Agranulocitose por drogas: 12 casos.

_-

PE

189

IASQY

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

AGRANULQCITÚSE PDR DRUGAS - 12 CASOS

FLQRIANÓPOLIS _ _sc

Setembro - ₁₉₈₅

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

CENTRO DE CIENCIAS DA SAÚDE

AGRANULOCITOSE PUB DROGAS - _{12 CASDS}

Autores: Mary Anne G. Freitas Taves

Oriana Viveros de Moraes*

* _{Alunas da 10ë fase do Curso de Medicina da}

UFSC.

Orientador: Dr. Marco Antonio da Silva Rotolo

Prof. os oaooiro do clínica Médi-

ca da UFSC.

Hematologista do Centro de _Pesqui

sas onoológioss (cEPoN _ _HGCR)

AGRADECIMENTOS:

Drë. Yara Santos Medeiros

Marcelo Viveros de Moraes

Funcionários da biblioteca da Medicina

I II III IV V VI VII VIII ÍNDICE - _Resumo . . . . ... . . . . . ... . . . . ... . . . . . .... - _Introdução . . . . . . . ... . . . . ... . . . . ... . . . . . ...

- _{Casuistica, material e mëtodos...} . . . . ..

- _{Resultados...} . . . . . ... . . . . . . . ... . . . . . ....

- _Discussão . . . . . . . . . ... . . . . ..

- _{Conclusoes....} . . . . ... . . . . ... . . . . ...

Modelo para protocolo de agranulocitose . . . . . ..

- _Summary . . . . . ... . . . . ... . . . . .. - _{Referências bibliográficas} . . . . . .... . . . . . . ... O4 O5 O7 O9 20 29 30 33 34

I - R E S U

M

O

Este É um trabalho retrospectivo onde analisamos 12

casos de agranulocitose por drogas ocorridos no Hospital Go -

vernador Celso Ramos no periodo de fevereiro de 1972 a julho

de 1985 e no Hospital de Caridade de Florianopolis de março

de 1971 a julho de 1985.

Através dessa analise observamos que o quadro se ma-

nifestou principalmente por sinais de infecção, freqüentemen-

te severa, cuja principal complicação foi o choque séptico e óbito.

Constatamos uma maior ocorrência em mulheres e na fši

xa etária superior aos 30 anos.

Os principais agentes causadores foram drogas de uso

terapêutico e, entre elas, os analgésicos e antiinflamato -

rios, freqüentemente utilizados sem orientação médica pela _pg ~

pulaçao.

No tratamento dos pacientes e importante a retira -

da da droga suspeita e a instituição de antibioticoterapia de

largo espectro para controle do quadro infeccioso associado. ~

Apresentamos no final deste trabalho sugestao de pro

tocolo para um melhor acompanhamento do paciente e registros

II-Inwnonuçíto

Agranulocitose ê uma alteração no sistema hematopoe-

tico caracterizada pela diminuição seletiva do numero de neu-

z 1

trofilos circulantes a cifras inferiores a 500/mma ( )

ain -

12, da que alguns autores considerem valores abaixo de 200finm (

13)

12 .

Historicamente, conforme wintrobe ( _),

a agranuloci

tose foi descrita como entidade clinica por Werner Schultz ,

em 1922 (6 casos), caracterizando-a como uma síndrome clínica ~

com inicio súbito de faringite, febre, grande prostraçao, ne

crose de mucosas, sepsis e morte em poucos dias e se acompa -

nhava de ausência quase completa de neutrófilos no sangue pe-

(13) . 1

riferico . No entanto, nem sempre se observa infecçao nos

pacientes com agranulocitose e na prática esse termo se empre

ga para descrever uma intensa neutropenia (< 500/mma) associa

~ ~ 1

da ou nao a infecçao ( 3).

Alguns anos apos o trabalho de Schultz, Kracke U932)

descreveu a ocorrência da sindrome apos o uso de derivados do

alcatrão ( 5).

Em 1934, Madison e Squier relataram que o qua-

dro poderia ser causado pela amidopirina.

Mais adiante, em 1938, Fitz-Hugh listaram 14 drogas

r ~

como responsaveis pelo quadro de agranulocitose e desde entao

o numero aumenta constantemente, sendo que quase 90% de todos

ø I ~ A

os episodios foram atribuídos ao uso de drogas terapeuti -

(11)

cas .

'

Entre as citopenias causadas por drogas encontra -

mos em ordem decrescente de freqüência trombocitopenia, agra-

»

`

12

nulocitose e anemia aplastica ( ).

Como não se pode prever uma discrasia sangüínea efe-

tivamente ate que ela ocorra, nem banir certas drogas do arse

nal terapêutico quando seu uso for indispensável ao tratamen-

O6

~

o assunto, de modo que sua ocorrência nao nos pegue desprevi-

nidos (6).

Pelo emprego crescente e as vezes abusivo de drogas

potencialmente capazes de provocar agranulocitose, com finali

dade terapêutica ou mesmo por automedicação, o presente estu-

do tem como objetivo enfatizar a importância do conhecimento

dessa entidade clínica bem como de seu correto diagnostico na

pratica medica diaria. Para tanto, apresentamos sugestão de

protocolo padronizado de abordagem do paciente e conduta apos

III _

_câsuisncâ,

_{1m~:rERU.1. E mãronos}

Este ê um trabalho retrospectivo de 14 anos e para

sua execução foram utilizados prontuários do Hospital Governa

dor Celso Ramos (HGCR) nos periodos de fevereiro de 1972 a _ja

neiro de 1981 e outubro de 1981 a julho de 1985, e prontua -

rios do Hospital de Caridade (HC) no periodo compreendido en-

tre março de 1971 e julho de 1985. Foram registrados 43 casos

de agranulocitose no referido periodo dos quais selecionou-se

1

r ~

12 que preencheram os criterios adotados para inclusao neste

trabalho.

