeira base de dados variáveis que sejam preditivas de futuro desenvolvimento de TB ativa, ou seja, saber se é possível identificar fatores de risco; se a resposta ao
4
objetivo anterior for positiva, averiguar se é possível quantificar o risco e propor a melhor maneira de o fazer.
Métodos
Foi realizado um estudo exploratório de coorte retrospetiva baseado em dados anonimizados do sistema nacional de vigilância para a tuberculose (SVIG-TB). Este estudo foi aprovado pela comissão de ética conjunta do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto e do Centro Hospitalar Universitário do Porto e tem a autorização da direção do Programa Nacional para a Tuberculose - Direção Geral de Saúde. Em dezembro de 2019 foram extraídas duas bases de dados a partir do registo do SVIG-TB incluindo: 1) todos os casos de tuberculose latente (ITBL) entre 2008 e 2016; 2) todos os casos de tuberculose ativa entre 2008 e 2018, em Portugal. Os dados recolhidos são baseados nos Formulários 1 e 2 do SVIG-TB, excluindo-se o nome e morada dos utentes (anexos 1 e 2, [19])
Grupos de estudo
Casos com tuberculose latente
Foram incluídos neste estudo todos os casos de ITBL diagnosticados entre 2008 e 2016, com prova de Mantoux e/ou IGRA positivos, e com registo de início de tratamento (incluindo casos com registo de “tratamento completado” ou “interrupção ou abandono”). Utilizando as variáveis “sexo”, “data de nascimento”, “distrito” e “concelho” de residência, foram identificados 121 casos provavelmente duplicados e três casos provavelmente triplicados. Em cada trio ou par, apenas se conservou o caso de ITBL com a data de tratamento mais antiga, na base de dados, o tratamento de cada indivíduo apenas está indicado uma vez. Os critérios de exclusão foram ter tratamento anterior para a tuberculose (pergunta 11 do formulário 1); diagnóstico de tuberculose latente post-mortem (pergunta 4 do formulário 1); insucesso terapêutico, morte, transferência ou emigração, tratamento crónico de tuberculose, diagnóstico não sustentado, ainda em tratamento (pergunta 15 do formulário 2); valores omissos nas variáveis sexo, data de nascimento, distrito ou concelho (pergunta 2 do formulário 1).
Casos com tuberculose ativa
Foram incluídos neste estudo os casos confirmados de tuberculose ativa, com cultura positiva ou combinação de microscopia e teste de amplificação de
5 ácidos nucleicos (TAAN) positivos. A extensão dos dados de tuberculose ativa até 2018 (mais dois anos que a base de dados de tuberculose latente) deveu-se ao facto da grande maioria dos casos desenvolver tuberculose ativa nos primeiros 2 anos após a infeção com tuberculose latente. [10]
Identificação dos casos de tuberculose latente que desenvolveram tuberculose ativa
De forma a identificar quais os casos de ITBL que tinham desenvolvido tuberculose ativa, foram procuradas correspondências entre as duas bases utilizando quatro variáveis de correspondência: sexo, data de nascimento, distrito e concelho de residência. Recorrendo ao Microsoft Excel 2016 ®, as 4 variáveis, presentes em ambas as bases de dados, foram concatenadas, o que atribuía a cada um dos registos um código identificativo. Este código concatenado foi utilizado para estabelecer as correspondências (comando “PROCV”) de casos em ambas as bases de dados, criando uma coluna que devolvia o código concatenado quando havia correspondência e devolvia um valor missing quando não existia correspondência. Não foram identificados duplicados nesta fase. Com base nesta correspondência, foi criada a variável “TB_ativa” com valores booleanos (0=não, 1=sim) que dividia os casos de tuberculose latente num grupo que desenvolveu tuberculose ativa e outro grupo que não desenvolveu tuberculose ativa.
Assim, foi gerada uma nova base de dados que continha os casos de tuberculose latente e à qual se acrescentou a variável “TB_ativa”, sendo esta a base que foi utilizada para realizar a análise estatística.
Variáveis estudadas
A variável dependente era a variável “TB_Ativa” cujo processo de obtenção foi descrito acima e também tinha uma natureza dicotómica (0=não desenvolveu/1=desenvolveu). Os fatores analisados para a pesquisa de associação ou não com a progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa foram: sexo (pergunta 2 do formulário 1); ser profissional de saúde (pergunta 3 do formulário 1); a existência de patologias antes da infeção por TB (infeção por VIH, história de doença renal em diálise (DRC-D), diabetes, neoplasia do pulmão, neoplasia em outros órgãos, linfoma ou doenças mieloproliferativas, doença inflamatória articular, silicose, sarcoidose, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), outras doenças do interstício, doença hepática) (pergunta 5 do formulário 1); grupos de risco (dependência alcoólica, dependência de drogas endovenosas (EV),
6
dependência de outras drogas, reclusão, sem-abrigo ou residência comunitária (pergunta 6 do formulário 1); e interrupção ou abandono do tratamento (pergunta 15 do formulário 2). Foram ainda computados os fatores “fumador” com base na informação sobre outros fatores de risco (pergunta 6 do formulário 1) e a variável “nascido no estrangeiro” com base na informação sobre o país de origem (pergunta 2 do formulário 1). A variável “idade à data do diagnóstico” foi obtida do intervalo entre a data de nascimento (pergunta 2 do formulário 1) e a data de diagnóstico (pergunta 11 do formulário 1), e posteriormente categorizada como “menos de 40 anos” e “40 ou mais anos”. Todos os fatores tinham uma natureza dicotómica (0=sem o fator/ 1=com o fator).
