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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
FERNANDA DE ALMEIDA AMARAL GROSSL
A SÍNDROME NEFRÓTICA E SUA REPERCUSSÃO
NO ÂMBITO COMPORTAMENTAL INFANTIL.
Aracaju/SE 2013
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FERNANDA DE ALMEIDA AMARAL GROSSL
A SÍNDROME NEFRÓTICA E SUA REPERCUSSÃO
NO ÃMBITO COMPORTAMENTAL INFANTIL
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Orientador: Professor Marco Antonio Valadares Oliveira
Aracaju/SE 2013
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
A SÍNDROME NEFRÓTICA E SUA REPERCUSSÃO NO ÃMBITO
COMPORTAMENTAL INFANTIL
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Aprovado em: / /
_____________________________________________________
Autora: Fernanda de Almeida Amaral Grossl
__________________________________________________________
Orientador: Professor Marco Antonio Valadares Oliveira
_______________________________________________ Examinador
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AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus, simplesmente por tudo, a iniciar pela preciosa graça da vida, concedida em abundância a mim por seu incomensurável amor. Amor esse que impulsiona todos os meus objetivos, em quaisquer âmbitos da vida, mediante a efetivação de toda e qualquer atitude em benefício de cada ser humano. E assim, toda ou qualquer atividade, torna-se extremamente significante, gratificante e feliz.
Agradeço aos meus pais Fernando e Elisabete, pelo amor incondicional, por sua função primordial no meu desenvolvimento físico, mental, emocional e acima de tudo, espiritual. Enfim, pela construção de um caráter valoroso, moldado pelas mãos de um amor construtivo e edificante. Jamais poderia deixar de agradecer às minhas irmãs Bruna e Nathalia, por toda a ternura, companheirismo e felicidade incondicional por compartilharem e auxiliarem a mim em todas as conquistas. Obrigada por tudo, amo muito vocês. Ao meu marido Daniel, pela experiência maravilhosa e gratificante de compartilhar minha vida ao lado de alguém que atenua qualquer melancolia e amplifica de forma maravilhosa a minha alegria, conferindo á minha vida um sentimento verdadeiramente essencial. Amo você.
Ao vovô amoroso, á vovó encantadora, ás titias bondosas, ás minhas primas companheiras eternas; ás minhas amigas especiais alagoanas e sergipanas, por simplesmente conviver nesse núcleo de amor e fraternidade inexoráveis; Como sou feliz por ser tão abençoada com a vossa presença e existência em minha vida!
A meu orientador Marco Valadares, por sua solicitude, seu conhecimento e sabedoria inesgotáveis, além do mais importante: seu companheirismo e o constante contentamento proporcionado por seu carisma e humildade. Ao professor Enaldo por sua solidariedade imensa na análise dos dados estatísticos, seus conselhos sinceros e amigos, que estarão de certa forma, sempre cravados na mente de qualquer ser humano buscador do bem comunitário. Minha sincera gratidão.
Enfim agradeço a todos que colaboraram com esse trabalho, ou seja, a todos os funcionários da Universidade Federal de Sergipe para efetivação dessa pesquisa t’ao gratificante.
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REVISÃO DE LITERATURA
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Fisiopatologia da síndrome nefrótica...13 Figura 2 : Organograma de tratamento da síndrome nefrótica...14
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ARTIGO ORIGINAL
LISTA DE TABELAS
Tabela1:
Caracterização da população estudada em relação às variáveis sócio-demográficas...60Tabela 2:
Distribuição dos escores comportamentais segundo o diagnóstico clínico...61LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1:
Comparação da média dos escorres brutos de Ansiedade/ depressão nos três grupos clínicos ...58Gráfico 2
: Comparação da média dos escores brutos de Problemas de Pensamento nos três grupos clínicos...597
LISTA DE ABREVIATURAS
ACTH : Hormônio adrenocorticotrófico AF: Anemia Falciforme
CBCL: Child Behavior Checklist CD: Córtico-dependente
CE : Corticoesteróide
CER : Corticoesteróide resistente CR: Córtico- resistente
CRF : Hormônio liberador de corticotrofina CsA: Ciclosporina A
DHEA : Hormônio desidroepiandrosterona DM :Diabetes Mellitus
FANS : First Attack in Nephrotic Syndrome g: grama
GABA: Ácido gama aminobutírico
GESF: Glomeruloesclerose segmentar focal h: horas
HAS: Hipertensão arterial sistêmica HU: Hospital Universitário
IgG: Imunoglobulina G IL – 2: Interleucina- 2 IL-8: Interleucina 8 IM: Intramuscular
IPC: índice proteinúria \ creatininúria IRC: Insuficiência Renal crônica
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IV: intravenoso (a) Kg: Quilograma
LCR: Líquido cefalorraquidiano LES: Lúpus Eritematoso Sistêmico m2- Metros quadrados
mg – Miligrama
MBG : Membrana basal glomerular PAF: Fator ativador plaquetário pH: potencial hidrogeniônico SN: Síndrome nefrótica SNC: Sistema nervoso central
SNDC: Síndrome nefrótica cortico-dependente SN: Síndrome nefrótica
SNLM: Síndrome nefrótica de lesões mínimas SNCS: Síndrome nefrótica córtico-sensível
TGF- beta: Fator de crescimento transformador - beta VO: Via oral
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SUMÁRIO
I. INTRODUÇÃO ... 10
II. REVISÃO DE LITERATURA ... 11
1. Síndrome nefrótica ... 11
2. A doença crônica e o comportamento infantil ... 15
3. Os corticoesteróides e o comportamento ... 18
4. Outros fatores modificantes do comportamento ... 20
5. A síndrome nefrótica e o comportamento infantil ... 22
6. Referências bibliográficas ... 26
III. NORMAS PARA PUBLICAÇÃO... 36
IV. ARTIGO ORIGINAL... 43
1. RESUMO ... 44 2. ABSTRACT ... 44 3. INTRODUÇÃO ... 45 4. MÉTODOS ... 47 5. RESULTADOS ... 51 6. DISCUSSÃO ... 53 7. ANEXO 1 ... 58 8. AGRADECIMENTOS ... 73 9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 74
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I- INTRODUÇÃO
A síndrome nefrótica é uma entidade clínica caracterizada principalmente por proteinúria decorrente de aumento da permeabilidade e consequente filtração da membrana basal glomerular, o que proporciona consequente hipoalbuminemia.
