Faculdade de Medicina da USP e Instituto de Matemática e Estatística da USP. Correspondência: Clovis de Carvalho Frimm - Faculdade de Medicina da USP, LIM 51 Av. Dr. Arnaldo, 455 sala 3134 01246903 São Paulo, SP, Brasil -E-mail: frimm@emercli.fm.usp.br
Recebido para publicação em 15/05/02 Aceito em 19/08/02
Arq Bras Cardiol, volume 80 (nº 5), 509-14, 2003
Clovis de Carvalho Frimm, Marcia Kiyomi Koike, Mariana Cúri São Paulo, SP
A Fibrose Subendocárdica que Acompanha o Remodelamento
Ventricular do Infarto do Miocárdio está Associada a Redução
da Pressão de Perfusão Coronariana Durante a Fase Aguda
O remodelamento cardíaco após o infarto do miocárdio (IM) é caracterizado pela formação de cicatriz de reparação e afinamento da parede, progressiva dilatação do ventrículo esquerdo (VE), hipertrofia dos miócitos remanescentes, e pelo aumento da proporção de fibras colágenas na região do miocárdio sem infarto (nIM) 1.
A dilatação ventricular é conseqüência da localização e da magnitude do infarto 2. Outros fatores influenciam o
acúmulo de fibrose, tais como mediadores do sistema reni-na-angiotensina, endotelinas, catecolaminas e mediadores da inflamação 3,4. O papel das alterações hemodinâmicas
agudas sobre o remodelamento não foi investigado 5.
Tam-bém, ainda não está devidamente estabelecido o padrão e a localização da fibrose na região remota, uma vez que a região subendocárdica (SE) não tem sido avaliada 6,7.
O objetivo deste estudo foi investigar a ação das mu-danças hemodinâmicas agudas sobre a fibrose no nIM em um modelo de IM em ratos. Especial atenção foi dada à loca-lização e ao tipo de fibrose (intersticial ou reparativa) na região nIM.
Métodos
Foram utilizados para este estudo ratos machos Wis-tar. Todos os procedimentos foram realizados de acordo com as normas do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) e conforme o Guide for the Care and Use
of Laboratory Animals. Este protocolo foi aprovado pelo
Comitê de Ética de nossa instituição.
Os animais foram anestesiados (cloridrato de cetami-na, 50 mg.kg-1 i.p., e pentobarbital sódico, 25 mg.kg-1 i.p.) e
colocados sob ventilação mecânica (modelo 683, Harvard
Apparatus Inc., Mass, USA).
As pressões arterial sistêmica e do ventrículo esquer-do foram obtidas com canulação das artérias femoral e caro-tídea e os cateteres avançados até a aorta abdominal e ven-trículo esquerdo, respectivamente. Os cateteres foram conectados a transdutores de pressão acoplados a um
pré-Objetivo – Investigar o papel das alterações hemodi-nâmicas agudas do infarto do miocárdio (IM) sobre a depo-sição tardia de fibrose na região remota sem infarto.
Métodos – Três grupos de 7 ratos foram comparados: sham (cirurgia fictícia), infarto pequeno (IMP - ≤ 30%) e infarto grande (IMG - >30%). As medidas hemodinâmicas sistêmicas e do ventrículo esquerdo (VE) foram realizadas 10min antes e após o experimento. Após 4 semanas, a fra-ção de volume de colágeno (FVC) foi calculada em cortes histológicos do coração, corados com picrosirius red.
Resultados – Antes do experimento, os parâmetros hemodinâmicos foram comparáveis entre os grupos. Após, a pressão diastólica final do VE aumentou e a pressão de perfusão coronariana (PPC) diminuiu significativamente no IMG comparado ao sham. A dP/dtmax e a dP/dtmin do VE após o experimento resultaram estatisticamente alteradas nos grupos com infarto do miocárdio. A FVC do septo interventricular e do ventrículo direito não foram diferen-tes entre os grupos. Já a FVC da região subendocárdica do VE (SE) foi estatisticamente maior em IMG e apresentou correlação negativa com a pressão sistólica sistêmica e com a PPC, e correlação positiva com a dP/dtmin do VE. A análise de regressão múltipla stepwise identificou a PPC como a única variável preditora da fibrose SE.