Análise estatística
Foi realizada uma análise descritiva da base da coorte em estudo (casos de ITBL), tendo em conta o resultado em saúde (TB ativa). Calcularam-se e compararam-se proporções para as variáveis categóricas de acordo com o resultado em saúde (TB ativa/ sem TB ativa), utilizando para cada variável um modelo de regressão logística binomial. A idade também foi analisada como variável contínua, tendo sido realizado um teste t. Em estudos de coortes nos quais a incidência do “outcome” é muito baixa, o OR (odds ratio) é uma boa aproximação numérica ao valor do RR (risco relativo). Nesse tipo de circunstâncias, tem sido comum usar o cálculo de OR e modelos de regressão logística para ajustamento de potenciais variáveis de confundimento [20, 21]. Como no presente estudo se verificou que a frequência do desenvolvimento de TB ativa entre pessoas com ITBL é muito baixa optou-se pelo uso de um modelo de regressão logística binomial multivariável com um método de stepwise forward para identificar os fatores de risco independentes para o desenvolvimento de tuberculose ativa em indivíduos com ITBL, tendo sido também calculados os valores de intervalos de confiança (IC) a 95%. Um valor de prova de <0.05 foi escolhido para considerar um resultado significativo. O programa utilizado foi o IBM SPSS Statistics version 26 for Windows.
Resultados
Foram incluídos no estudo 22753 casos de tuberculose latente, dos quais 228 desenvolveram tuberculose ativa, perfazendo um risco de ativação da tuberculose de 1,0%, entre 2008 e 2018, o que corresponde a períodos de observação diferentes de pessoa para pessoa.
7 Grupo de doentes com ITBL:
A base de dados dos doentes com ITBL inicial continha 24002 entradas. Com base nos critérios de exclusão foram excluídos 1249 casos (figura 1). Dos 22753 casos com tuberculose incluídos, 10773 (47,3%) eram do sexo masculino e 11980 (52,7%) eram do sexo feminino, e a média de idades era de 39±19 anos em ambos os sexos. A distribuição dos casos por região, e respetiva média de idades está disponível na tabela I. A nível do continente de origem, 21435 (94,3%) eram europeus, dos quais 21105 (92,8%) eram portugueses; 964 (4,3%) africanos; 192 (0,8%) americanos; 142 (0,6%) asiáticos; e 2 (<0.1%) oceânicos, havendo 18 com informação omissa relativa ao país de origem. O meio de deteção foi através de rastreio de contactos em 13651 (60,0%) dos casos, rastreio de grupos de risco em 7352 (32,3%), rastreio passivo em 1026 (4,5%), outros meios em 451 (2,0%) e meio de deteção desconhecido em 273 (1,2%) dos casos.
Grupo de doentes com Tuberculose ativa:
A base de dados de TB ativa original continha 25683 entradas. Aplicando os critérios de inclusão referidos no capítulo anterior, a base de dados estudada incluiu 17188 casos de tuberculose analisados entre 2008 e 2018. Eram do sexo feminino 5134 (30,9%) casos e 11874 (69,1%) do sexo masculino. A média de idades era de 45±21 anos no sexo feminino e no sexo masculino era de 49±17 anos. A distribuição dos casos por região, e respetiva média de idades está disponível na tabela I. A nível do continente de origem, 14917 (86,8%) eram europeus, dos quais 14511 (97,3%) eram portugueses; 1764 (10,3%) africanos; 269 (1,6%) americanos; 219 (1,3%) asiáticos; 1 (<0,1%) era oceânico, havendo 18 com informação omissa relativa ao país de origem. O meio de deteção de tuberculose ativa foi por rastreio passivo (sintomas de tuberculose) para 15560 (90,5%), 650 (3,8%) por rastreio de contactos, 437 (2,5%) têm o meio de deteção desconhecido, 253 (1,5%) por rastreio de grupos de risco, 218 (1,3%) foram detetados por outros meios e 70 (0,4%) foram detetados post-mortem.
Grupo de doentes com ITBL que desenvolveu tuberculose ativa:
Dos 228 casos de tuberculose latente que desenvolveram tuberculose ativa entre 2008 e 2018, 146 (64,0%) eram do sexo masculino e 82 (36,0%) do sexo feminino. A nível do meio de deteção, 130 (57,0%) foram detetados através do rastreio de contactos, 71 (31,1%) foram detetados através de rastreio a grupos de risco, 19 (8,3%) foram detetados através de rastreio passivo (por sintomas), 6 (2,6%)
8
foram detetados por outros meios e em 2 (0,8%) o meio de deteção era desconhecido. A distribuição dos casos por região, e respetiva média de idades está disponível na tabela I.
