AIDS NO NORTE-NORDESTE DO BRASIL
Tratamento Antirretroviral na Falha
Mônica Jacques de MoraesDefinição de Falha de Tratamento ARV
Falha Virológica
Carga viral plasmática detectável:
• após 6 meses do início ou modificação da TARV • rebote de carga viral após período de carga viral
indetectável
(confirmar após 4 semanas) Excluir/ abordar:
•má-adesão, uso inadequado •“blips”
•problemas técnicos
Terapia Antirretroviral Atual
Falha do esquema inicial é mais rara
• 80-90% mantém carga viral indetectável após 1
ano
• Dados mais recentes mostram durabilidade boa
Eficácia do esquema de resgate é maior
– Resgate inicial
É possível prever a complexidade da
terapia de resgate?
Quantas drogas ativas?
Incluir nova(s) classe(s)?
Efeito residual de ITRN?
Trocar IP/r?
Prevendo a Complexidade do Resgate
Tempo em falha
Acúmulo de
mutações
1
º
esquema, falha com 6 meses de
AZT/3TC + EFV
1
º
esquema, falha prolongada com AZT/3TC +
EFV
Prevendo a Complexidade do Resgate
Tipo de Falha
NN?
IP?
IP/r?
outras classes?
Perfil de
mutações
Prevendo a Complexidade do Resgate
Nevirapina ou efavirenz? 3TC?
IP sem ritonavir?
Nunca usou IP sem ritonavir?
103N, 181C 184V
Com mutações de IP Sem mutações de IP
Falha ao Esquema Inicial Baseado em ITRNN
Estudo “Second-line”
541 pacientes, virgens de IP e II, sob 2 ITRN + NN (3,5 anos)
91% com geno (98%> 1 mutação; 89% com ≥ mutação ITRN)
2-3 ITRN + LPV/r RAL+ LPV/r
Estudo “Second-line”
Estudo “Second-line”
Mutações Emergentes na Falha (96 semanas)
LPV/r + 2 ITRN LPV/r + RAL
Nenhuma de IP, ITRN/Nt ou II* 37/43 (86%) 39/47 (83%)
ITRN/Nt 8/64(12,5%) 2/65 (0%)
IP* 0/43 (0%) 0/47 (0%)
II 1/72 (0%) 20/79 (25,3%)
*dados de 48 semanas
Estudo “Second-line”
Fatores Preditivos de Falha
• População:
• africana (RR 3,49 em relação a asiáticos)
• Carga viral no início do resgate
• >100.000 cópias/ml (RR 3,43 em relação a <100.000)
• Adesão
• Na semana 4 e na semana 48
• Número de drogas ativas no início do resgate (gGSS)
• gGSS = 4,5 a 6 → 5X risco de falha comparado a gGSS=1
Falha ao Esquema Inicial Baseado em ITRNN
Estudo “Earnest”
1200 HIV em falha sob 2 ITRN + ITRNN
IP + 2-3 ITRN
IP/r + RAL
IP/r + RAL
IP/r monoterapia
144 semanas
4 anos de TARV CD4 = 71 CV = 70.000 42% c/ CV>100.00 IMC = 21Falha ao Esquema Baseado em IP
Falha de Esquemas Baseados em IP
• IP/r: muito eficazes, porém...
• toxicidade, intolerância → má adesão
10 a 20% falha em dois anos
• IP: baixa barreira genética
– pouca durabilidade, falha com muita
resistência
Abordagem da Falha com IP
Experiência prévia com IP sem RTV?
Permite prever presença de mutações
(resistência viral)
Estudo N ITRN IP sem Genotip na falha Mutações primárias IP 720 100 d4T+3TC LPV/r 312 17 0 863 653 d4T+3TC LPV/r 108 51 0 940 44 d4T+3TC LPV/r 72 13 0 056 38 d4T+3TC LPV/r 72 5 0 418 190 TDF+3TC LPV/r 48 15 0 SOLO 649 ABC+3TC FPV/r 64 32 0 Staccato 258 d4T+ddI SQV/r 48 10 0 BMS089 200 d4T+3TC ATV/r 48 2 0
Falha de Esquema Inicial com IP/r
Gulick RM HIV7,2004#P28; Kempf DJ,JID 2004,189:51; Cahn P. IAS 2001 #779; Feinberg J XIV ICAAC 2002 #TuPeB4445; Molina JM XV IAC 2004 #WePeB5701; MacManus S. AIDS 2004, 18:651; Ananworanich J III IAS 2005 #WePe 4.4c12; Malan N 13ºCROI 2006 #107LB
UK-CHIC, 3.056 pacientes, 1996 - 2010 811 falha (27%) 291 genotipagem (36%) 32 mutações de LPV/r (11%) 12 mutações principais de LPV/r (4%)
Falha com LPV/r: E na Vida real?
14 meses (6-30)
10 resistência interm. ou alta a LPV/r (4%)
1 resistência interm. a DRV/r (0,3%)
> tempo de falha, > acúmulo de mutações (56% isoladas)
50% havia usado IP antes!
Esquema de Segunda Linha (IP/r)
Falha em Países de Recursos Limitados
Hosseinipour et al. The Journal of Infectious Diseases 2013;207(S2):S49–56
100% IP prévio 12% IP prévio
Uso de ddI, Tx de TB, falhas prévias prolongadas, CD4 baixo, CV alta, monitorização esporádica, % de resistência + rara que taxa de mutações
Estudos de Resgate de
Primeiro IP/R
Resistência na Falha (LPV/r vs. NFV) e
Ressupressão
93% dos que mantiveram LPV/r após a falha ressuprimiram (incl. 83% com 184V)Manejo após a Falha Inicial com IP/r
Seguimento de 209 Pacientes
A5142: 2 ITRN + LPV/r, 67 pacientes A5202: 2 ITRN + ATV/r, 107 pacientes
209 pacientes em falha com IP/r, com genotip.