Conclusão – O remodelamento ventricular após IM em ratos caracteriza-se por acúmulo de colágeno no SE da região sem infarto. A fibrose SE está associada à dimi-nuição da PPC após o infarto agudo.
Palavras-chave: pressão de perfusão coronariana, fibrose subendocárdica, hemodinâmica, infarto do miocárdio, remodelamento ventricular.
ções morfométricas foram realizadas utilizando-se um siste-ma computadorizado de análise de isiste-magens (Leica Q500 iW,
Leica Imaging Systems ltd., Cambridge, UK).
As imagens do corte coronal foram obtidas com lente macro para identificação das regiões com IM e nIM e utiliza-das para o cálculo do tamanho do IM.
O tamanho do infarto foi calculado pela média das razões entre as superfícies endocárdica e epicárdica do IM e as superfícies endocárdica e epicárdica totais do ventrículo esquerdo, respectivamente 2.
O conteúdo de colágeno foi estimado ao microscópio óptico pela fração de volume de colágeno (FVC, %), utilizan-do-se uma lente de 10x. A FVC foi calculada como a porcen-tagem de tecido conectivo corado em vermelho pela área total do miocárdio, excluindo-se o colágeno perivascular, nas regiões IM (FVC IM) e nIM (FVC nIM). A FVC nIM foi analisada separadamente em três distintas regiões: a interna correspondente ao subendocárdio (FVC SE), a intermediá-ria correspondente ao septo interventricular (FVC SIV) e aquela correspondente ao ventrículo direito (FVC VD).
Os ratos com IM foram classificados em grupos IMP e IMG, de acordo com o tamanho do IM presente: pequeno (≤ 30%) ou grande (≥ 30%), respectivamente.
A ANOVA, complementada pelo teste t de Bonferroni, foi utilizada para comparar as variáveis quantitativas entre os grupos com IM e sham. A análise de variância para medidas repetidas, complementada pelo teste de Wald, foi utilizada para avaliar as mudanças hemodinâmicas durante o IM.
A presença de normalidade de distribuição das variá-veis e a igualdade das variâncias foram verificadas em todas as análises. Os dados foram expressos como média ± erro padrão (EP). O valor de p<0,05 foi estabelecido como signi-ficativo.
A relação entre as variáveis hemodinâmicas e a depo-sição tardia de fibrose na região sem infarto foi avaliada pelos os coeficientes da correlação de Pearson. A regressão linear múltipla foi realizada para identificar entre as variáveis hemodinâmicas aquelas relacionadas de maneira indepen-dente com a fibrose. O método de seleção stepwise foi utili-zado considerando-se valores de p de 0,10 e 0,05 para entra-da ou saíentra-da entra-das variáveis no modelo, respectivamente. A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa SAS (Statistical Analysis System) 11.
Resultados
O procedimento cirúrgico de infarto do miocárdio resultou em uma mortalidade de 29% nas primeiras 24h e de 8% durante o seguimento tardio. Os 21 animais sobreviven-tes pesaram 275±5g. Os três grupos estudados foram cons-tituídos de sete ratos cada. O tamanho do infarto foi de 20,4±1,5% (de 15,1 a 25,3%) no grupo IMP e 50,5±2,4% (de 40,8 a 58%) no grupo IMG. Os pesos normalizados do coração, pulmões e fígado foram maiores no grupo IMG comparados ao sham (tab. I).
A figura 1 ilustra as variáveis hemodinâmicas de antes e após o experimento. Todas as variáveis foram comparáveis amplificador calibrado (General Purpose Amplifier 4 -
mo-delo 2, Stemtech Inc. WI, USA). As curvas de pressão foram registradas, utilizando-se um sistema de aquisição computa-dorizado (AT/Codas, Dataq Instruments Inc., OH, USA).
Após a estabilização hemodinâmica, as curvas de pres-são foram registradas durante 10min, antes da abertura do tórax e a monitorização mantida durante todo experimento. A caixa torácica foi suturada e o ar residual do espaço pleu-ral drenado. Após estabilização das curvas de pressão, um novo registro de 10min foi realizado. As médias das medidas hemodinâmicas, batimento-a-batimento, dos 10min anterio-res e 10min posterioanterio-res ao procedimento cirúrgico foram consideradas para análise.