Variáveis estudadas
A distribuição de casos com ITBL que desenvolveram tuberculose ativa e os que não desenvolveram tuberculose ativa por cada fator de risco, assim como osresultados da análise univariada encontram-se disponíveis na tabela II.
Os resultados da análise univariada mostram que os seguintes fatores têm uma associação significativa com o aparecimento de tuberculose ativa em doentes com ITBL: ter neoplasia pulmonar (OR=28,468), silicose (OR=11,474), ser fumador (OR=3,865), ter dependência alcoólica (OR=3,446), infeção por VIH (OR=2,701), ser do sexo masculino (OR=1,993), ter dependência de drogas não-endovenosas (OR=1,861), interrupção ou abandono do tratamento (OR=1,660), ter nascido no estrangeiro (OR=1,659) e ser profissional de saúde (OR=0,455). Houve 31 (13,6%) casos dos 228 com ITBL que desenvolveram tuberculose ativa em que todas as variáveis analisadas tinham o valor “Não”. O teste t para a idade à data do diagnóstico demonstrou que não havia diferenças significativas entre as médias de idades à data do diagnóstico na população com ITBL que progrediu para TB ativa e a que não progrediu (p=0,305). As seguintes variáveis não estavam associadas ao desenvolvimento de tuberculose ativa em indivíduos com ITBL de forma estatisticamente significativa: viver numa residência comunitária (p=0,087), ter DRC-D (p=0,097), dependência de drogas endovenosas (p=0,107), ser recluso (p=0,259), ter linfoma ou doenças mieloproliferativas (p=0,280), ser sem-abrigo (p=0,293), ter DPOC (p=0,298), doença hepática (p=0,382), 40 ou mais anos à data do diagnóstico (p=0,586), doenças inflamatórias articulares (p=0,642), diabetes (p=0,665), neoplasia de outros órgãos (p=0,677), outras doenças do interstício pulmonar (p=0,985), e sarcoidose (p=0,998).
Após realização da análise multivariável, ter neoplasia pulmonar (OR=29,393), silicose (OR=8,494), ser fumador (OR=2,548), ter dependência alcoólica (OR=2,255), ter infeção por VIH (OR=2,137), ser do sexo masculino (OR=1,741), ter nascido no estrangeiro (OR=1,637) e interromper ou abandonar o tratamento contra a tuberculose (OR=1,512), foram identificados como fatores preditivos positivos independentes para o desenvolvimento de tuberculose ativa numa população com ITBL. Os seguintes fatores não demonstraram uma
9 associação independente com o desenvolvimento de tuberculose ativa: ser profissional de saúde, recluso, ter doença renal crónica em diálise, linfoma ou doença mieloproliferativa, diabetes, viver numa residência comunitária, ter doença hepática, dependência de drogas endovenosas, neoplasia em outros órgãos, ser sem-abrigo, ter outras doenças do interstício pulmonar, ter DPOC, 40 anos ou mais, doenças inflamatórias articulares, dependência de outras drogas e sarcoidose. Os valores de OR desta análise constam na tabela III.
Discussão
O presente estudo atingiu os objetivos específicos inicialmente propostos. Foi possível constituir uma base de dados com casos de TB latente, a partir da informação contida no sistema nacional de vigilância para a tuberculose (SVIG-TB) tendo sido descritas as variáveis dessa base de dados e como foram obtidas. Foi igualmente possível identificar noutra base de dados, casos de tuberculose ativa ocorridos posteriormente, em indivíduos registados na primeira base de dados. Foi possível identificar na primeira base de dados algumas variáveis que estavam estatisticamente associadas ao desenvolvimento posterior de TB ativa, ou seja, foram identificados fatores de risco. E por fim, foi possível quantificar o risco independente de cada fator identificado, através do cálculo de valores numéricos de OR e respetivos intervalos de confiança a 95%.
Validade Interna do Estudo
Num estudo epidemiológico devem considerar-se possíveis influências do acaso, do viés e do confundimento nos achados. O tamanho amostral era muito grande e os limites dos intervalos de confiança de 95% dos OR em cada variável mostram que é pouco provável que o acaso tenha influenciado os achados. Os métodos de investigação e identificação de contactos com tuberculose latente e os critérios de classificação de tais casos não indiciam qualquer viés de seleção que pudesse invalidar os resultados do estudo. Em relação a viéses de informação, estes poderiam resultar do mau preenchimento dos formulários 1 e 2, a partir dos quais foram constituídas as bases de dados analisadas. Não se conhece nenhum estudo para avaliar a exaustividade e a qualidade do preenchimento de tais formulários. Portanto é difícil julgar da existência de erros de mal classificação das variáveis identificadas como associadas ao risco de progressão de ITBL para TB ativa. No entanto, a natureza das variáveis, bem como as mesmas estarem definidas nos formulários que são usados a nível nacional, não faz supor que viéses
10
de informação tenham afetado a verdade dos achados. Pode ter ocorrido um viés de análise, isto se os valores dos OR calculados (e respetivos IC de 95%) forem muito diferentes do que seriam os valores de RR. No caso deste estudo, existem dados suficientes para com base nas variáveis disponíveis, calcular verdadeiras taxas de incidência e RR, como razões de taxas. Em seguida, para a análise multivariável usar-se-ia um modelo de regressão de Poisson, como alguns autores fizeram em estudos semelhantes [22]. Isso poderá ser feito no futuro e os valores numéricos dos RR comparados com os valores de OR estimados no presente estudo. Esse procedimento é complexo e será demorado. Entretanto, como foi explicado no capítulo de Métodos, é expectável que os valores de OR estimados pelos modelos de regressão logística sejam muito aproximados aos valores de RR.
