Universidade estadual do Sudoeste da Bahia
Projeto de Extensão
Farmacocinética Aplicada a Clínica
Farmacocinética Aplicada à
Farmacoterapia
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Introdução
• Princípios da farmacocinética devem ser
empregados na rotina do profissional de
saúde
• Informações sobre a disposição
farmacocinética devem ser empregados pra
garantir uma terapia segura e efetiva de
Princípios de farmacocinética
aplicados à farmacoterapia
• Absorção
– Fármacos que tem sua biodisponibilidade
aumentada com alimentos:
• Absorção
– Fármacos que tem sua biodisponibilidade
diminuída com alimentos:
• Fluoquinolonas • Atenolol
• Alendronato
• Inibidores da bomba de prótons
– Fármacos que tem efeitos adversos
diminuídos com o alimento
• Metformina
• Distribuição
– Antihistamínicos possuem alto volume de
distribuição
– Quanto maior o Vd das estatinas maior a
possibilidade de causar miotoxicidade.
– Fármacos de mesma classe podem ter
diferentes volumes de distribuição
• Podem ser determinantes para as reações adversas
• Clearance
– Representa a quantidade de fármaco eliminada do organismo por meio Hepático (Cl hepático) e/ou excreção urinária (Cl renal)
– Alguns fármacos podem ser eliminados inalterados na urina • Cefalexina • Atenolol • Metformina • Enalapril • Amoxicilina
– Ajuste de dose em pacientes portadores de doenças renais
• Clearance renal
– A taxa de filtração glomerular é medida pelo
clearance de creatinina
• Creatinina não é nem reabsorvida nem secretada Clearance (mL/min) = (Concentração de creatinina x Volume da urina )/ Concentração de creatinina no soro
• Creatinina sérica: marcador indireto
– Desidratação, hipovolemia e/ou catabolismo proteico alteram o resultado
• Clearance hepática
– Fármacos extensamente metabolizados pelo sistema hepático não devem ser usados no tratamento de pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática • Metoprolol • Propranolol • Verapramil • Imipramina • Diazepan • Fluoxetina
– Ajuste de dose em insuficiência hepática
• Meia vida
– Tempo necessário para diminuir em 50% a concentração plasmática de um fármaco; – Fármacos de meia vida curta não apresenta
acúmulo após múltiplas doses;
– São necessários 4 a 8 meia-vidas para alcançar o estado de equilíbrio;
– Fármacos de meia vida curta, no caso de efeito de rebote, o desmame tem que ser gradual
• Meia vida
Paroxetina (T(1/2) = 15 a 22h) X Venlafaxina (T(1/2) 5h)
No segundo, a interrupção abrupta são mais sentidas que no primeiro.
• Fármacos de meia vida longa como a fluoxetina (53h), serão necessários 12 a 14 dias para alcançar o estado de equilíbrio;
• Meia vida
– Fármacos de meia vida longa e alto índice
terapêutico
• Dose de ataque
• Leflunomida (200h)
– Fármacos de Baixo índice terapêutico
• Não se utiliza dose de ataque
• Índice terapêutico: Razão entre a dose máxima tolerada e a dose mínima eficaz.
– Digoxina (meia vida de 39h) – Varfarina (meia vida de 37h)
• Meia vida
– Eliminação total de fármacos de meia vida
longa pode durar meses
– Em casos de intoxicação são necessárias
estratégias para favorecer a eliminação
• Alcalinização da urina
• Utilização de colestiramina
– Leflunomida passa de 150 para 3 dias
• Meia vida
– Vantagens de fármacos de meia vida longa
• Não há necessidade de interrupção gradual • Não comprometimento da terapia por perda
de dose
– Anlodipino (Meia Vida de 50h)
» O efeito só acontecerá após 72h – Atenolol (meia vida de 6h)
» Perda da dose compromete a terapia em poucas horas.
• Biodisponibilidade
– É um processo dependente dos processos
de absorção e metabolismo hepático
• Diminuição na absorção e aumento do
metabolismo diminuem a biodisponibilidade
– Fatores que influenciam na
biodisponibilidade
• Jejum • Alimento
– Presença de metais – Ácidos (frutas cítricas)
• Biodisponibilidade
– Fatores que influenciam na
biodisponibilidade
• Indutores enzimáticos • Inibidores enzimáticos
• Fármacos lipossolúveis se beneficial com uso pós prandial
– Praziquantel – Propranolol
Farmacocinética em Pediatria
• Essa etapa da vida é marcada por rápidas
mudanças
fisiológicas
que
são
acompanhadas de variações marcantes em
processos farmacocinéticos
– Alteração do pH gástrico
– Tempo de esvaziamento gástrico – Motilidade Gastrointestinal
– Variações de massa muscular – Água corporal total
• Fármacos hidrossolúveis apresentam
diminuição da excreção urinária em
indivíduos recém-nascido
– Penicilinas
– Gentamicina
• Meia vida de:
– 8h em prematuros
– 6h em recém-nascidos (1 semana) – 3h em crianças a partir de 1 ano.