Excluimos de nossa casuistica: neutropenias previzi-

veis observadas em terapia com drogas antineoplasicas ; alte- rações hematologicas induzidas por drogas onde outras linha - gens celulares foram atingidas, como por exemplo, anemia a - plástica; neutropenia ciclica, neutropenia cronica e prontuá- rios com ausëncia de um numero minimo de dados necessarios a

avaliação (1 caso).

Os criterios diagnósticos utilizados foram: a conta-

gem de neutrófilos em numero inferior a 500/mma no _{sangue pe}

rifërico; a historia de exposição ou reexposição recente ou

freqüente a drogas, mesmo que não tenham sido especificadas.

Nos casos onde foi realizado o aspirado de medula Óssea, os

resultados obtidos, desde que devidamente descritos,serviram

para complementar o diagnostico.

.

Considerou-se como neutropenia a contagem de neutré

filos no sangue periférico variando entre 500/mma a JUSOOAHÊ

sendo os valores acima de 1.500/mma considerados como indica

thxm de recuperação do sangue periférico.

Os seguintes parâmetros foram analisados em cada pa-

ciente: idade, sexo, tipo de droga envolvida e sua respectiva dosagem, tempo de uso, intervalo entre o uso da droga e o _apa

O '33

da manifestação clinica e o diagnostico da agranulocitose, ma

nifestações clinicas mais freqüentemente observadas, contagem

de neutrófilos no sangue periférico por ocasião do

diagnosti-~

co e na alta hospitalar, realizaçao de mielograma, hemocultu-

ras e outros exames relacionados, terapêutica instituída, tem

po de recuperação do sangue periférico para valores acima de

500 neutrófilos/mma e 1.500 neutrófilos/mma, periodo de perma

~

nëncia hospitalar e condiçao de alta.

Os pacientes que apresentaram um quadro de angina.can

lesões u1cero~necroticas em mucosa de orofaringe desencadeada

~ z z

- I

pela diminuiçao do numero de neutrofilos circulantes, foram

IV - _{R E S U L T A D O S}

Os dados obtidos foram apresentados em tabelas e fi-

guras com freqüência absoluta e percentual e para os mesmos

₅

dotou-se o titulo simplificado uma vez que todos os dados re-

ferem-se a população estudada.

Nos 12 pacientes diagnosticados como portadores de

_Ê

granulocitose por drogas aqui analisados, 10 casos (83,3%) e-

ram do sexo feminino e 2 casos (16,6%) do sexo masculino.

A faixa etária variou de 6 a 65 anos de idade . com

predomínio acima dos 30 anos de idade (66,6%), sendo que ape-

nas 1 caso (8,3%) na infancia.

Obteve~se historia de exposição previa a drogas nos

12 pacientes. Entretanto, em apenas 9 destes pacientes foi

possivel estabelecer a provavel droga desencadeante do qua -

dro, e em 3 pacientes isto não foi possivel.

As prováveis drogas relacionadas como agentes desen-

cadeantes foram: analgésicos e antiinflamatórios em 5 casos

(41,6%), antitireoideanos em 2 casos _(l6,õ%), tuberculostati-

cos em 1 caso (8,3%), associaçao de analgésico e antibióticos

10

FIGURA 1: PROVÂVEIS DROGAS RELACIONADAS COM O QUADRO DE AGRA-

NULOCITOSE. * de casos Dipiro- Pão especi na+ uro ficad 5 _ ,____ O 4 ` ›. O 3 - ___.. OI v-Ào ø-4 icos etümmol 2 -o Derivados pirazolon Pnxfil timflxmil 1 - t ' Asaxúa- Tumflpulos

Analgesicos Indeter Antiti-

antiinflama minado reoidig ção táticos**

torios nos

* _{Arquivo do HGCR e Hc} - _{Florianópolis.}

** _{No caso relacionado ao uso de tuberculostaticos (es}

quema tríplice), as drogas não estavam especifica -

das

Em 9 pacientes (75%) não se obteve nos prontuariosrg

ferencias as doses utilizadas e em 3 pacientes (25%) não foi

_WfiHoQwCñHhoHb I O: Q mou: OU O>H5UH` * O_OOH NH À E BH OH N N NH OUHOQSCOOWQU oom mm OO wm OUfiO®£COOm®U OUHOQECOUWQU WEOOO_® WEOVN

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Ú HD OO0.000.0N mflfiomflcoommfi MUHOOQCOOWQU MUMOGSGOOMQU wEO@ NEOOÊ MUHO®:cOOw®Ú mUHUQ£COOmOU MUfiO®£COOm®U \ m_® O_@N m_® @_@ m_® @_w m_@ O_@N ä m É

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x

mz W<D<NHAHHD m<UOZD LMU<WOD <>%HUM@WWm

M

NWOHHOOÀDZ<mU< :OU wMBZ@HO<& *_OWD HO OQSMH M WOÀMQ m<Q<NHJHHD m<UOmD m<Q O<U<Jmm

M

ggmmšã

1?

O intervalo decorrido entre o inicio do uso da dro-

ga e inicio da sintomatologia variou de 3 a 270 días, sendo

que em 3 pacientes não foi possivel estabelecer este periodo

por falta de dados nos prontuários (FIGURA 2).