O modelo de regressão logística é habitualmente eficaz no controlo de potenciais efeitos de variáveis de confundimento. Além disso, a comparação dos resultados da análise univariada com os do modelo final, não aparentam efeitos importantes do confundimento. Note-se até que uma das variáveis aparentemente associadas na análise univariada não fica no modelo final, o que parece mostrar a eficácia do método de análise e ajustamento do confundimento.
Em relação às limitações deste estudo podemos assinalar o facto de apenas serem incluídos os casos de tuberculose latente que iniciaram tratamento. O diagnóstico de ITBL é difícil, e baseia-se em exames que apenas medem o nível de resposta imune, como a prova de Mantoux e o IGRA e estes podem estar alterados quando a resposta imune também o está, como é o caso dos diabéticos e dos infetados com VIH. Apesar da maioria dos casos de tuberculose ativa surgir nos primeiros 2 anos após a instalação de tuberculose latente [10], este risco é vitalício e portanto é possível que tenha havido casos de ITBL a desenvolverem tuberculose ativa fora da janela temporal escolhida para este estudo.
Fatores de risco identificados
Foram identificados os seguintes fatores de risco de progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa: ter uma neoplasia pulmonar, silicose, ser do sexo masculino, ter dependência alcoólica, ser fumador, interromper ou abandonar o tratamento contra a tuberculose, ter infeção por VIH e ser estrangeiro. De seguida, discute-se cada um deles.
Ter uma neoplasia pulmonar foi considerado um fator preditivo independente, neste estudo, para a progressão de ITBL para tuberculose ativa,
11 tendo tido um valor de OR excecionalmente elevado em comparação com os restantes fatores estudados. Já existe alguma literatura publicada sobre a associação entre cancro do pulmão e o desenvolvimento de tuberculose ativa em indivíduos previamente infetados [4, 23, 24]. No entanto, deve ter-se em atenção que o número de indivíduos com neoplasia pulmonar era bastante reduzido na população com ITBL (apenas 9).
A silicose é uma doença que se estabelece após a exposição a poeira de sílica. A literatura internacional identifica esta doença como um fator de risco para a progressão para tuberculose ativa em doentes previamente infetados com ITBL [3, 5, 6] e este estudo corrobora esses resultados, tendo a silicose obtido um valor de OR ainda bastante elevado comparando com os outros fatores analisados. Os mecanismos patofisiológicos não são totalmente compreendidos ainda, no entanto, é provável que sejam multifactoriais já que a sílica quebra vários mecanismos de imunidade nos pulmões [25] e os bacilos podem-se encapsular nos nódulos silicóticos, o que aumenta o risco de desenvolvimento de tuberculose ativa [26]. A tuberculose é uma das principais causas de morte em indivíduos com silicose [26]. A combinação de silicose e de coinfecção por VIH tem um efeito multiplicativo no risco de desenvolver tuberculose; o tabagismo também é um fator agravante [27]. Em Portugal, a existência de exposição à poeira de sílica existe na região norte, associada à extração de granito em pedreiras, mas também numa minoria, em trabalhadores de cerâmica [28]. Alguns autores recomendam a monitorização do desenvolvimento de tuberculose em indivíduos com silicose ou expostos a poeira de sílica [29], bem como um tratamento da tuberculose ativa mais longo [27]. O tratamento para ITBL em doentes silicóticos é recomendado pela OMS [30] e em Portugal [15].
O sexo masculino, neste estudo, foi considerado um fator de risco independente para a progressão de ITBL para tuberculose ativa. Holmes et al. (1998) realizaram uma revisão de vários estudos sobre este tema relatando alguns estudos com uma maior taxa de progressão em mulheres em idade reprodutiva e nos homens com idade avançada, e outros com uma distribuição uniforme [31]. A maior incidência de tuberculose ativa é expectável em idades mais avançadas já que há uma maior prevalência de tuberculose latente. No entanto, quando se compara com mulheres da mesma idade, a progressão de ITBL continua a ser superior nos homens [31]. No presente estudo, apesar da idade média no sexo feminino no grupo de doentes com tuberculose ativa ser 36 anos, e portanto ainda
12
na idade reprodutiva, a idade média no sexo masculino, apesar de superior, é de 42 anos apenas. Holmes et al. sugerem ainda que parte da razão para esta diferença entre sexo masculino e feminino seja atribuída a uma maior prevalência de tuberculose latente nos homens, ou então à presença concomitante de outros fatores de risco como tabagismo ou dependência alcoólica. Estas razões não tiveram influência no presente estudo porque o sexo masculino foi demonstrado como fator de risco, independentemente dos hábitos tabágicos ou dependência alcoólica do indivíduo, e o número de casos de ITBL era semelhante em ambos os sexos. Assim, outros fatores de risco não abordados neste estudo deverão ser considerados para explicar a associação entre o sexo masculino e a maior tendência para desenvolver tuberculose ativa. Rhines (2013) faz um bom resumo desta discussão, acrescentando também que os estudos que se debruçam sobre a diferença entre sexos na progressão da tuberculose latente para tuberculose ativa têm resultados contraditórios, o que demonstra a necessidade de maior investigação [32].