A partir de então, pode-se suceder uma série de eventos desencadeados por esse mecanismo, como edema, desnutrição, infecções, hipercolesterolemia, insuficiência renal crônica, eventos tromboembólicos, distúrbios do metabolismo ósseo (GORDILLO R, SPITZER A, 2009). Convém ressaltar que essa alteração a nível glomerular não é revertida em sua totalidade, o que implica em sua categorização como doença crônica.
A cronicidade de uma enfermidade proporciona um maior número de internações para controle de suas eventuais complicações. E, assim, as crianças acometidas por uma enfermidade desta sofrem com as hospitalizações, procedimentos médicos dolorosos e com restrição de atividades cotidianas, que podem acarretar efeitos adversos nas competências sociais e acadêmicas (LEVENSON JL, 2008; PINQUART M, SHEN YH, 2011).
Alicerçado a essas características, o controle sintomático da síndrome nefrótica (SN) se sucede mediante a aplicação da terapia com corticoesteróides às crianças acometidas, a fim de obter remissão da proteinúria e, assim, impedir o desencadeamento das complicações decorrentes da elevada perda de proteína mediante a excreção urinária. Porém, apesar de eficaz, a terapêutica imunossupressora não se encontra isenta de riscos, sendo os mesmos não somente limitados ao âmbito clínico, abrangendo também as esferas sociais, afetivas,
cognitivas(MRAKOTSKY C et al, 2013).
Assim, a patologia em questão merece uma maior elucidação e apreciação de sua ingerência no comportamento infantil, a começar por uma investigação acurada de sua prevalência, preconizando o diagnóstico precoce e consequente direcionamento de medidas promotoras da diminuição de seus efeitos no cotidiano infantil e à consequente reinserção dos indivíduos em suas atividades corriqueiras e de lazer.
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II- REVISÃO DE LITERATURA
1- SÍNDROME NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica (SN) é uma alteração consequente a um aumento da permeabilidade renal. Todavia, o mecanismo envolvido em tal evento permanece obscuro (SHARMA A et al, 2013). Alguns estudos mais antigos (ROBSON, 1974; CAHRIER 1981) sugerem que a neutralização de cargas na membrana basal glomerular (naturalmente aniônica) permitiria a filtração exagerada de albumina, que ao pH do sangue também é aniônica, ocasionando assim, uma perda maciça de proteínas. O PAF (fator de ativação plaquetária) estaria entre os fatores catiônicos com capacidade de interferir in vivo na negatividade do MBG, induzindo proteinúria e perda de cargas aniônicas em animais de laboratório (SHALHOUB, 1974).
A etiologia auto-imune vem sendo estudada, e um estudo a relacionou à exacerbação da resposta linfocitária Th2 por distúrbios das células T regulatórias,
com liberação das citocinas CD4 e CD25.O mesmo estudo sugeriu que os níveis de
linfócitos B também estariam superiores aos encontrados no grupo-controle, com aumento de citocinas CD 19 e CD23 e a sua redução poderia prevenir recidivas(YILDIZ B, CETIN N, KURAL N, COLAK O, 2013).Essas recidivas podem advir da recuperação de células B, mesmo durante uso de rituximabe (supressor de células B) (GUIGONIZ V, ET AL, 2008; KAMEI K, ET AL, 2009; PRYTULA A, 2010).
Nos últimos anos, também tem sido proposto que alterações no perfil de citocinas e quimiocinas em pacientes com SN podem contribuir para proteinúria e lesão glomerular (ARAYA, 2006). Admite-se que células T sensibilizadas por antígenos, induza uma maior atividade de IL-2, exacerbando a resposta imune. Outra citocina frequentemente associada é o fator de crescimentoe transformação (TGF-beta) (AUGUST P, 2003; LIU Y, 2006), que possui funções fibrogênicas e pró-inflamatórias ao nível dos rins.
A síndrome compreende características como proteinúria maciça [+3 ou +4 no exame de urinaou acima de 50 mg/kg/dia, ou ainda 40mg/m2/h, ou 3.5g/24h/1.73 m2 ou índice proteinúria/creatininúria (IPC) acima de 2,0], albumina < 2.5 g\dia). Habitualmente, percebe-se hipercolesterolemia e edema (Colesterol total igual ou
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acima de 240 mg; Triglicerídeos igual ou acima de 200 mg%) (HOLMBERG C et al, 2004).