A freqüência cardíaca (batimentos.min-1), a pressão
sis-tólica do VE (PSVE, mmHg), a pressão diassis-tólica final do VE (PDFVE, mmHg), a dP/dtmax do VE (dP/dtmaxVE, mmHg.s-1), a
dP/dtmin do VE (dP/dtminVE, mmHg.s-1) e a pressão arterial
sistólica (PAS, mmHg) e diastólica (PAD, mmHg) sistêmicas foram registradas. A pressão de perfusão coronariana (PPC) foi calculada pela diferença entre a PAD e a PDFVE8, para
estimar indiretamente o fluxo coronariano.
O IM foi realizado pela ligadura da artéria coronária esquerda, utilizando-se uma modificação de técnica descri-ta anteriormente 9. Sucintamente, sob ventilação controlada
contínua, após incisão da pele sobre o tórax, os músculos peitorais eram expostos e afastados lateralmente. A toraco-tomia era realizada ao nível do 3º ou 4º espaços intercostais esquerdos para exposição da parede anterolateral do ventrí-culo esquerdo, próximo à base do coração. Mantido o cora-ção in situ, após pericardiotomia e o deslocamento do átrio esquerdo, a artéria coronária esquerda era identificada 1 a 2mm abaixo da emergência da artéria pulmonar, e realizado sua ligadura definitiva com fio de nylon 6-0. A caixa torácica era fechada com fio de seda 3-0-silk, os músculos reposicio-nados e o ar drenado do espaço pleural. Ratos sham foram submetidos a um procedimento similar, excetuando-se a liga-dura da artéria.
Durante a recuperação, após verificação de respiração espontânea, a ventilação mecânica foi suspensa e os catete-res arteriais retirados. Os animais foram recolocados em suas gaiolas individuais.
Ao final do seguimento de 4 semanas, os animais foram novamente anestesiados. O coração, os pulmões e o fígado foram retirados, lavados em solução fisiológica e pesados. Para a medida do peso do coração foram conside-rados apenas os ventrículos. O IM foi identificado pela pre-sença de cicatriz visível na parede livre do ventrículo esquerdo.
Uma fatia coronal do coração no plano equatorial com 1 a 2mm de espessura, incluindo ambos ventrículos, na região de IM mais extensa foi obtida. O tecido foi fixado em formalina tamponada (10%), embebido em parafina e secio-nado em cortes de seis micrômetros de espessura. Os cortes foram corados com Sirius Red 3BA em solução saturada de ácido pícrico (picrosirius) 10.
Nesta coloração as fibras colágenas são identificas positivamente pela coloração avermelhada. As
quantifica-entre os grupos antes do procedimento. A cirurgia não mo-dificou nenhuma variável hemodinâmica no grupo sham.
Um dos ratos do grupo IMG não apresentou a porção final da curva diastólica do ventrículo esquerdo com quali-dade tal que permitisse uma medida confiável da PDFVE, sendo assim seu valor descartado.
O valor de dP/dtmin determinado automaticamente foi, entretanto, mantido.
A PDFVE aumentou 5 vezes no grupo IMG, resultando em valores significativamente maiores comparados ao sham. O aumento de 2 vezes da PDFVE observado no grupo IMP não resultou em valores estatisticamente diferentes de sham. A PPC diminuiu significativamente somente em IMG (-30%), mas os valores de PPC após o procedimento foram comparáveis entre os três grupos.
A dP/dtmaxVE diminuiu significativamente (-36%) em
IMG, enquanto a dP/dtminVE não se modificou. As mudanças de dP/dtmaxVE e de dP/dtminVE não foram uniformes e nem sempre significativas nos grupos IM, resultando em valores comparáveis entre os três grupos após o experimento.
Fig. 1 – Parâmetros hemodinâmicos sistêmicos e do ventrículo esquerdo (VE) dos grupos sham, IMP e IMG, antes (1) e após (2) o experimento. *p <0,05 vs. sham; †p <0,05, diferença de 2 vs. 1 comparada com 2 vs. 1 de sham.