A dependência alcoólica também foi identificada como fator preditivo para o desenvolvimento de tuberculose ativa num indivíduo com ITBL [33], e este estudo apresenta resultados em concordância. O etanol contido nas bebidas prejudica as defesas do hospedeiro ao interferir com vários mecanismos, como por exemplo, a produção de TNF-alfa e outras citoquinas, bem como ao interferir negativamente com a resposta macrofágica [34, 35].
O tabagismo foi identificado como um fator de risco independente para a progressão para tuberculose ativa em doentes com ITBL. O tabagismo afeta a função dos macrófagos, assim como as defesas físicas, como a expulsão das secreções, o que leva a um maior risco de tuberculose [36]. A associação entre o tabagismo e o aparecimento de tuberculose ativa em doentes previamente infetados com tuberculose latente já foi descrita em vários estudos [7, 36].
O presente estudo identificou a interrupção de tratamento da tuberculose latente como um fator de risco para a progressão de ITBL para TB ativa. O tratamento de ITBL clássico de isoniazida durante 9 meses está associado a uma adesão mais baixa, porém é o que confere maior proteção, quando comparado com o tratamento de 6 meses [7]. Países que têm reduzido a sua incidência de TB para níveis baixos verificaram que os casos de tuberculose tendem a concentrar-se em pacientes em risco de não aderirem ao tratamento, e por conseguinte de desenvolverem uma resistência [6]. Torna-se assim prioritário identificar os fatores
13 que levam a uma má adesão ao tratamento, bem como o desenvolvimento de intervenções que promovam uma boa adesão [6, 16].
A infeção por VIH já tem sido amplamente descrita como um fator de risco para a progressão de ITBL para TB ativa [3, 6, 37], e este estudo está de acordo com a literatura. Em Portugal, está preconizado o rastreio de ITBL aquando do diagnóstico de infeção por VIH. O mecanismo de ação está relacionado com a afetação dos linfócitos T CD4+ o que vai contribuir para o aparecimento de tuberculose ativa num doente com ITBL [38].
Ter nascido no estrangeiro foi considerado um fator preditivo independente da progressão para tuberculose ativa em indivíduos com ITBL neste estudo. Esta associação já foi abordada na literatura publicada e prevê-se que à medida que a taxa de incidência de tuberculose diminui na população nativa, os casos de tuberculose se concentrem na população imigrante, sobretudo se vierem de países com uma alta incidência de tuberculose [3, 5, 6].
Fatores de risco não independentes ou sem associação com o desenvolvimento de tuberculose ativa na população com ITBL
Na maior parte dos estudos, os profissionais de saúde foram considerados um grupo de risco para o desenvolvimento de TB ativa em indivíduos com tuberculose latente, devido a terem um maior risco de exposição à tuberculose [5, 7, 9]. Este estudo também encontrou uma relação protetora significativa apenas na análise univariada e não na análise multivariável, o que sugere a existência de fatores de confundimento que expliquem os resultados da análise univariada. Para compreender estes resultados, poderá ser interessante investigar a natureza da associação entre ser profissional de saúde e o desenvolvimento de tuberculose no caso específico português.
Os consumidores de drogas ilícitas, os reclusos e os sem-abrigo também são considerados populações com alto risco de tuberculose ativa [2, 3]. Porém, neste estudo, os consumidores de drogas não-endovenosas demonstraram uma associação significativa apenas na análise univariada. Por outro lado, os reclusos e os sem-abrigo não mostraram uma associação significativa o que mostra a eficácia do tratamento de ITBL nestes grupos.
Ter linfoma ou outra doença mieloproliferativa, apesar de ser descrito como um fator de risco moderado de desenvolvimento de tuberculose ativa em doentes
14
com tuberculose latente [3], neste estudo não obteve uma associação significativa com o desenvolvimento de tuberculose.
A presença de doenças inflamatórias ou articulares também não se associou significativamente com a progressão de ITBL para TB ativa. Um dos tratamentos para este tipo de doenças são os inibidores de TNF-alfa que é uma citocina de extrema relevância na manutenção da latência da tuberculose [39] e a associação entre a utilização destes fármacos e a progressão para tuberculose ativa em doentes com ITBL já foi amplamente descrita por outros estudos. Estes resultados podem ser explicados por o tratamento para ITBL ter uma boa adesão e ser eficaz na prevenção da progressão para TB ativa.
A diabetes tem sido descrita como um fator de risco para a progressão de ITBL para tuberculose ativa [3, 5]. Contudo, o nosso estudo não demonstrou nenhuma associação significativa entre as duas. Há uma diferença de risco para tuberculose nos doentes diabéticos com um bom controlo glicémico e mau controlo glicémico [40] e portanto, seria interessante investigar o impacto do controlo dos níveis de glicemia no desenvolvimento de tuberculose ativa em diabéticos com ITBL.