FIGURA 2: INTERVALO ENTRE INÍCIO DO USO DA DROGA E A MANIFEÊ

TAÇÃO DE AGRANULOCITOSE REFERIDO PELO PACIENTE.*

(dias) 300_ 200- Tempo co iltiouracil os 100 3 S _

a

Tuberculostati Petinazol Prop Analgesicos e antiinflamatorí ¡-‹ 10_ _{_____} _____

* _{Arquivo do HGCH e'Hc} - _{Florianópolis.}

Analise do periodo de tempo decorrido entre o ini -

cio da manifestaçao clinica de agranulocitose e seu diagnosti

co (TABELA 2). Em 8 casos _(66,6%) observou-se que o mesmo va-

riou de l a 30 dias. Em 4 casos (33,3%) não foi possivel esta

belecer este parametro por ausencia de dados conclusivos na

] 5

TABELA 2: INTERVALO ENTRE O INÍCIO DAS HANIFESTAÇÕES CLÍNI-

CAS E O DIAGNÓSTICO DE AGRANULOCITOSE.*

D R O G A S TEMPO EM DIAS Analgêsicos e Antiinflamatorios Derivados pirazolônicos 1 3 6 ~ Nao especificado 9 Antitireoidianos Propiltiouracil 7 Metimazol 12 Tuberculostaticos 30

Associação (derivado pirazolonico + antibio- 1

ticos)

* _{Arquivo do HGCR e Hc _ Fiørianópolis.}

As manifestações clinicas mais frequentemente obser-

TABELA 3: SINAIS E SINTOMAS OBSERVADOS NOS CASOS DE AGRANULQ

CITOSE POR DROGAS.*

~ r

APRESENTAÇAO CLINICA N9 DE CASOS %

Febre com calafrios 12

Angina agranulocitica 8 Adenomegalia regional 5 Esplenomegalia 3 Hepatomegalia 2 Choque septico 2 Abscesso periamigdaliano 2 Abscesso cutâneo 2 Dor abdominal 2 Pneumonia 2 Diarréia 1 ~

Coagulaçao intravascular dissemina-

da (CID)** 1 1oo,o õõ,ô 41;õ 25,0 16,6 16,6 II H II II 8,3 Iu * _{Arquivo do HGCR e HC} - _{Florianopolis.} ** _óbito.

A contagem de neutrófilos no sangue periférico abai-

xo de 500/mma foi o criterio diagnostico utilizado para carac

terizar a presença de agranulocitose assim como a elevaçao a-

cima deste nivel demonstrou a gradativa recuperaçao até atin-

Neutrofilos

(1)

'U

Contagem

FIGURA 3: CONTAGEM DE NEUTROFILOS (CN) NO SANGUE PERIFÉHICO

15OO 1000

POR OCASIAO ~ DO DIAGNOSTICO r E ALTA HOQPITALAR NOS C

12 CASOS DE AGRANULOCITOSE POR DROGAS.*

__ E.. ;___i

-

CN Diagnosizico 100005' |:_| Alta -- “ii

.í

_{_} .«._í. 'J 3

-E

500__________ _ _

_

_ _ _ _ _ _ _

____________

___ lOO lO T.-E Á- rw 1' Í \ "\- ' . X ~{ U ¡:.* I T' _ __- Y..~. _ ~›-.f' _ , - _{_...} * _{Arquivo do HGCR e HC - Florianópolis.} ** _óbito ‹ ` _ .;.` _ )_~ í. " ,- ::_'_'_'‹¿_: 1 Q' < 1353... : r ' ,f*Í'_: Q _{_} I '_-~.' ,N I x Ê .¬.- “ ..^' ~~. “f !.:'.-ii _.: .___ L, vz-~¬ f I ' êf , f -1, _. :_ ~;.¿ gvä _'s '¬“ E ‹ ' fflä _{'-P -'¬} «_-. ‹ _-_. :-"_.›. V A __, Í- - . ZH: ~;úzzz =zf: >;_'-_' fâz' .¬¬ xau '-`;_f ¡ ' .¡¡.¿ _ _ fg,-H ^›_"°{-¡~ ' }` _':..f" '×'~ ' z *f É *.Í~ ‹¿._¡v \. _ 1 , ' z .-I V _ L' ";¿,_ ‹_ 1 ._ Jíz; E ' 3- " __ -_-"ͬ_\É .1‹; ,#.f. 'ê s1‹= :'_' "'z_¡_'\ ' ¡'_,'“:_Í 7-=*;`i ." ` - Hz À 1.- J' '- ; .‹i^'-1 _' z› _~'¬ _ z '-.-' 3-_:.~¡z ,\'~ _ _ ¡.« fà' _ _ . _ . __ ›_;.* _ ei- “__ _.L: _âwu zt:' _{- -› '1} _Tw »m~- _'»'w z; ~ _ :f-zz ~‹z~_.-Q “~ _f*»; ,_ jJs¿ ‹: .~z¡ _ _,zr 1 _Ç ' :- Ã. '\`›¿ :' ._-‹. “H "-'2' __ @ââ -_» f H- _ ¡ : ¡¿›¡ ‹' :'. ~ _ . _ E-.

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16

~ I r

C .ff

Em relaçao ao numero dc neutrofiloo no sangue perl

_É

rico, constatou-se que 0 tempo decorrido entre o diagnosti -

“

1 't -

co laboratorial e a recuperaçao do quadro de agranu oci o

se foi em media de 8 dias, variando de 1 a 14 dias. Para a e-

levação acima de 1.500 neutrófilos no sangue periférico, indi

cando melhora da granulocitopenía o tempo medio foi de 12

dias, variando de 3 a 29 dias (TABELA 4).

TABELA 4: CONTAGEM DE NEUTRÔFILOS NO SANGUE PERIFERICO POR

OCASIÃO DO DIAGNOSTICO E ALTA HOSPITALAR E TEMPODE

ELEVAÇÃO DA CONTAGEM DE NEUTROFILOS A PARTIR DO

DIAGNOSTICO DE AGRANULOCITOSE.*

Contagem neutrófilos no

sangue periférico/mma

Diagnóstico Alta

Tempo de recuperação do

sangue periférico em dias

500/mm3 1.500/mma O 12 14 128 153 156 16O 286 304 388 490 496 456 7.154 3.032 1.350 2.530 ób1to 4.352 2.944 2.970 1.404 4.644 370 9 ₂₉ 12 15 11 12 1 3 4 7 14 ₁₅ - _õ 3 5 6 _ - ₂₀ 12 _ * _{Arquivo do HGCR e Hc - Florianópolis.}

17

Em apenas 5 casos (41,6%) foram realizados mielogra-

mas, que foram citados na fonte como compativeis com agranulg

citose. Em 4 casos (33,3%) realizou-se hemoculturas que foram

negativas, e em 3 casos (25%) foram realizadas outras cultu -

ras com resultados inconclusivos.