Pacientes na Falha Inicial com IP/r
ACTG A5142, A5202, A5208
N = 209
CD4 246 (160 – 404)
Carga viral 3,9 (3,2 – 4,7) Mutações primárias de IP 5 (3%), 4 pré-IP
somente 1 selecionou 88S sob ATV/r (0,5%) zero para LPV/r
Mutações secundárias de IP 171 (91%) Mutações de ITRN 38 (20%)
Destas, 50% M184V
CV indetectável alguma vez no primeiro esquema
78%
Pacientes na Falha Inicial com IP/r
ACTG A5142, A5202, A5208
137 (66%) não mudou 28 (13%) mudou p/ NN 14 (7%) outro IP/r 25 (12%) só outros ITRN 24 sem, CV< 200 cp/ml (67%) MUDOU vs. NÃO MUDOU
64% vs 72% (p=0,19)
Fatores Preditivos
• já ter tido CV indetectável • CV<10.000 na falha
IAS 2014
Falha
com
IP
Falha com IP sem Ritonavir
• Múltiplas mutações, resistência cruzada
• tempo de falha
• CD4 baixo
• CV alta
resgate mais “agressivo”
+ drogas, + classes novas
Falha com IP e Falha de Paciente
Multiexperimentado
• Histórico:
• Adesão, CD4 e carga viral
• Uso prévio de outro esquema?
• IP?
• terapia dupla ou monoterapia? • ITRNN?
• CD4 na falha
• Carga viral na falha
• Tempo de falha
Quando é necessário lançar mão de
novos antirretrovirais?
DRV, TPV, RAL, MVQ, ETV, T20
Quando não há um IP/r com atividade
plena.
Quando não há pelo menos duas drogas
ativas para o resgate
Falha Avançada
OPTIONS: Resgate com ou sem ITRN?
• Randomizado, multicêntrico (ACTG A5241), de não-inferioridade
▫ Desfecho primário: falha do esquema (FV ou mudança de estratégia)
Esquema individualizado otimizado*
sem ITRN
(n = 179)
Esquema individualizado otimizado*
com ITRN
(n = 181)
Falha com IP/r
e falha e/ou experiência prévia com ITRN e ITRNN
(N = 360)
Estratificado por opção por MVQ, uso prévio de EFV ou de RAL
*20 potenciais combinações de 3 a 4 drogas incluindo DRV/r, ENF, ETR, MVC, RAL, TPV/r. Seleção individualizada de esquemas com PSS > 2.
Tashima K, et al. CROI 2013. Abstract 153LB.
Ano 1
ITRN adicionados TDF + FTC (3TC) ZDV + TDF + FTC (3TC) Outros Esquemas RAL + DRV/r + ETR RAL + DRV/r + MVC RAL + DRV/r + ETR + MVC RAL + ETR + MVC
RAL + DRV/r + ETR + ENF
Randomização Sem ITRN 6% 12% 82% 6% 56% 7% 8% 14% 9% + ITRN
OPTIONS
• Supressão viral similar (CV< 50 c/mL) ~ 65% • Aumento de CD4+ similar: 90-106 cells/mm3
• Segurança: globalmente, sem diferença significativa (AE clínicos e
• Entretanto, a mortalidade foi mais alt a no braço COM ITRN (P < .001) • 6 óbitos no braço COM ITRN, 2 possivelmente relacionadas a ARV
Comparação de Desfechos Primários de Eficácia
Desfecho, n (%) Falha do Esquema Falha Virológica Troca de estratégia Sem ITRN (n = 179) 53 (30) 44 (25) 19 (8) Com ITRN (n = 181) 48 (26) 45 (25) 10 (6) -30 -15 0 15 30
% Diferença (SEM- COM) após 1 ano (95% CI) Omitir ITRN Não-Inferior Inferio r 3.2 (-6.1 to 12.5) -0.4 (-9.4 to 8.7) 3.6 (-1.7 to 9.0)
OPTIONS
Esquema potente “sem ITRN” é não-inferior a “com ITRN”
O esquema de resgate deve:
assegurar a eficácia atual
barreira genética alta
preservar alternativas futuras
evitar monoterapia “funcional”
usar o número de drogas necessário para supressão
máxima
Esquema com pelo menos 2 drogas
ativas: que droga nova priorizar?
Darunavir
Priorizar inclusão de um IP/r, maior barreira genética
Raltegravir
Nova classe, não há risco de resistência
cruzada
>
Maraviroc
Etravirina
ou
Nova classe, não há risco de resistência cruzada, mas só para
vírus R5
Combinação com DRV bem estudada, mas
tem resistência cruzada com EFV e
NVP
>
Enfuvirtida
Nova classe, não há risco de resistência
cruzada, mas é parenteral
Falha prévia com IP sem ritonavir? 2 ITNN + ITRNN Falha a ≥ 3 classes
TARV de RESGATE
Genotipagem perfil previsível:sem resistência a IP 2 ITRN + IP/r
NÃO perfil previsível: Genotipagem sem resistência a IP
2 ITRN + IP/r
SIM
Pouca exposição a IP Tempo de falha curto
Boa adesão Supressão viral prévia
Genotipagem sem
resistência a IP? SIM 2 ITRN + IP/r (CD4>200, CV <10.000)
NÃO
Genotipagem:
2 ITRN + IP/r (DRV/r) + RAL? 2 ITRN + DRV/r + RAL + MRQ?
2 ITRN + DRV/r + RAL + ETV?
?
Abordagem deJ Acquir Immune Defic Syndr Volume 57, Number 1, May 1, 2011