Conclusão
A tuberculose é um fardo da Humanidade desde os inícios da Civilização [41]. Recentemente, a OMS lançou uma iniciativa para erradicar a tuberculose, denominada a END-TB Strategy [11, 37], onde é referido que evitar a progressão de tuberculose latente para tuberculose ativa é fundamental [42]. Este estudo tinha como finalidade identificar fatores de risco para o desenvolvimento de tuberculose ativa em indivíduos com tuberculose latente. Os objetivos específicos e a finalidade foram atingidos. Os achados são cientificamente válidos e poderão ser usados na avaliação de intervenções, em possíveis alterações de orientações e em ações a desenvolver para as implementar de forma mais eficaz.
15
Apêndice
16
Tabela I – Distribuição dos casos de ITBL, TB ativa e progressão de ITBL para TB ativa por região, e respetiva média de idades.
Casos de ITBL Região Número de casos por
região
Idade (média±desvio padrão)
Norte 11385 (50,1%) 39±18
Lisboa e Vale do Tejo 7114 (31,3%) 37±20
Centro 2186 (9,6%) 44±17 Algarve 1012 (4,4%) 41±20 Alentejo 637 (2,8%) 40±18 RN Madeira 227 (1,0%) 32±18 RN Açores 192 (0,8%) 42±15 Total 22753 (100.0%) 39±19 Casos de TB ativa
Região Número de casos por região Idade (média±desvio padrão)
Norte 7746 (45,1%) 49±19
Lisboa e Vale do Tejo 6407 (37,3%) 45±18
Centro 1433 (8,3%) 49±19 Algarve 804 (4,7%) 49±20 Alentejo 591 (3,4%) 54±19 RN Madeira 143 (0,8%) 45±14 RN Açores 64 (0,4%) 42±12 Total 17188 (100.0%) 48±19
Casos de progressão de ITBL para TB ativa
Região Número de casos por região Idade (média±desvio padrão)
Norte 137 (60,1%) 40±14
Lisboa e Vale do Tejo 72 (31,6%) 39±15
Centro 9 (3,9%) 41±20 Algarve 7 (3,1%) 46±11 Alentejo 2 (0,9%) 52±46 RN Madeira 1 (0,4%) 38±0 RN Açores 0 - Total 228 (100.0%) 40±15
17 Tabela II – Frequências de casos que desenvolveram e não desenvolveram
tuberculose ativa por cada variável analisada. Variável Desenvolveram TB ativa
Não desenvolveram TB ativa Valor P (análise univariada) Neop. Pulmão Não 226 (1,0%) 22518 (99,0%) <0,001
Sim 2(22,2%) 7(77,8%)
Silicose Não 224 (1,0%) 22490 (99,0%) <0,001 Sim 4(10,3%) 35 (89,7%)
Sexo masculino Não 82(0,7%) 11898 (99,3%) <0,001 Sim 146 (1,4%) 10627(98,6%) Dependência Alcoólica Não 209 (0,9%) 21946 (99,1%) <0,001 Sim 19 (3,2%) 579 (96,8%) Fumador Não 215 (1,0%) 22178 (99,0%) <0,001 Sim 13 (3,6%) 347 (96,4%)
Infeção por VIH Não 217 (1,0%) 22110 (99,0%) 0,002 Sim 11 (2,6%) 415 (97,4%) Interrupção ou abandono de tratamento Não 184 (0,9%) 19689 (99,1%) 0,003 Sim 44 (1,5%) 2836 (98,5%) Profissional de saúde Não 218 (1,1%) 20461 (98,9%) 0,015 Sim 10(0,5%) 2064 (99,5%) Nascido no estrangeiro Não 202 (1,0%) 20903 (99,0%) 0,016 Sim 26 (1,6%) 1622 (98,4%) Dep. outras drogas Não 215 (1,0%) 21816 (99,0%) 0,031 Sim 13 (1,8%) 709 (98,2%) Residência comunitária Não 219 (1,0%) 22022 (99,0%) 0,087 Sim 9 (1,8%) 503 (98,2%) DRC-D Não 226 (1,0%) 22465 (99,0%) 0,097 Sim 2 (3,2%) 60 (96,8%)
Dep. drogas EV Não 221 (1,0%) 22149 (99,0%) 0,107 Sim 7 (1,8%) 376 (98,2%) Recluso Não 227 (1,0%) 22221 (99,0%) 0,259 Sim 1 (0,3%) 304 (99,7%) Linfomas ou Doenças Mieloproliferativas Não 227 (1,0%) 22492 (99,0%) 0,280 Sim 1 (2,9%) 33 (97,1%)
18
Sem-abrigo Não 227 (1,0%) 22491 (99,0%) 0,293 Sim 1 (2,9%) 34 (97,1%)
DPOC Não 221 (1,0%) 22149 (99,0%) 0,298 Sim 7 (1,8%) 376 (98,2%)
Doença hepática Não 224 (1,0%) 22270 (99,0%) 0,382 Sim 4 (1,5%) 255 (98,5%)
40 anos ou mais Não 108 (1,0%) 11078 (99,0%) 0,586 Sim 120 (1,0%) 11447 (99,0%) Doenças Inflamatórias articulares Não 209 (1,0%) 20446 (99,0%) 0,642 Sim 19 (0,9%) 2079 (99,1%) Diabetes Não 224 (1,0%) 22035 (99,0%) 0,665 Sim 4 (0,8%) 490 (99,2%) Neop. Outros orgãos Não 226 (1,0%) 22378 (99,0%) 0,677 Sim 2 (1,3%) 147 (98,7%) Outras Doenças do interstício pulmonar Não 227 (1,0%) 22428 (99,0%) 0,985 Sim 1 (1,0%) 97 (99,0%) Sarcoidose Não 228 (1,0%) 22493 (99,0%) 0,998 Sim 0 (0,0%) 32 (100,0%) Total 228 22525
19 Tabela III – Resultados da análise multivariável
Variável Valor P (análise multivariável) Odds ratio IC 95% do OR Neop. Pulmão Não <0,001 Ref.