É uma das mais comuns doenças renais pediátricas, sendo sua incidência em torno de 2-7 casos em 100.000 crianças por ano e a prevalência de 16 casos por 100.000 crianças (EDDY AA, SYMONS JM, 2003; VALENTINE RP, SMOYER WE, 2006). Em crianças, a síndrome nefrótica primária ou idiopática (SNI) representa 90% dos casos diagnosticados antes dos 10 anos de idade e 50% dos que se apresentam após essa idade. A grande maioria dos casos abrange crianças de um a seis anos de idade, sendo bastante incomum a patologia ser apresentada antes de um ano de idade (BRASIL, MINISTÉRIO DA SAÚDE 2012). Apesar de menos frequente, a avaliação inicial deve afastar a presença de causas secundárias, como doenças sistêmicas, infecções, neoplasias e uso de medicamentos. Geralmente, as crianças apresentam uma forma idiopática, com padrão histológico de apagamento difuso de podócitos visíveis à microscopia eletrônica e alterações mínimas à microscopia óptica, sendo então diferenciada em: padrão histológico de lesões mínimas, glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) ou proliferação mesangial. Uma grande parcela responde à corticoterapia, mas recidivas ocorrem, em até 70% dos casos (ISKDC, 1978). Essa melhor resposta está associada à prevalência dos casos de lesões mínimas (SNLM) (mais comum em menores de 5 anos), o que não ocorre nos casos de GESF; mais associado a uma pior resposta terapêutica. (BAQI N, SINGH A, 1998). Aproximadamente 80% das crianças com resistência aos corticoesteróides mostram padrão de GESF em biópsia renal, enquanto o remanescente pode apresentar lesões mínimas ou proliferação mesangial nos estágios precoces (SGAMBAT K, BANKS M, MOUDGIL A et al, 2013).
Os grupos minoritários que necessitam ser submetidos a biópsia renal correspondem a :
1-Indivíduos não responsivos ao tratamento com prednisona oral por 8 semanas ou à prednisona oral por 4 semanas concomitante a pulsoterapia com metilprednisona intravenosa (3 a 6 pulsos em dias alternados);
2-Com apresentação no primeiro ano de vida [ maior incidência de GESF]. 3-Naqueles que apresentam comorbidades associadas (Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) ,Diabetes Mellitus (DM) , Insuficiência Renal Crônica(IRC).
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4-Em pacientes com mais de 8 anos, quando a possibilidade de Síndrome nefrótica por lesões mínimas (SNLM) é menor, podendo-se optar pelo tratamento inicial para avaliar sensibilidade ao corticosteroide ou biopsiá-los inicialmente. Adolescentes devem ser biopsiados precocemente, já que a probabilidade de não apresentar padrão de SNLM aumenta substancialmente (Fogo AB, 2008).
A sequência de eventos fisiopatológicos da SN ocorre da seguinte maneira, conforme fluxograma abaixo:
Extraído de :
http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/2472/sindrome_nefrotica.htm
1- Lesão de membrana basal glomerular
2- Perda de proteína plasmática (albumina)
3.1 Hipoalbuminemia, levando a diminuição na pressão oncótica, e
posteriormente ao edema generalizado, ativando sistema renina-angiotensina-aldosterona, ocasionado a retenção de sódio e água e posterior edema.
3.2 A perda de proteínas plasmáticas ocasiona a síntese de lipoproteínas,
proporcionando a ocorrência de hiperlipidemia.
A terapia da SN primária consiste basicamente de imunomoduladores e imunossupressores como pilar central de sua essência, sendo a estratégia terapêutica intimamente dependente do grau de alterações histológicas (SEIGNEUX S, MARTIN PY, 2009) conforme modelo básico explicitado a seguir (Figura 1). Nos
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casos resistentes à terapêutica com os imunossupressores mais amplamente utilizados, novos estudos mostram resultados com inibidores da calcineurina (PLANK C, BANKS M, HOKEL F et al, 2011), micofenolato mofetil (GIBSON D, TRACHTMAN K, HASKEL F e al, 2011; MAGNASCO A, RAVANI P, EDEFONTI A et al, 2011) e rituximab (PRYTULA A, IIJIMA K, KAMEI K et al, 2010), que podem induzir remissão parcial ou total de proteinúria em 25-50% dos casos, porém, seus riscos devem ser considerados (SGAMBAT K, BANKS M, MOUDGIL A et al, 2013).
Figura 1: Organograma terapêutico da SNLM
Fonte: GORDILLO R, SPITZER A, 2009.
A SN também se configura como uma enfermidade entremeada por complicações inerentes, destacando a insuficiência renal aguda, eventos tromboembólicos, infecções e redução da densidade mineral óssea, o que requer eventual hospitalização para sua contenção. Baseado no que foi exposto, percebe-se que a ocorrência de eventos adversos decorrentes de sua terapêutica imunossupressora é real. Assim, ambas as situações se constituem como interventores magnificentes na deterioração do lazer infantil e de suas atividades
Prednisona diária por 6 semanas seguida por
6 semanas em dias alternados
Recidiva após 3 meses e/ou infrequente recidivas
Prednisona diária até remissão de proteinúria por 3 dias, seguida por 6
semanas em dias alternados
Frequentes recidivas e/ou toxicidade esteroidal
Ciclofosfamida ( 8-12 semanas)
Recidivas frequentes Ciclosporina
Recidiva em menos de 3 meses ou enquanto ocorre
a terapia em dias alternados
Prednisona diária até remissão da proteinúria por 3 dias seguidos
seguido por 3 meses em dias alternados
Frequentes recidivas e/ou toxicidade renal
Ciclofosfamida ( 8-12 semanas)
Recidivas frequentes
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cotidianas, contribuindo, com isso, para um possível comprometimento na saúde mental infantil.