A conduta adotada nos pacientes apos o diagnosti -

co não foi a mesma para todos. Consíderou-se retirada da dro-

ga também nos casos onde a mesma foi indeterminada porque a-

pos o diagnostico, no ambiente hospitalar, o paciente este -

ve afastado da possivel causa (TABELA 5).

TABELA 5: ESQUEMAS TERAPÊUTICOS UTILIZADOS NOS 12 CASOS DE

_A

GRANULOCITOSE POR DROGAS.*

C O N D U T A N9 _%

~

Retirada da droga com recuperaçao

espontânea l 8,3

Retirada da droga + antibioticote-

rapia 8 _66,6

Retirada da droga + antibioticote-

rapia + traufiusãa de leucócitos ** 1 8,3

Retirada da droga + antibioticote-

rapia + estimulantes da medula Ós-

sea *** ~

2 _16,6

T O T A L 12 lO0,0

, * Arquivo do 1-Isca e Hc - Fiørizmópoiis

** _óbito

*** _{As drogas consideradas estimulantes da medula Óssea utili}

18

Em onze pacientes a terapêutica antimicrobiana cons-

tou da associação de duas ou mais drogas de espectro variado,

sendo que a partir de 1980, observou-se o uso associado de _pe

nicilina, cefalosporinas e aminoglicosideos, em todos os pa -

cientes (TABELA 6). _

TABELA 6: ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS NA TERAPÊUTICA DO QUA -

DRO INFECCIOSO DOS CASOS DE AGRANULOCITOSE.*

PERÍODO N9 DE CASOS ANTIMICROBIANOS `

1971-1979 3 Penicilinas Ampicilina Carbenicilina Penicilina cristalina ' Oxacilina Aminoglicosidios Gentamicina Nistatina 1980-1985 8 Penicilinas Carbenicilina Oxacilina Aminoglicosideos Amicacina Gentamicina Cefalosporinas Cefalotina Cefazolina Sulfametoxazol trimetoprim Anfotericina B * _{Arquivo do HGCR e HC - Florianopolis}

1;

O tempo de permanência hospitalar variou de 6 a 30

dias sendo a media de 16 dias.

Na evolução, onze pacientes (9l,6%) obtiveram alta

hospitalar em bom estado geral e apenas 1 paciente (8,3%) evg

hfiü

para Óbito durante o quadro de agranulocitose por compli-

V - _{D I S C U S S}

_A

_O

Entre as citopenias causadas por drogas encontra -

mos em ordem decrescente de freqüência a trombocitopenia, a -

. 3 _ .

granulocitose, e anemia aplastica ( ). No entanto, informa -

~ ^ ~ P

çoes sobre a incidencia real da agranulocitose sao dificeis '

de obter principalmente por relatos inadequados nos prontua -

rios dos doentes e também porque os casos que não se associam

~ ~

com infecçoes nao chegam ao hospital e, portanto, podem pas -

13 -

sar despercebidos ( _).

A sua importancia reside no fato de

que apesar de ter um caráter benigno em alguns casos e, uma

vez retirada a droga desencadeante mostre ter curso autolimi-

tado, a mortalidade ainda ê elevada, principalmente devido a

~ z 3 4

infecçoes fulminantes, atingindo cifras de ate 20% ( ' ).

Os mecanismos patologicos envolvidos na gênese da a-

granulocitose por drogas, podem ser resumidos em: destruição'

ø ø ~ _..

periferica de granulocitos maduros e inibiçao da produçao dos

mesmos na medula Óssea (3'6).

Na analise dos 12 casos de agranulocitose por drogas

observamos maior incidência dessa entidade em adultos com _pre

dominio do sexo feminino sobre o masculino na relação de 5

mulheres: 1 homem, com predominância na faixa etaria acima

dos 30 anos. Essa maior incidencia em mulheres, e, em ambos

os sexos, crescente com a idade foi descrita também nos trabâ

lhos de Plum (1937), Pisciotta (1973) e Böttinger, Furhoff e

Holmberg (1979) (13). A

Nos pacientes estudados em apenas 3 casos (25%) foi

possivel a obtenção de dados sobre dosagem e tempo de uso das

drogas incriminadas, sendo que em um dos casos (8,3%), o pa -

ciente desenvolveu agranulocitose durante uma internação hos-

pitalar por outra causa e por isso havia dados nesse sentido.

Vale ressaltar que a ausencia desses dados, ë um ponto que

dificulta a avaliação da relação droga-entidade clinica, pois

uma anamnese cuidadosa com questionamento nesse sentido, fre

Win-21

trobe.

Inicialmente, os casos descritos de agranulocitose '

relacionavam-se a derivados do alcatrão e aminopirina e com a

restrição de seu uso, atualmente, as drogas mais envolvidas '

~

sao os anti-reumaticos, antitireoidianos, tranqüilizantes e

sulfonamidas (3'4).

Em nossa casuitica, 5 pacientes (41,6%) tiveram seu

quadro relacionado ao uso de analgésicos e antiinflamatórios,

dos quais, 3 casos (25%) relacionavam-se com derivados pirazo

A ~ I

lonicos. Em todos eles, nao foi possivel determinar a dose '

nem otempo de uso em dias, por ausência de dados relativos '

nos prontuários ou por questionamento inadequado ou por falta

f ~

de conhecimento por parte do proprio paciente. A relaçao en -

tre a ocorrência de agranulocitose e o uso de analgésicos e

antiinflamatórios, principalmente derivados pirazolônicos ,

. 4 11

tem sido objeto de estudo por parte de varios autores ( ' ).