Tabela I – Peso do corpo e peso normalizado dos órgãos interiores após quatro semanas nos grupos IMP, IMG e sham
Sham IMP IMG p
PC (g) 321,4 ± 8,5 325,6 ± 5,9 327,2 ± 9,2 0,71 Coração/PCx1000 3,3 ± 0,1 3,4 ± 0,1 4,6 ± 0,3 * 0,002 Pulmões/PCx1000 6,1 ± 0,4 6,5 ± 0,8 10,1 ± 1,6 * 0,03 Fígado/PCx1000 33,5 ± 1,4 36 ± 1,3 43,3 ± 3,7 * 0,03
PC- peso do corpo; IMP- infarto do miocárdio pequeno; IMG- infarto do miocárdio grande; *p<0,05 vs. sham.
A PAS e a PAD tenderam a diminuir, sem significância estatística, particularmente em IMG (5% e 7%, 9% e 7%, -23% e -19% para sham, IMP e IMG, respectivamente). Os valores após o experimento foram estatisticamente compa-ráveis entre os grupos.
A freqüência cardíaca não se alterou em nenhum dos grupos (sham, de 345±17 para 330 ±18; IMP, de 323±16 para 317±14 e IMG, de 353±14 para 328±16 batimentos.min-1).
A tabela II mostra os valores de FVC das regiões IM e nIM. A FVC IM foi comparável entre IMP e IMG. A FVC SIV e a FVC VD foram comparáveis entre os três grupos. Já, a FVC SE do grupo IMG foi maior comparada ao sham.
A figura 2 ilustra um exemplo do grupo IMG, com qua-tro cortes do coração sob aumentos progressivos. Pode ser observado o aumento da deposição de fibrose no SE da região remota ao IM.
O conteúdo de fibras colágenas predominante no SE da região nIM foi considerado para as análises estatísticas de correlação. A fibrose SE correlacionou-se negativamente com a PAS (r = -0,51, p = 0,02), a PAD (r = -0,44, p = 0,04), e a PPC (r = -0,52, p = 0,02) e, positivamente, com a dP/dtminVE (r = 0,44, p =0,04).
Entre as variáveis hemodinâmicas, a PPC foi a única
Tabela II – Fração de volume do colágeno nos grupos sham, IMP e IMG na região com infarto e em três regiões sem infarto, após quatro semanas
FVC (%) Sham IMP IMG p
Região com infarto 58,4 ± 3,3 52,8 ± 2,5 0,21 SE VE 1,7 ± 0,4 2,2 ± 0,7 5,6 ± 1,2 * 0,008 SIV VE 0,7 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,24 VD 1 ± 0,2 1,3 ± 0,2 0,7 ± 0,2 0,12
IMP- infarto do miocárdio pequeno; IMG- infarto do miocárdio grande; FVC-fração de volume do colágeno; VE- ventrículo esquerdo; SE- subendocárdio; SIV- septo interventricular; VD- ventrículo direito; *p<0,05 vs. sham.
Fig. 2 – Cortes coronais do coração representativo do grupo IMG. O quadro 0 representa a imagem obtida com a lente macro, mostrando ambos ventrículos. Os quadros seguintes representam a região do subendocárdio sob visão microscópica, em aumentos progressivos: 1) x2.5, 2) x10 e 3) x20.
0
1
2
3
3
3
que se relacionou de forma independente com a fibrose SE (parâmetro estimado = -0,061, erro padrão = 0,02, r2 = 0,27,
p = 0,02). A figura 3 representa graficamente a correlação li-near encontrada entre a FVC SE e a PPC.
Discussão
O presente estudo confirma as modificações hemodi-nâmicas agudas descritas no IM experimental de ratos 12.
correspondem à diminuição da dP/dtmaxVE e da PPC e ao au-mento da PDFVE e da dP/dtminVE.
Em particular, nossos achados implicam na existência de uma relação entre a PPC após IM e a deposição de fibro-se na região nIM 4 fibro-semanas após. O aumento do conteúdo de colágeno foi observado tipicamente no SE da região nIM. Recentemente, experimentos em ratos utilizando a pre-paração de coração isolado mostraram que o fluxo corona-riano diminui até 28%, imediatamente, após a ligadura da artéria coronária esquerda 13. A natureza in vivo do presente
trabalho permitiu-nos estabelecer conexão entre as altera-ções hemodinâmicas, que comprometem o fluxo coronaria-no e o desenvolvimento tardio da fibrose SE.