2. COMPORTAMENTO INFANTIL E DOENÇA CRÔNICA
O comportamento deve ser visto como um aspecto constitutivo da espécie humana e como uma relação entre organismo e ambiente, ou seja, constitui em atividade desenvolvida por um indivíduo mediante um determinado estímulo proveniente do meio que o circunda. Um comportamento é definido como ``alterado´´ quando difere do padrão de normalidade adotado por uma determinada comunidade segundo faixa etária específica. Assim, o ser apresenta alguma dificuldade em lidar com os fatos de seu ambiente psicossocial e, como resposta a determinado estímulo, as atitudes são manifestas por atos de agressividade, euforia e agitação, ou ainda, de retração social, depressão e ansiedade.
A doença crônica atua como estimulante às referidas alterações e assim, torna-se imprescindível compreendê-la em sua magnitude. Assim, ela tem sido definida como perturbações de saúde que persistem por uma longa duração, podendo perpetuar-se por toda uma vida (EISER, 1990). O seu manejo consiste em terapêutica específica e de suporte, onde o alívio temporário e a consequente melhoria na qualidade de vida constituem seu alicerce principal, porém não levam a uma cura definitiva (PERRIN E SHONKOFF, 2000).
Estudos epidemiológicos mostram que aproximadamente 15% das crianças padecem de alguma enfermidade crônica (VAN DER LEE, MOKKINK, GROOTENHUIS, HEYMANS E OFFRINGA, 2007), o que constitui por si, um grande fator de risco para distúrbios comportamentais. Alguns achados em literatura afirmam que crianças portadoras de doenças crônicas sofrem com as hospitalizações, procedimentos médicos dolorosos e com restrição de atividades cotidianas, o que podem acarretar efeitos adversos nas competências sociais e acadêmicas (LEVENSON JL, 2008; PINQUART M, SHEN YH, 2011). Um estudo concluiu que elevados níveis de problemas comportamentais internos e gerais são observados em quase todas as doenças crônicas, enquanto o tipo específico de alteração comportamental se consolida a depender da enfermidade em questão
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(PINQUART M, TEUBERT D, 2012; BLACKMANA JÁ, CONAWAYB MR, 2013). Afirma também que crianças doentes cronicamente são de alto risco para problemas que afetam aprendizado, comportamento e bem-estar emocional, que podem se manifestar de maneira introspectiva, como ansiedade, depressão e isolamento social, ou de maneira extrospectiva mediante atos de agressividade, delinquência ou quaisquer outros que venham a promover certo desequilíbrio nas relações
interpessoais e na estrutura social de uma comunidade(E.G., BARLOW E ELLARD,
2006).
Associado a todos esses fatores, a dor crônica, quer seja intrínseca à patologia ou por ação medicamentosa, aumenta os escores de avaliação em dores somáticas, constituindo desordem introspectiva (ACHENBACH,1991). Um grande exemplo de doença que expressa tal realidade é a anemia falciforme, pois desde cedo, os portadores de anemia falciforme já sofrem com os efeitos das crises álgicas, infecções e outras urgências significativas, que, invariavelmente, aumentam o número de hospitalizações e diminuem as horas dispensadas à escola e às demais atividades produtivas (MANTI P GIANNAKOPOULOS G, GIOUROUKOU et al, 2013; -23). E assim, comportamentos de isolamento social e depressão tornam-se pretornam-sentes de forma significativa. Um estudo efetivado no Brasil, em 2011, mostrou alta frequência de comportamentos depressivos nas crianças com anemia falciforme (CASTRO EK, 2007). Tais achados serão posteriormente debatidos no artigo em questão.
Segundo alguns autores, como Heinzer, a reação individual de uma criança ao perceber-se como portadora de uma patologia crônica dependerá de fatores intrínsecos à mesma (e.g., limitações físicas e sociais ocasionadas, diagnóstico precoce ou tardio, prognóstico, gravidade, visibilidade e origem genética); relacionados à singularidade do indivíduo em sua totalidade (e.g., idade, gênero, temperamento e personalidade); e relacionados ás relações interpessoais, com destaque preponderante da família nesse âmbito (e.g., estrutura familiar, habilidades de comunicação e solução de problemas). A rotina da família muda com constantes visitas ao médico, medicações e hospitalizações (HAMLET & cols., 1992) e os recursos psicológicos familiares interferem substancialmente na adaptação da
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criança à doença, inclusive mais que o comportamento individual (WALLANDER & VARNI, 1998).
A família pode atenuar os efeitos negativos da doença, promovendo para a criança um ambiente promovedor do seu envolvimento em atividades sociais. (CASTRO EK, PICCININI CA, 2002). Convém ressaltar que mães de crianças cronicamente enfermas necessitam compartilhar sentimentos afetivos e precisam ser encorajadas em sua habilidade materna. Segundo algumas mães, uma importante atividade a ser efetuada pelo profissional de saúde consistiria em promover grupos compostos por pais e mães que compartilham a mesma experiência (PELLETIER, 1994).
Dependendo do estágio de desenvolvimento cognitivo, a criança apresenta sua concepção de doença, o que está diretamente relacionado à sua percepção dos sintomas, sua reação emocional frente à doença, sua experiência de dor e desconforto, sua aceitação de cuidados médicos (BERRY, HAYFORD & ROSS, 1993; GOLDMAN & cols., 1991). Aquelas que ainda não possuem essa percepção clara atribuem ao médico a figura de alguém assustador, principalmente as crianças menores. Em um trabalho realizado, crianças saudáveis entre 4 e 6 anos, percebiam a doença como extrínseca, não se sentiam culpadas por sua manifestação e a maioria delas acreditava que a doença iria curar-se por ela mesma num curto espaço de tempo(GOLDMAN & cols., 1991).
Por outro lado, crianças entre 6-12 anos, com um discernimento mais evidente de sua doença, parecem ter mais habilidade de tomar o lugar do outro e entender suas dificuldades em situações arbitrárias comparativamente às crianças saudáveis (STERLING E FRIEDMAN, 1996).