~

Em 1976, foi realizado no Brasil, sob a coordenaçao do Dr.

Lauro Sollero, um relatorio no qual tentou-se demonstrar a

incidência de agranulocitose por dipirona no Brasil, contando

~

com a colaboraçao de varios serviços de hematologia nacio -

nais. Este trabalho indica que a incidencia de agranulocitose

induzida por dipirona no Brasil seja de 0,0002%. No entanto ,

cn I 2

tal informaçao e refutada por Fuchs em outro trabalho ( _).

Se

nz

gundo este autor sao expostos os seguintes pontos: o mecanis-

mo de agranulocitose produzido pela dipirona ocorreria pela

destruição de granulocitos maduros no sangue periférico, 00m

~ ~

duraçao de 24 a 48 horas. Como na maioria dos casos nao se

faz hemograma na fase inicial da doença, o quadro teria sua e

~ ø ~

voluçao para cura ou obito por complicaçoes infecciosas, sem

acompanhamento. Em outros casos, porem, o paciente procura o

medico alguns dias apos o inicio do quadro e laboratorialmen-

te pode apresentar uma leucopenia que pode ser atribuida ape

› . (2)

nas ao quadro septico .

Verificou-se a relaçao de antitireoidianos e agranu-

estabele-FJ PJ

cer a dosagem e tempo de uso por tratar-se de drogas dc uso

crônico e sob orientação medica, ao contrario dos analgesicos

e antiinflamatórios que são usados aleatoriamente pela popula

ção em geral.

Ahn e Yunis (1973) observaram que a incidência de a-

granulocitose para o propiltiouracil e metimazol variavam res

pectivamente de 0,44 a 1,9% e de 0,12 a 2% bem como as doses'

utilizadas variaram de 100 a 300mg para propiltiouracil e 10

a 30mg para o metimazol. Estes mesmos autores observaram que

o tempo médio de aparecimento da agranulocitose foi de 3_a 8' semanas, com casos extremos aos 10 dias e 5 meses apos a dose

inicial (3'6). Nos casos estudados uma paciente usou propil -

tiouracil na dose de 300mg/dia e o quadro desencadeou~se apos

8 semanas de uso, e a outra paciente fez uso de metimazol na

dose de 60mg/dia durante 39 dias, o que concorda com o descri

to acima. `

São descritos na literatura casos de agranulocito -

se relacionados ao uso de acido paraaminosalicilico, isoniazi

da, tioacetazona e tribione (3).Coletamos 1 caso (8,3%) rela-

cionado ao uso de tuberculostaticos, em cujo prontuário encon

tramos relato de que o paciente fazia uso de esquema tripli -

ce para tuberculose, iniciado 10 meses antes do quadro, sem '

no entanto especificar as drogas nem as respectivas dosagens.

Em 3 Cê~SOS (25%) a provavel droga desencadeante não foi

determinada, o que dificulta o tratamento e prevenção a expo~

siçoes posteriores.

YGIQW2 Vincent (13) propõem uma classificação para o

provavel mecanismo fisiopatologico da agranulocitose, que ci-

tamos abaixo.

1 - Diferença na farmacocinetica da droga, dctermi -

nando niveis toxicos da mesma ou de seus metabolitos na medu-

la Óssea.

2 - Sensibilidade anormal dos precurssores mieloi -

des, incluindo o stem cell, a concentrações normais das dro - gas.

N 23

3 - Efeitos adversos devidos a resposta imune apos '

administração da droga que pode ser por:

a- _{Imunossupressão da granulopoiese.}

~

b - _{Destruiçao imune} de granulôcitos maduros.

c - Casos associados com a formação de autoanti-

corpos.

Estes mecanismos atuariam basicamente a nivel de me-

dula Óssea e/ou sangue periférico e os exemplos mais conheci-

dos säo a aminopirina, que atraves de mecanismo imunologico '

promove a destruição dos neutrófilos maduros no sangue'peri

r ~

ferico, e a clorpromazina, determinando inibiçao da produ -

~ z (8)

çao dos mesmos a nivel medular .

~

Com relaçao ao inicio do uso da droga e o inicio da

sintomatologia, notou-se que para o caso relacionado ao uso

de tuberculostaticos, o intervalo foi o mais longo, correspon

dendo a 270 dias, e a clinica teve um curso insidioso. A se-

guir vieram os antitireoidíanos com um periodo variavel de 27

a 60 dias, mas, a despeito desse periodo relativamente longo,

o quadro clinico apresentou-se de uma forma mais abrupta, as-

\ ~ r

semelhando-se a apresentaçao clinica dos pacientes que utili-

zaram pirazolõnicos. Nesses ultimos, o intervalo de tempo es-

teve sempre abaixo de 14 dias e em todos, o inicio dos sinto- mas foi subito. Embora sugestivos, esses dados não são sufici

~

entes para que se faça uma afirmaçao sobre o mecanismo fisio-

patologico envolvido s já que para _tanto seriam necessarios es

_

tudos clínicos e laboratoriais mais aprofundados como mielo -

gramas seqüenciais, dosagem de leucoaglutininas e outros.

Nos casos em que a agranulocitose deve-se a aumenta-

da destruição periférica de granulocitos maduros, a clinica É

r 0 _.

geralmente subita com rapida instalaçao segundo alguns auto -

r ~

res entre 7 a 14 dias apos a primeira exposiçao a droga ou i-

, ~ 2 13 .

mediatamente (24 a 48 horas) apos a reexposiçao ( '3' _).

Ja

~ I

nos casos onde ocorre inibiçao da medula ossea, o inicio da

z z » 10

clinica e mais insidioso (3' '). Citando Graham Young um pe -

1 ~

riodo de pelo menos 2 a 15 semanas de exposiçao para pacien -

24

Nos derivados pirazolõnicos, mais especificamente a

dipirona, sabe-se que a agranulocitose se deve principalmente

~ z 2

a destruiçao periferica ( '3'4).