Sim 29,393 6,003 143,923 Silicose Não <0,001 Ref.
Sim 8,494 2,914 24,760
Sexo masculino Não <0,001 Ref.
Sim 1,741 1,317 2,302 Dependência Alcoólica Não 0,002 Ref. Sim 2,255 1,363 3,731
Fumador Não 0,002 Ref.
Sim 2,548 1,404 4,622 Interrupção ou abandono de tratamento Não 0,016 Ref. Sim 1,512 1,081 2,115
Infeção por VIH Não 0,017 Ref.
Sim 2,137 1,146 3,987 Nascido no estrangeiro Não 0,020 Ref. Sim 1,637 1,079 2,482
20
21 Anexo 2 – Formulário 2
22
Referências bibliográficas
1. World Health Organization, Global tuberculosis report 2019. 2019, Geneva: World Health Organization
2. Getahun, H., Matteelli, A., Chaisson, R.E. and Raviglione, M., Latent Mycobacterium
tuberculosis Infection. New England Journal of Medicine, 2015. 372(22): p. 2127-2135.
3. DiNardo, A.R. and Guy, E., Reactivation tuberculosis: role of surveillance. Expert Review of Anti-infective Therapy, 2016. 14(5): p. 501-509.
4. Salgame, P., Geadas, C., Collins, L., Jones-López, E. and Ellner, J.J., Latent tuberculosis
infection – Revisiting and revising concepts. Tuberculosis, 2015. 95(4): p. 373-384.
5. Ai, J.-W., Ruan, Q.-L., Liu, Q.-H. and Zhang, W.-H., Updates on the risk factors for latent
tuberculosis reactivation and their managements. Emerging Microbes & Infections, 2016.
5(1): p. 1-8.
6. Lönnroth, K., Migliori, G.B., Abubakar, I., et al., Towards tuberculosis elimination: an
action framework for low-incidence countries. European Respiratory Journal, 2015. 45(4):
p. 928-952.
7. Horsburgh, C.R. and Rubin, E.J., Latent Tuberculosis Infection in the United States. New England Journal of Medicine, 2011. 364(15): p. 1441-1448.
8. Hood, M.L.H., A narrative review of recent progress in understanding the relationship
between tuberculosis and protein energy malnutrition. European Journal of Clinical
Nutrition, 2013. 67(11): p. 1122-1128.
9. Narasimhan, P., Wood, J., Macintyre, C.R. and Mathai, D., Risk Factors for Tuberculosis. Pulmonary Medicine, 2013. 2013: p. 1-11.
10. Behr, M.A., Edelstein, P.H. and Ramakrishnan, L., Revisiting the timetable of tuberculosis. BMJ, 2018: p. k2738.
11. World Health, O., Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for
programmatic management. 2018, Geneva: World Health Organization.
12. Getahun, H., Matteelli, A., Abubakar, I., et al., Management of latent Mycobacterium
tuberculosis infection: WHO guidelines for low tuberculosis burden countries. European
Respiratory Journal, 2015. 46(6): p. 1563-1576.
13. Sester, M., Van Crevel, R., Leth, F.V. and Lange, C., Numbers needed to treat to prevent
tuberculosis. European Respiratory Journal, 2015. 46(6): p. 1836-1838.
14. Manual de tuberculose e micobactérias não tuberculosas. : , ed. R. Duarte, M. Brito, M.
Villar, and A.M. Correia. 2013, Lisboa: Direção-Geral da Saúde.
15. Duarte, R., Villar, M. and Carvalho, A., Tratamento da tuberculose de infecção latente. As
recomendações actuais. Revista Portuguesa de Pneumologia, 2010. 16(5): p. 809-814.
16. Stuurman, A.L., Vonk Noordegraaf-Schouten, M., Van Kessel, F., et al., Interventions for
improving adherence to treatment for latent tuberculosis infection: a systematic review.
BMC Infectious Diseases, 2016. 16(1).
17. Sandgren, A., Vonk Noordegraaf-Schouten, M., Van Kessel, F., et al., Initiation and
completion rates for latent tuberculosis infection treatment: a systematic review. BMC
Infectious Diseases, 2016. 16(1).