Torna-se necessário que os profissionais de saúde estejam atentos aos aspectos que transcendem a cura física da enfermidade, pois sem uma visão totalitária sobre sua evolução e da interação da criança com as figuras significativas que a cercam, o êxito do tratamento pode ficar comprometido (CASTRO EK& PICCININI CA, 2002).
Assim, torna-se primordial que estes profissionais de saúde, baseados no modelo biopsicossocial de saúde, salientem a profunda repercussão da doença no bem-estar mental, social e emocional da criança, em sua magnitude (CASTRO EK, 2007). Além disso, uma relação harmoniosa entre a criança, a família e os
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profissionais de saúde facilita a tomada de consciência sobre a amplitude e a gravidade da enfermidade bem como sua aderência ao tratamento.
Convém ressaltar a importância que deve ser dedicada ao cuidado sócio-afetivo individual de cada criança, a fim de que intervenções preventivas e curativas possam remodelar, ainda que de maneira ínfima, a qualidade de vida da mesma.
3 – CORTICOESTERÓIDES E COMPORTAMENTO
Há poucos estudos elucidativos atuais a respeito do mecanismo fisiopatogênico dos corticoesteróides sobre o comportamento. Porém, alguns estudos propuseram a intervenção dos mesmos nas funções cerebrais, mediante interação com o genoma e com membranas celulares. Eles atravessam a membrana celular e penetram no núcleo celular dos neurônios, concentrados em região hipocampal, em área septal e amígdala, conhecida como área retentora emocional humana mediante a ligação com receptor esteroide-específico, formando o CER (complexo receptor-esteróide), que se liga à cromatina e regula a transcrição gênica(COWEN PJ, 2002).
Eles também atuam em alterações a níveis enzimáticos e na atividade pré e pós-sináptica, modificando as concentrações de receptores serotoninérgicos e adrenérgicos alfa-2 e beta-29 (WOLKOWITZ OM, REUS VI, 1999). Por outro lado, não há, até o presente momento, conhecimento de como os corticoesteróides exercem efeitos sobre os receptores serotoninérgicos (CHAOULOFF F, 1995). Há também mecanismos de interação com membranas celulares e com receptores de membrana, como o ácido gama aminobutírico (GABA) (ALHEIRA E BRASIL, 2005).
O cortisol aparece no segundo momento da resposta ao estresse, sendo o primeiro composto por liberação de catecolaminas, hormônio liberador de corticotrofina (CRF) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). As suas ações podem ser moduladoras (permissivas, supressivas e estimulantes) e preparativas. As ações moduladoras permissivas estão presentes antes do evento estressor e consiste em preparar mecanismos de defesa ao estressor, e independem de concentração do corticoide induzido pelo estresse (SALPOSKY RM, 2000).
As ações moduladoras supressivas manifestam-se mais tardiamente e dependem da concentração do hormônio induzido pelo estresse, e compreendem a
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prevenção de uma resposta exacerbada. As ações moduladoras estimulantes são antagônicas às supressivas e, assim, consistem no estímulo á resposta estressora do hormônio (SALPOSKY RM, 2000). Apesar de essencial na reação aguda ao estresse, níveis cronicamente elevados podem influenciar negativamente na funcionalidade mental (DINAM TC, 1994).
Segundo Zobel et al. (19), há relação entre hipercortisolemia e aumento da concentração de CRF no líquido cefalorraquidiano (LCR) em pacientes deprimidos, o que sugere que há uma desregulagem no feedback negativo realizado pelo cortisol endógeno.
Por outro lado, a administração de glicocorticóides a pacientes com função suprarrenal normal produz, habitualmente, uma leve elevação do humor, às vezes euforia, irritabilidade, aumento da atividade motora, insônia e psicose (MURPHY BE, 1991; WADA K, 2001). Segundo alguns estudos, sintomas maníacos estariam correlacionados com uso agudo de corticóides e sua administração prolongada estaria mais relacionada a sintomas depressivos, com relação dose-efeito.( PATTEN & NEUTEL ,2000; SIROIS, 2003; WADA, 2001). Para Rouchel et al., menos de 2% dos pacientes que receberam doses menores do que 40 mg/dia de prednisona desenvolveram alterações psiquiátricos, em contraposição à 4-6% dos que receberam de 41 a 80 mg\dia e 18,4% dos que foram submetidos a doses superiores á 80 mg\dia. A hipoalbuminemia também parece ser outro fator de risco associado ao surgimento de sintomas psicóticos em pacientes usuários de glicocorticoides com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) (CHAU & MOK, 2003).
Alguns estudos foram realizados, visando confirmação do efeito da terapêutica com corticoesteróide no comportamento humano. Umestudo realizado no Egito em crianças com SN demonstrou significativas taxas de ansiedade, depressão e aumento da agressividade em todas as crianças durante altas doses de corticoesteróides (NEHAUS TJ, LANGLOIS V, LICH TC, 2010). Outro estudo, agora efetivado em crianças com doença inflamatória intestinal, investigou os efeitos agudos dos corticoesteróides na memória, nas funções executivas, emocionais e comportamentais(MRAKOTSKY C et al, 2013).