Para os antitireoideanos o

mecanismo nao esta bem elucidado embora alguns aceitem como

. › _ 13) . .

sendo imunologico (

. O mecanismo de agranulocitose por

tu-~

berculostaticos; segundo a literatura pesquisada, nao esta '

bem estabelecido. No nosso trabalho , somente nos casos rela-

cionados a derivados pirazolônicos, e que se poderia sugerir'

que o _{mecanismo envolvido} foi principalmente o de destrui -

ção periférica de neutrófilos maduros, pela concordância dos

dados encontrados com a literatura (3'4'6'1O).

O quadro clinico observado nos pacientes correspon -

deu aquele classicamente descrito pela literatura (1'3'1O'l2)

que pode ser dividido em sintomas constitucionais como: febre

calafrios, náuseas, vômitos, cefaléia, dores musculares e ar-

ticulares; e sintomas de infecção, principalmente em regiões'

Í ~

normalmente colonizadas por bacterias. Com a diminuiçao dos

f . . _ 12

neutrofilos estas se proliferam com extrema rapidez (

%prhr

cipalmente em cavidade oral, faringe, pele e menos freqüente-

mente anus). Observa-se a principio faringite que pode evo -

luir para ulcerações necroticas cobertas por membrana amarela

da, cinza ou verde enegrecida, infecções cutâneas e perianais

e adenomegalia regional. O quadro infeccioso pode regredir ou

. . . ~ . . z . (6

evoluir para sepsis e suas _{complicaçoes, inclusive obito} ).

_ Devido a propensão que sofrem esses pacientes porta-

~ ~ 1

I

dores de agranulocitose a ter infecçoes, a evoluçao clinica

dependerá muito do controle desta ultima. Isso implica que o

diagnostico precoce e fundamental para diminuir tanto a _morbi

dade quanto a mortalidade nesses casos. Como os sintomas ini-

ciais da doença podem assemelhar-se aqueles ocorridos em ou -

tras patologias, É necessario que o medico esteja alerta para

uma historia previa sugestiva, de modo que o diagnostico pos-

sa ser feito antes que instale-se uma septicemia (12). Fazer

r ~ `

~ ø 1

o diagnostico antes que a infecçao instale-se nao e facil ,

pois raramente o paciente procura o medico por apresentar a-

I'\) (fl

~

hemograma rotineiramente por esse tipo de queixa, a nao ser

que haja forte suspeita nesse sentido. Dos 12 casos estuda -

dos, todos apresentaram bacteremia, dos quais 2 evoluíram pa-

ra choque sëptico, sendo que 1 caso apresentou como complica-

ção coagulação intra-vascular disseminada e evohfiu para Óbito.

~

O quadroimmauflàçco apresenta diminuiçao intensa do

numero de neutrófilos que podem mesmo estar completamente au-

sentes no sangue periférico (3'13), o que foi observado em um

nos pacientes da serie por nos estudada e que segundo wintrg

be pode ocorrer em torno de 1 a 2% dos casos. A contagem_ de

eritrócitos e plaquetas pode estar normal ou ligeiramente

di-~

minuida por provavel inibiçao transitória da medula Óssea, o

que e freqüentemente observado em pacientes com agranulocito-

se relacionada ao uso de clorpromazina (7'13). Graham Young

cita também a possibilidade de ocorrência em alguns casos de

linfopenia, bem como em outros, eosinofilia relacionada ao u-

so de sais de ouro. Em geral os pacientes tem o restabeleci -

mento do quadro hematologico em torno de 2 a 13 dias com

me-~

dia de 7 dias embora ocasionalmente a recuperaçao possa ser

mais demorada sem atingir a normalidade no periodo ja citado,

~

mas com elevaçao do numero de neutrófilos suficiente para a

~ z . 13 .

regressao do quadro clinico ( _).

A partir dos hemogramas rea

lizados constatou-se um tempo médio de 12 dias para se

obser-~

var a elevaçao da contagem de neutrófilos no sangue periferi-

co para valores acima de 1.500/mma, sendo este periodo compa-

I .

tivel com a literatura estudada.

A realização de mielogramas, alem de ser importan -

te para confirmar a hipotese de agranulocitose excluindo ou-

tras causas de neutropenia severa, serve também para demons -

V

r r

trar o aspecto medular. Este ultimo pode variar de hipo ate

hipercelular, com precursores mieloides ausentes, normais ou

mesmo aumentados e formas maduras geralmente diminuidas, devi

do a liberação das mesmas para a periferia e não a um blo -

26

presenta-se hipercelular tem um melhor prognóstico em rela -

ção aos que mostram hipocelularidade (13). Mas com a retirada

da droga, mesmo a medula hipocelular se recupera e o quadro '

começa a entrar em remissão (13). Estas observações enfatizam

a necessidade do acompanhamento laboratorial com hemogramas e

mielogramas seqüenciais, que permitem evidenciar as altera -

ções progressivas do sangue e medula Óssea, o que poderia su-

gerir se houve agressão medicamentosa diretamente na medula

nv

Óssea ou destruiçao periférica de neutrófilos maduros. Apesar

da importância do mielograma , este exame foi realizado em ape _xx

nas 5 pacientes, dos 12 em estudo, sendo que em alguns casos

não encontramos descrição adequada nos prontuários quanto a

~ -..

I

celularidade e a epoca de sua realizaçao com relaçao a fase

da doença.

A colheita de material para bacterioscopia e cultura

r '

~

e importante para a identificaçao do agente infeccioso, o que

orienta a antibioticoterapia adequada. Como esses pacientes '

são facilmente acometidos por infecções graves, esta indicada

~ A

a hospitalizaçao e na vigencia de febre torna-se imperativa a

coleta de amostras para hemocultura e inicio de antibioticote

. 1

_

rapia de amplo espectro ( 3).