18. Brownson, R.C., Baker, E.A., Leet, T.L., Gillespie, K.N. and True, W.R., Evidence-based
public health. 2011, New York: Oxford University Press.
19. Sistema de Vigilância de Tuberculose (SVIG TB). Lisboa: Direção Geral da Saúde; www.dgs.pt;Disponível em
https://www.dgs.pt/prevencao-e-controlo-da- doenca/doencas-transmissiveis/areas-de-intervencao/tuberculose/sistema-de-vigilancia-de-tuberculose.aspx. Consultado pela última vez em 27/06/2020
20. Viera, A.J., Odds ratios and risk ratios: what's the difference and why does it matter? South Med J, 2008. 101(7): p. 730-4.
23 21. Grim, S.A., Layden, J.E., Roth, P., et al., Latent tuberculosis in kidney and liver transplant
patients: a review of treatment practices and outcomes. Transpl Infect Dis, 2015. 17(5): p.
768-77.
22. Zenner, D., Loutet, M.G., Harris, R., Wilson, S. and Ormerod, L.P., Evaluating 17 years of
latent tuberculosis infection screening in north-west England: a retrospective cohort study of reactivation. European Respiratory Journal, 2017. 50(1): p. 1602505.
23. Karnak, D., Kayacan, O. and Beder, S., Reactivation of Pulmonary Tuberculosis in
Malignancy. Tumori Journal, 2002. 88(3): p. 251-254.
24. Vento, S. and Lanzafame, M., Tuberculosis and cancer: a complex and dangerous liaison. The Lancet Oncology, 2011. 12(6): p. 520-522.
25. Konečný, P., Ehrlich, R., Gulumian, M. and Jacobs, M., Immunity to the Dual Threat of
Silica Exposure and Mycobacterium tuberculosis. Frontiers in Immunology, 2019. 9.
26. Hnizdo, E. and Murray, J., Risk of pulmonary tuberculosis relative to silicosis and exposure
to silica dust in South African gold miners [published erratum appears in Occup Environ Med 1999 Mar;56(3):215-6]. Occupational and Environmental Medicine, 1998. 55(7): p.
496-502.
27. Leung, C.C., Yu, I.T.S. and Chen, W., Silicosis. The Lancet, 2012. 379(9830): p. 2008-2018. 28. Cabral Melo Pereira, V.E., Baia, L., Gaio, R. and Duarte, R. Silicosis, tuberculosis time
bomb? : European Respiratory Society.
29. Fernández Álvarez, R., Martínez González, C., Quero Martínez, A., et al., Guidelines for the
Diagnosis and Monitoring of Silicosis. Archivos de Bronconeumología (English Edition),
2015. 51(2): p. 86-93.
30. European Centre for Disease Prevention Control, Review of reviews and guidelines on
target groups, diagnosis, treatment and programmatic issues for implementation of latent tuberculosis management. 2018, Stockholm: ECDC.
31. Holmes, C.B., Hausler, H. and Nunn, P., A review of sex differences in the epidemiology of
tuberculosis. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998. 2(2): p.
96-104.
32. Rhines, A.S., The role of sex differences in the prevalence and transmission of tuberculosis. Tuberculosis, 2013. 93(1): p. 104-107.
33. Lönnroth, K., Williams, B.G., Stadlin, S., Jaramillo, E. and Dye, C., Alcohol use as a risk
factor for tuberculosis – a systematic review. BMC Public Health, 2008. 8(1): p. 289.
34. Fok, A., Numata, Y., Schulzer, M. and FitzGerald, M.J., Risk factors for clustering of
tuberculosis cases: a systematic review of population-based molecular epidemiology studies [Review Article]. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2008.
12(5): p. 480-492.
35. Rehm, J., Samokhvalov, A.V., Neuman, M.G., et al., The association between alcohol use,
alcohol use disorders and tuberculosis (TB). A systematic review. BMC Public Health, 2009.
9(1): p. 450.
36. Lin, H.-H., Ezzati, M. and Murray, M., Tobacco Smoke, Indoor Air Pollution and
Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS Medicine, 2007. 4(1): p. e20.
37. Matteelli, A., Sulis, G., Capone, S., et al., Tuberculosis elimination and the challenge of
latent tuberculosis. La Presse Médicale, 2017. 46(2): p. e13-e21.
38. Bruchfeld, J., Correia-Neves, M. and Källenius, G., Tuberculosis and HIV Coinfection: Table
1. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2015. 5(7): p. a017871.
39. Harris, J. and Keane, J., How tumour necrosis factor blockers interfere with tuberculosis
immunity. Clinical & Experimental Immunology, 2010: p. no-no.
40. Lönnroth, K., Roglic, G. and Harries, A.D., Improving tuberculosis prevention and care
through addressing the global diabetes epidemic: from evidence to policy and practice.
24
41. Barberis, I., Bragazzi, N.L., Galluzzo, L. and Martini, M., The history of tuberculosis: from
the first historical records to the isolation of Koch's bacillus. J Prev Med Hyg, 2017. 58(1):
p. E9-E12.
42. Uplekar, M., Weil, D., Lonnroth, K., et al., WHO's new end TB strategy. Lancet, 2015.