A redução da dose de corticóide ainda é o tratamento de primeira escolha para transtornos psiquiátricos secundários a essas drogas. No entanto, alguns pacientes que necessitam de uso crônico de corticoides, podem se utilizar de
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algumas medicações, como o haloperidol; que é o mais utilizado para controlar a maioria das reações psíquicas produzidas por corticóides, por sua versatilidade no modo de administração, facilitando o ajuste a situações clínicas agudas e subagudas(SIROIS F, 2003). Medicamentos, como o hormônio precursor da testosterona, o desidroepiandrosterona (DHEA) cetoconazol e outros constituem alternativas em estudo, com atenuação de efeitos dos glicocorticoides (ALHEIRA E BRASIL, 2005)
Diante do que foi explicitado e da íntima associação dos corticoesteróides com transtornos de humor, convém ressaltar a necessidade de um diagnóstico precoce para proporcionar alternativas promotoras viáveis à minimização do sofrimento psíquico, especialmente no que concerne a indivíduos córtico-dependentes.
4 - OUTROS FATORES MODIFICANTES DE COMPORTAMENTO
É sabido que disfunções comportamentais estão intimamente relacionadas á combinação entre fatores genéticos e fatores ambientais (BOCK J, GROSS M, 2005). Associado à predisposição genética, fatores psicológicos epigenéticos e experiências socio-emocionais interferem substancialmente nas sinapses neuronais, afetando a funcionalidade do circuito límbico pré-frontal, essencial à competência intelectual e emocional. A primeira e mais importante experiência emocional consiste no desenvolvimento da união consolidada ao nascimento com a figura materna ou parental.Quando tardiamente exposto a um ambiente adequadamente enriquecido nos âmbitos sociais e emocionais, os circuitos neuronais podem ser inábeis, o que pode resultar em anormalidades encontradas em crianças desprovidas do mesmo. Roedores e macacos desprovidos da interação supracitada apresentam reduzida inervação de fibras dopaminérgicas em regiões subcorticais, como o corpo estriado e a substância negra (MARTIN LJ, 1991) no córtex pré-frontal, incluindo giro cingulado e giro denteado, com maior densidade em fibras dopaminérgicas no núcleo accumbens (GOS T, 2006).
A diminuição progressiva da plasticidade cerebral durante o intercurso da vida acentua esse defasado circuito cerebral. A psicoterapia pode ajudar a corrigir esses circuitos, embora constitua um desafio em cérebros com reduzida plasticidade, especialmente porque algumas sinapses neuronais se tornam
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´´irreversíveis´´ durante a infância e praticamente resistentes às intervenções terapêuticas (BRAUN K & BOCK J, 2011).
Os fatores de risco familiares para alterações emocionais e comportamentais incluem maus-tratos sobre a criança, rejeição parental, prática disciplinar inconsistente ou severa, conflitos familiares, ausência de suporte familiar, distúrbios mentais presentes em familiares e abuso de substâncias nocivas (CIRULLI F, 2009; AGID O, 2000; DRAYER N, 1999; FURUKAWA TA, 1999; RUTTER M, 1991).. Outros fatores devem ser levados em conta, como o crescente número de famílias desprovidas da estrutura tradicional (pai, mãe e filhos).
Em um estudo realizado com crianças portadoras de síndrome Nefrótica córtico-sensível (SNCS), os achados sugeriram que crianças com SNCS de famílias não-tradicionais teriam mais recidivas comparadas àquelas com estrutura familiar tradicional.
Enquanto for presumido que todas as recaídas devam ser tratadas de modo semelhante, é possível que a criança constituinte de um lar não-tradicional seja tratada de forma mais precoce no que concerne à proteinúria, incapacitando assim a remissão espontânea e aparentando relapsos mais frequentes. Porém, o exemplo abrange centros terciários de cuidados à saúde e representa apenas os casos mais desafiadores; casos menos dificultosos são avaliados por atenção médica primária. Estudos mais abrangentes e prospectivos são essenciais à confirmação desses
resultados preliminares e ao estabelecimento direcionado da ação.
Sobremodo, convém ressaltar que mais recidivas promovem maior taxa de complicações e mais efeitos colaterais esteroidais. Nefrologistas e provedores da atenção básica de saúde devem estar cientes dos possíveis efeitos exercidos pela estrutura familiar. O aumento da frequência ambulatorial para monitorizar regimes terapêuticos, de visitas domiciliares, a manutenção do contato telefônico ou mediante correspondências escritas, e um melhor direcionamento dos regimes terapêuticos constituem meios adequados de suporte a crianças com SNCS, provenientes de famílias desprovidas da estrutura familiar tradicional (SOLIDAY E & LAND MB, 2001).
Reconhecer que a saúde mental e a física são indivisíveis é crucial (PRINCE M, 2007). A depressão materna e a ausência de estímulo psicossocial afeta o desenvolvimento cognitivo e socioemocional. A integridade da saúde mental
22
infantil alicerçada a outros cuidados primários, concernentes à Pediatria, assim como o manejo concomitante da doença infantil e programas promotores da saúde materna e infantil, podem beneficiar os âmbitos físico e mental simultaneamente. Porém, convém ressaltar que outros agentes exercem importante função em promover a sanidade psíquica, incluindo educação, cuidado social e justiça criminal. A privatização da saúde mental em países pobres e o inadequado financiamento tem agravado a dificuldade de desenvolvimento assistencial (EISENBERG, 2009). Assim, a promoção da integridade psicológica da criança e do adolescente é um desafio mundial, mas potencialmente gratificante. Evidências sugerem que a intervenção precoce provê benefícios socioeconômicos e clínicos a longo prazo, mediante a prevenção do princípio das anormalidades mentais e sua posterior evolução para cronicidade (KIELING C &HENNINGHAM HB, 2011).