No entanto, observamos que esse

tipo de conduta nao foi uma rotina nos pacientes estudados.

Apos o diagnostico da agranulocitose, o passo mais

importante ë a retirada da droga suspeita e para tanto o co -

nhecimento das drogas que o paciente utilizou ë imprescindi -

3 12 13 .

vel ( ' ' _). Baseando-se

no fato de que apos a retirada do

agente desencadeador o quadro tende a regredir espontanemaen-

te num periodo aproximado de duas semanas, o proximo passo do

tratamento, que deve ser imediato,consiste na proteção do pa- ciente contra infecções. I `

-

Nesse sentido, É necessario o isolamento do paciente

em ambiente hospitalar. Na presença de febre deve-se realizar

as culturas apropriadas para identificaçao do agente infeccio

Õ

L.

largo €flXwtF0 que, se necessário, sera alterada de acordo com

3 13 .

o resultado das culturas ( ' ). Observa-se

que os germesnzus

freqüentemente encontrados causando infecção em pacientes gra

~

nulocitopënicos sao: Escherichia coli, Pseudomonas aerugino -

sa, Klëbsiella pneumoniae, Stafilococcus aureus, Stafiloancus

'8 9

epidermidis, Corynebacterium sp, Aspergillus, Candida ( ' )

,

Proteus sp (3). Com o objetivo de evitar infecções causadas '

~ ~

por estes agentes G.C. Gruchy (1978) propoe a associaçao de

carbenicilina, gentamicina e cefalotina, inicialmente, para

todos os pacientes. Se as culturas realizadas forem negativas

e o paciente evoluiu com diminuiçao da febre nas primeiras '

24-48 horas, mantem-se esse esquema por 5 a 7 dias. Se a fe-

bre persistir mantem-se por um tempo maior. Has, se as cultu-

ras forem positivas, o esquema devera ser adequado a sensibi-

lidade do germe encontrado. Ja G.A.R. Young (1980) preconi -

ou

za a associaçao de penicilina ou cefalosporina, com um amino-

glicosideo e metronidazol, o que sugere que, dependendo da

instituição hospitalar e da época, o esquema de antibioti -

cos varia, mas sempre mantem a intençao de cobrir o maior es- pectro. Isso também foi percebido em nosso estudo, pois a me-

dida que antibioticos mais potentes foram tornando-se disponi

veis foram substituindo outros menos eficazes. A partir de

1980, a associação mais utilizada foi Carbenicilina,

Amicaci-~

na e Cefalotina. Segundo P. A. Pizzo a instalaçao imediata de

uma antibioticoterapia empírica de largo espectro assim que'

o paciente tiver febre, tem contribuído muito para diminuir a

morbidade e a mortalidade nesses casos (8).

Por outro lado, o uso de agentes estimulantes de me-

dula ossea assim como de transfusão de leucócitos são assun -

tos bastante controvertidos e não~encontramos na literatu -

ra pesquisada, evidências definitivas que comprovassem sua e-

. ' . (3 13)

~

ficacia '

.

A permanência hospitalar dos pacientes durou em me--

dia 16 dias. Esse periodo prolongado além de ser desagrada -

V ~ 0

vel para o doente pela sua propria condiçao morbida, impli -

28

Esse É mais um motivo para enfatizar a nccessida ~

de de conhecer as drogas antes de utiliza-las,para consciente

mente decidir se o beneficio obtido justifica o risco ao qual

exporemos o paciente sob nossa responsabilidade. Isso se apli

ca principalmente aos derivados pirazolõnicos, que possuem '

substitutos passíveis de serem utilizados e com risco bem me-

nor (4). No caso de drogas antitireoidianas, e recomendado '

advertir o paciente quanto e agmrmlmfitose, de modo que em fa-

ce a suspeita do quadro, ele suspenda a medicação e procure '

atendimento médico ‹

\

-

VI - _{C O N C L U S O E S}

1. A Agranulocitose por drogas tem uma ocorrência '

maior em adultos, principalmente do sexo feminino.

2. Em todos os pacientes o diagnostico de agranuloci

tose so foi feito apos o inicio do quadro infeccioso.

3. O estabelecimento da incidência de agranulocitose

ë dificultado pelo uso indiscriminado de drogas sem acompanha

mento médico, pelo desconhecimento da entidade clinica e pela

falta de registro adequado de dados nos prontuários.

4. Em nosso trabalho, em cerca de 50% dos casos os

_Ê

nalgesicos e antiinflamatórios foram relacionados como agen -

tes desencadeantes.

5. Diante da gravidade do quadro infeccioso que pode

instalar-se nesses doentes torna-se necessario o diagnosti -

co precoce e antibioticoterapia de amplo espectro na vigência

de febre.

6. A retirada das drogas suspeitas e imprescindível'

para uma boa recuperação do quadro hematologico.

I ~

7. Apos a retirada do agente causal,a recuperaçao '

espontânea do quadro hematologico e esperada desde que o pa -

ciente nao evolua para complicaçao do quadro infeccioso, in -

clusive Óbito. `

8. A existência de um protocolo padronizado para a-

granulocitose e necessaria para um melhor acompanhamento dos

casos bem como completo registro dos dados a fim de facilitar

MODELO PARA PROTOCOLO DE AGRANULOCITOSE

NOME... . . . . . . ... ...REGISTRO...

SEXO... . . . . .. COR.... ... IDADE... PROF. ... ...

DATA DA ADMISSAO... ... DATA DA ALTA.. . . . . ...