Como as alterações hemodinâmicas foram maiores no grupo IMG, é possível que a disfunção sistólica do ventrí-culo esquerdo 2 contribua para a redução da PPC e do fluxo
sangüíneo miocárdico 8. A disfunção diastólica deve
tam-bém participar da limitação da perfusão coronariana e, assim, agravar a isquemia.
Apesar da PPC ter se mostrado um marcador indepen-dente da fibrose SE, o valor de r2 não foi de grande
magni-tude. Em parte, tal fato corresponde à medida precoce dos parâmetros hemodinâmicos após o infarto do miocárdio. Apesar de no homem 14 e em cães 15 haver melhora
hemodi-nâmica aguda após o IM, em ratos há progressiva piora du-rante as primeiras 24h 12 e após 16-19. Ainda, é possível que
ocorra isquemia SE adicional durante o processo de remo-delamento ventricular como resultado da redução da reser-va de fluxo coronariano 20-22.
Existem ainda controvérsias quanto à patogênese do acúmulo de colágeno na região nIM, envolvendo mediadores locais e sistêmicos 3,4,23-26. Os resultados do presente trabalho
indicam que a hipoperfusão desta região representa um meca-nismo potencial para o desenvolvimento de fibrose SE.
A presença de fibrose SE na região nIM foi descrita
previamente em apenas dois estudos 27,28. Em ambos foi
notada a predominância da fibrose SE sobre a intersticial. Este padrão de deposição de fibras colágenas é compatível com fibrose reparativa cicatricial em resposta a isquemia prolongada. A existência de fibrose reparativa pode explicar também as alterações da contratilidade do miocárdio remo-to observadas precocemente e que podem persistir por até 2 meses após o IM 29,30.
O remodelamento ventricular foi caracterizado pelo afinamento e expansão da parede do IM, e pelo aumento precoce da cavidade ventricular 29,31. Essa dilatação tem sido
atribuída à ocorrência de deslizamento longitudinal dos miócitos remanescentes 32. Contrariamente à circunferência
endocárdica, a circunferência epicárdica do VE não se modi-fica até 21 dias após o IM 31. Assim, é possível conjeturar
que o aumento da cavidade do ventrículo esquerdo possa ser, em parte, resultado da perda de miócitos, na região SE remota, gerada por condições hemodinâmicas agudas des-favoráveis, como as demonstradas neste trabalho.
Baseados nestes achados, sugerimos haver isquemia aguda da região nIM após o IM, afetando particularmente o SE, como resultado de alterações hemodinâmicas que inter-ferem com a perfusão miocárdica. Este mecanismo pode exercer papel etiopatogênico relevante na ocorrência poste-rior de fibrose nesta região. Tal hipótese requer investiga-ções adicionais para ser confirmada.
A utilização de apenas um corte histológico para o estudo morfométrico, apesar de estimar razoavelmente o tamanho do infarto e a fibrose intersticial na região nIM 3,23,
pode ser responsável pela subestimação da fibrose suben-docárdica, particularmente se a sua distribuição na parede interna ventricular não for homogênea. De qualquer forma, entendemos que os presentes resultados são válidos, po-dendo a associação entre fibrose SE e a PPC ser de maior monta do que aquela encontrada, se mais cortes histológi-cos em diferentes alturas do coração fossem considerados. Não realizamos controle de temperatura corpórea no presente estudo. É possível que a queda de temperatura durante os experimentos tenha afetado as medidas hemodi-nâmicas. Entretanto, todos os animais foram submetidos às mesmas condições experimentais, e, assim, qualquer efeito da temperatura sobre os resultados foi similar nos três gru-pos estudados.
Agradecimentos
À Profa. Dra. Maria de Lourdes Higuchi pela
assistên-cia técnica para processamento histológico do tecido, ao Prof. Dr. Irineu Tadeu Velasco por ceder seu laboratório (LIM-51) dentro da Faculdade de Medicina da USP e à Fun-dação E.J. Zerbini e LIM – 51 – HC – FMUSP pelo suporte financeiro.
Fig. 3 – Relação entre a fração de volume do colágeno da região do subendocárdio (FVC SE) sem infarto após quatro semanas e a pressão de perfusão coronariana (PPC) imediatamente após o experimento.
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