5. SÍNDROME NEFRÓTICA E O COMPORTAMENTO INFANTIL
A SN é um dos distúrbios renais mais comuns na população pediátrica, onde aproximadamente 90% dos casos ocorrem devido à desregulação imunológica sensível à terapia glicorticoesteroidiana. Porém, 70% dos casos sofrem uma recidiva (BAGGA A & MANTAN M, 1995). Entretanto, os benefícios terapêuticos estão associados a efeitos colaterais significativos, como retardo mental, obesidade, hirsutismo, catarata, embora os efeitos neuropsicológicos sejam frequentemente depreciados. Poucos estudos contendo uma pequena amostra têm elucidado esta complicação em nefróticos (HALL AS,2003; SOLIDAY E,1999; MEHTA M,1995), preponderando assim uma escassez literária concernente ao referido tema entre diferentes subgrupos de pacientes submetidos a tratamento esteroidal durante períodos variáveis de tempo.
Em artigo publicado pela Universidade de Oxford, em 2010, o objetivo era diferenciar e quantificar as dimensões das referidas anormalidades comportamentais em três subgrupos [primeiro ataque, poucas recidivas (<2 em um período de 6 meses e < 4 em um período de 12 meses) e recidivas frequentes ( 2 ou mais crises em 6 meses ou 4 ou mais crises em 12 meses] ou córtico-dependentes (> ou =2 recidivas após regime alternante ou ainda dentro de 14 dias de sua cessação) , além
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da elucidar a íntima relação entre dose-efeito no âmbito comportamental individual. As crianças foram submetidas a terapia com prednisona e posteriormente avaliadas. Em todas as faixas etárias, o estudo encontrou claras evidências a respeito das mudanças em todas as dimensões comportamentais avaliadas, e cuja extensão é amplamente determinada pela duração e persistência da patologia e do tratamento. Queixas somáticas e isolamento social mostraram-se comuns no momento do diagnóstico ou início do tratamento, ocasionados pela doença ainda não tratada, em sua singularidade. Após completar o primeiro ano da terapêutica, os distúrbios pioraram significativamente, com destaque para o aumento da labilidade emocional e agressividade, em especial naquelas crianças com a síndrome córtico-dependente e recidivantes crônicas (MISHRA OP, 2011).
O Child Behavior Checklist (CBCL) usado no referido estudo, é uma ferramenta validada e amplamente utilizada para esse propósito, demonstrando excelente reprodutibilidade e universalidade. Hall et al. encontraram um significativo aumento em anormalidades comportamentais, principalmente no que concerne ao comportamento agressivo e ao déficit de atenção, encontrado em 12 crianças submetidas ao tratamento esteroidal (HALL AS,2003). Soliday et al. encontraram escores anormais de ansiedade, depressão e comportamento agressivo em cinco de sete crianças com SNI. Mehta et al. observaram traços depressivos, ansiosos ou hiperativos, queixas somáticas, isolamento social e pobreza no rendimento escolar em 10% das 70 crianças estudadas. Garotos tenderam a ser mais hiperativos e agressivos.
Receptores esteroidais estão localizados perpassando toda a região hipocampal e amigdaliana, aréas intrinsecamente envolvidas na regulação de comportamento, memória e temperamento. Altos níveis de exposição aos corticoesteróides deixam os neurônios hipocampais mais vulneráveis a uma variedade de distúrbios metabólicos. A dose cumulativa de prednisona mostrou-se como grande preditora de anormalidades comportamentais nos diversos âmbitos, destacando a agressividade. Crianças com SNI podem estar particularemente sauscetíveis aos efeitos colaterais esteroidais devido ao aumento de níveis séricos de prednisona durante o período de hipoalbuminemia (SOLIDAY E, 1999).
24
Porém, convém ressaltar a importância de outros mecanismos que poderiam também estar envolvidos, como a reação psicológica da criança a uma condição patológica crônica, envolvendo a necessidade de medicação contínua, a monitorização ponderal e da proteinúria e o contato frequente com profissionais da saúde e a coleta regular de sangue. Além disso, crianças entre 6-15 anos sentem-se incomodadas com a contínua preocupação de seus genitores concernentes à sua enfermidade. Eles costumam supervalorizar a doença e a consequência direta geralmente implica na interrupção das atividades escolares e cotidianas (HALL AS, 2003; STUART FA, 2005). Com o passar do tempo, as crianças se conscientizam de suas alterações físicas, incluindo o inevitável aspecto ´´cushingóide´´ e reduzem as suas atividades, o que modifica as interações sociais. Assim, uma abordagem multifatorial deve ser destinada às alterações referidas, não limitadas em seu âmbito único à terapêutica empregada e sua dose.
Esses estudos acrescentaram uma importante perspectiva na discussão que concerne à terapêutica mais adequada em crianças com SN. A significativa alteração no âmbito comportamental infantil induzida por uso de altas doses de prednisona e outras mudanças percebidas em pacientes com manutenção do tratamento esteroidal a longo prazo argumentam a favor de busca de novas alternativas terapêuticas ao se tratar de indivíduos constantemente recidivados. Assim, a monitorização comportamental deve ser efetivada precocemente no curso da terapia e parentes devem ser aconselhados e conscientizados, a fim de auxiliar na adaptação e na promoção de qualidade de vida adequada aos seus descendentes.
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6.
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I.
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO
Pediatric Nephrology
1- General
Pediatric Nephrology will consider the publication of original manuscripts dealing with clinical investigation of relevance to the broad field of pediatric nephrology. However, we are no longer able to consider manuscripts of only regional interest. Pediatric Nephrology is a clinical journal and pure basic science papers will no longer be considered. Letters to the editor are considered if they refer to a manuscript published by the Journal. Brief reports are considered, but we no longer publish novel mutations of well characterized genes without a novel phenotype.
The journal publishes Teaching Reviews with self-assessment questions that are of broader scope than traditional reviews.