1. HISTORIA DA DOENÇA ATUAL + EXAME FÍSICO (Resumo)

2. APRESENTAÇÃO CLÍNICA

( ) Febre com calafrios _

( ) Lesoes filcero-necroticas em ( ) Abscessos cutâneos

mucosa jugal e orofaringe ( ) Abscessos períanais

( ) Adenomegalia regional ( ) Choque séptico

( ) Outros Q o Q u o n n n › n o Q o u uoøonnnnou-nuoonngunonunnoonønnoaø

3. INTERVALO ENTRE O USO DA DROGA E INÍCIO DA SINTOMATOLOGIA: ..

ooo u c Q n o c anna; ¢ n u o o n u u Q n o Q n o s Q o Q cansou c o n o oceano o o o o o Q Q Q o u onuønø

~

4. INFORMAÇOES SOBRE A(S) DROGA(S) ENVOLVIDA(S).

DROGA(S) DOSAGEM/DIA TEMPO DE USO EM DIAS

oooooonq o Q a u n ¡ Q ao oøcnooo n u u o nua nono n u n o u o o o n n Q ooooonco

u

.oco oooøcno a u u n u ou seu oco o u ø o o o n o n u o corso n n o Q u ¢ Q n Q ; ø o o o o o o o Q Q u o o ¢ n o o o o o n o o c c u n u Q ou

~ ~

5. É A PRIMEIRA ExPosIçAo? sim ( ) nao ( )

6. DADOS DE LAB.: HEMOGRAMAS DE 2/2 DIAS ATÉ NEUTRÔFILOS 5OQhmf

DATA Ht H Leucôcitos Diferencial de Leucocitos Plafimtas

Obs.: Assinalar os dados na época do diagnostico e alta Hospi-

31

TEMPO DE RECUPERAÇÃO DO SANGUE PERIFÉRICO EH DIAS:

Acima de 500 neutrófilos/mms ... . ... ... . . . . . ..

Acima de 1.500 neutrófilos/mma .. . . ..

~

MIELOGRAMAS 7/7 DIAS ATÉ NORMALIZAÇAO

MICROBIOLOGIA:

~

Bacterioscopia de secreçoes: . . . . .... ... . . . . . . ...

Cultura de secreções: ... . . . . ...

Hemocultura: (4 a 6 amostras no periodo febril com interva -

los 15/15 minutos antes de iniciar antibioticoterapiaà: ....

SUGESTÃO TERAPÊUTICA COM ATB DE LARGO ESPECTRO (ASSOCIAÇÃO)

- _{AMICACINA 20mg/kg/dia dividido de 8/8 horas, diluir cadâ'}

dose em 100ml de SG 5% e correr em 30 minutos

EV.

- _{CARBENICILINA 400 a 500 mg/kg/dia dividido de 2/2 horas ,}

diluir em 50ml de SG 5% e correr em 30 minutos.

Obs.: So retirar os ATB na ausência de febre, de sinais de

~

infecçao e neutrófilos acima 500/mma. Tempo minimo de

uso dos ATB - 7 dias.

- _{Por quantos dias} fez uso do esquema ATB proposto? .. ...

ABOLIR O USO DAS DROGAS SUSPEITAS, E SE FOREM IHPRESCINDÍVEIS

TROCAR POR SIMILARES QUE NÃO CAUSEM AGRANULOCITOSE.

MEDIDAS DE PROFILAXIA DE INFECÇÕES.

1 - Isolamento hospitalar reverso (ambiente limpo; uso de mas

zw 0

cara, gorro e avental; antissepsia das maos com alcool io dado; uso de um unico aparelho de pressão, termômetro e

estetoscopio para cada paciente; comida esteril; nao inge

rir verduras e frutas).

32

CRITÉRIOS DE ALTA HOSPITALAR PARA ACOMPANHAMENTO ANEULATORIAL

SEMANAL ATÉ RECUPERAÇÃO DO SANGUE PERIFÉRICO (neutrófilos ⢿

ma 1.500/mms).

1. neutrófilos acima 500/mma e

2. Ausência de febre e sinais de infecção

/

COMPLICAÇÕES APRESENTADAS:

Fistula ( ) sim ( ) não Localização...

~ ~

Sepsis ( ) sim ( ) nao Evoluçao... . . . . . . . ..

IIIIIIIIO IO Í I I I I I I I I IIOIQIIIIIIIOIO O U I I I I O IIIÚIIOII

CONDIÇÃO DE SAÍDA E PERÍODO DE INTERNAÇÃO EN DIAS.

CONTROLE ANBULATORIAL, ESTADO GERAL DO PACIENTE E HENOGRANAS

POSTERIORES Ã ALTA HOSPITALAR.

onnooooonoooo n Q o u o n øçoouounoo uouuoonun o o o n n Q O n O como O o Q o Q av

nuøououuooo c u Q O u o n n q O Q n o o o Q u Q Q o o u ooo on; q Q ç u a u o n O oco o u O Q un

VII- SUMMARY

A review of 12 cases of Drug-induced Agranulocytosis

was made. The clinical findings were mainly related to infec-

tion, which always resulted in hospital admission. In É ca -

ses, the possible causative agents were analgesic and anti-in

flammatory, antithyroid and antituberculosis drugs, while in

the 3 others, it was not possible to stablish the possible a-

gent. _

A higher incidence of drug-induced agranulocyto -

sis was observed among adults and women accounted for 83,3%

of cases.

Mean time necessary to recover the neutrophils in

the periferic blood up to 1500 cels/mma was 12 days (range 2-

29 days). The causative agent withdraw and broad Spectrum an-

tibiotictherapy were the main therapeutic measures.

Although succesfully recovery were observed in ll _ca

ses, one patient cursed with disseminated intravascular coagu

lation and died.

In order to get a better management of these patien-

ts and collect data for a prospective-analysis in the future,

we included in this study a suggestion of a new protocol of

_Ê

granulocytosis.

(1) (2) (3) 4 (5) (6) 7 (8) (9)

VIII _ _{REFERÊNCIAS BIBLIocRÃFIcAs}

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*__ TCC UFSC PE 0189 Ex.l N-Charm _{TCC UFSC PE 0189} Autor: Taves, Mary AnneG

Título: Agranulocitose por drogas : 12

IIIIII III IIII IIII III II II IIIIWIII

972808063 AC. 253829