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Editorial commentaries provide information and discussion on new findings and current questions. Editorial Commentaries generally span 3–5 printed pages
36
including possible figures and a list of approximately 20 key references. However, exceptions will be considered.
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A Clinical Quiz will provide the quiz and the answer separately. It should be limited to 3 to 4 printed pages in total.
4- Manuscript preparation
Manuscripts should be arranged in the following order: Title page, abstract, key words, introduction, methods, results, discussion, acknowledgements, references, tables, figure legends, figures.
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4.1Title page
The title should not exceed 90 characters and should not contain abbreviations. At the discretion of the editors, an exception to this rule may be granted, in which case the abbreviation must be defined in the first sentence of the abstract. The title page should contain the full names of all authors and complete contact information of the corresponding author.
4.2 Abstract
An abstract of no more than 200 words in length should accompany each manuscript. It should be divided into the following categories:
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Background ; Methods; Results; Conclusions.
For Brief reports the abstract should contain the following categories: Background
Case-Diagnosis/Treatment Conclusions
It must be acceptable for use without revision by abstracting journals.
4.3 Keywords
Five to seven key words, preferably terms not used in the title, should be supplied following the abstract.
4.4 Length of paper
Concise reporting is encouraged.
4.5 Abbreviations, nomenclature, and symbols
Abbreviations should be defined at first mention in the abstract and again in the main body of the text and used consistently thereafter. Abbreviations should be strictly limited to those in common usage. Generic names should be indicated for all drugs; use of the proprietary name is permissible only when the generic name has been used first.
4.6 Measurement units
Laboratory values should be described in metric mass units. The international system of units (SI units) can be provided in parentheses immediately after metric units.
4.7 Footnotes
Footnotes to the text are numbered consecutively; those to tables should be indicated by superscript lowercase letters (or asterisks for significance values and other stylistic data).
4.8 References
References should be numbered consecutively in order of their appearance in the text and listed in numerical order. Journal titles should be abbreviated according to the Index Medicus.
The list of references should only include works that are cited in the text and that have been published or accepted for publication (“in press”). Personal communications or unpublished data cannot be included in the reference list, but
38
they should be mentioned in the text in parentheses including a date. Permission must be submitted when citing a personal communication.
References with correct punctuation should be styled as follows:
Journals:
Halevy R, Smolkin V, Bykov S, Chervinsky L, Sakran W, Koren A (2004) Power Doppler ultrasonography in the diagnosis of acute childhood pyelonephritis. Pediatr Nephrol 19:987-991
Books:
Though there are exceptions, citing book chapters is discouraged.
Grindley MF (1968) Manual of histologic and special staining techniques, 2nd edn. Blakiston, New York, pp 47-48
A paper published online but not (yet) in print can be cited using the Digital Object Identifier (DOI). The DOI should be added at the end of the reference in question.
Example: Davin JC, Merkus MP (2004) Levamisole in steroid-sensitive nephrotic syndrome of childhood: the lost paradise? Pediatr Nephrol DOI 10.1007/s00467-004-1615-9
4.9 Illustrations and tables
All figures and tables should be cited in the text and each numbered consecutively throughout. Lowercase letters should be used to identify figure parts. If illustrations are supplied with uppercase labeling, lowercase letters will still be used in the figure legends and citations. Lettering should be large enough to withstand any reduction necessary to conform to the journal format. Figures will be adjusted to match either column width (8.6 cm) or page width (17.6 cm) or to be 13.1 cm in width with the legend at the side. The maximum length is 23.6 cm including legend.
The preferred figure formats are EPS for vector graphics exported from a drawing program and TIFF for halftone illustrations. EPS files must always contain a preview in TIFF of the figure. The file name (one file for each figure) should include the figure numbers. Legends should not be included in the figure file.
Resolution: Scanned line drawings should be digitized with a minimum resolution of 800 dpi relative to the final figure size. For digital halftones, 300 dpi is usually sufficient.
39
Color illustrations: Store color illustrations as RGB (8 bits per channel) in TIFF format.
Vector graphics: Fonts used in the vector graphic must be included. Please do not draw with hairlines. The minimum line width is 0.2 mm (i.e., 0.567pt) relative to the final size.
Figure legends
Figure legends should be written on a separate page and should not be included in the figure file. They must be brief, include any magnifications and not repeat information given in the text.
Tables
Tables should have a title and a legend explaining any abbreviation used in that table. Footnotes to tables should be indicated by superscript lowercase letters (or asterisks for significance values and other statistical data).
Color illustrations
Color illustrations are accepted and are free of charge.
5. Submission
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Linda Bridges-Halcomb, Managing Editor Division of Pediatric Nephrology
University of Texas Southwestern Medical Center 5323 Harry Hines Boulevard
Dallas, TX 75390-9063, USA
e-mail: pediatric-nephrology@utsouthwestern.edu Tel.: +1-214-6483438
Fax: +1-214-6482034 Lesley Rees, MD., Co editor
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Joseph Laycock, Managing Editor Renal Office, Department of Nephrology Gt Ormond St Hospital for Children NHS Trust London WC1N 3JH, UK
e-mail: pediatric_nephrology@ucl.ac.uk Tel +44-20-7905-2695
Fax +44-20-7905-2133
6. Open Choice Publication
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7. Proofreading
Authors should make their proof corrections on a printout of the pdf file supplied, checking that the text is complete and that all tables and figures have been included. After online publication, further changes can only be made in the form of an Erratum, which will be hyperlinked to the article. The author is entitled to formal corrections only. Substantial changes in content, e.g. new results, corrected values, title and authorship are not allowed without approval of the responsible editor.