• Ajuste de dose em Crianças
• Paciente de 8 meses tem diagnóstico
de pneumonia. Sabendo que a dose de
adulto da penicilina usada para tratar
pneumonia equivale a 500mg a cada 8
horas, qual a dose que a criança deve
usar?
Aproximadamente 27mg
• Paciente XX, 25kg precisa usar um
metoclopramida. Sabendo que a dose
usual de adulto equivale a 10mg a cada
8h, qual a dose a ser administrada na
criança?
Aproximadamente 3,6mg
• Criança de 10 anos necessita usar
ibuprofeno para aliviar febre e dor de
cabeça causada por uma infecção viral.
Sabendo que adulto utiliza 400mg a
cada 6 horas, qual a dose para a
criança?
Aproximadamente 182mg
• Mudanças fisiológicas em idosos
predispõem a reações adversas a
medicamentos:
– Água corporal
– Massa muscular
– Gordura corporal
– Albumina sérica
– Massa renal
– Fluxo sanguíneo hepático
– Alteração gastrointestinal
• Diminuição da biodisponibilidade de
fármacos ácidos
– Cetoconazol
– Itraconazol
– Cinarizina
• Aumento da biodisponibilidade de
fármacos com metabolismo hepático
– Propranolol
– Morfina
Farmacocinética na Insuficiência Renal
• Função vital dos rins
– Manter a homeostase
– Excreção de resíduos metabólicos
– Síntese e liberação de renina
– Síntese e liberação de eritropoietina
– Regulação dos fluidos extracelulares
– Composição dos eletrólitos
• Lesão aguda dos rins
– Lesão mais comum: Insuficiência Renal
Aguda
• Declínio agudo da Taxa de Filtração Glomerular
– Azotemia e acúmulo de resíduos de hidrogênio no sangue
• Lesão Renal Aguda
– Condição complexa que engloba desde elevação de creatinina até anúria
• Insuficiência Renal Crônica
– Deterioração progressiva da função renal
após exposição a compostos químicos a longo
prazo
• Inicialmente ocorre adaptação, sobrecarregando os néfrons não comprometidos
• Desenvolvimento de glomeruloesclerose seguida de atrofia tubular e fibrose intersticial.
• Sobrecarga nos glomérulos remanescentes causam danos mecânicos e alteração da permeabilidade
• Ação de AINES e IECA alteram o
balanço Constrição e Dilatação
– Inibição de prostaglandinas
vasodilatadoras
– Inibição da constrição arteriolar aferente
pela Angiotensina II
• Diminuição da filtração glomerular e IRA
• Lesão glomerular
– Lugar inicial de exposição química
– Ciclosporinas, anfotericina B e
gentamicina diminuem a TFG
– Complexos imunes podem causar lesão
• Glomerulonefrite
• Liberação de Espécies Reativas de Oxigênio • Substâncias químicas servem como hapteno
• Avaliação da Função Renal
– Volume da urina
• Aumento do volume e diminuição da osmolaridade indica alteração do ADH
– pH
– Composição (eletrólitos, glicose, proteína)
• Glicosúria indica alteração da reabsorção tubular • Excreção de proteína indica lesão glomerular
– Enzimúria
• Fosfatase alcalina, lactato desidrogenase, etc.
• Avaliação do soro e da urina
– A taxa de filtração glomerular é medida pelo
clearance de creatinina
• Creatinina não é nem reabsorvida nem secretada Clearance (mL/min) = (Concentração de creatinina x Volume da urina )/ Concentração de creatinina no soro
• Creatinina sérica: marcador indireto
– Desidratação, hipovolemia e/ou catabolismo proteico
• Fármacos que necessitam de ajuste
posológico na insuficiência renal
Ver Tabela
• Ajuste de Dose em Pacientes que fazem
Hemodiálise
Ver Tabela
Farmacocinética na Insuficiência Hepática
• Fígado: Principal órgão responsável por
biotransformação
– Maior exposição a substâncias químicas
em geral
– Susceptível a disfunção hepática
– Dano celular pode levar a falência do
órgão.
• Localização estratégica: entre o TGI e o
restante do organismo
– Facilita a manutenção da homeostase
metabólica
Farmacocinética na Insuficiência Hepática
Trato Gastrointestinal
• Primeiro órgão a ter contato com:
– Nutrientes – Vitaminas – Metais
– Substâncias químicas em geral – Toxicantes do meio ambiente
– Produto de metabolismo de bactérias
• As substâncias poder ser
– Metabolizadas – Armazenadas
• Funções do fígado e consequência de danos
• Mecanismos e tipo de danos hepáticos
• Morte celular
– Necrose
• Edema celular • Quebra celular
• Desintegração nuclear
• Influxo de células inflamatórias
• Detecção a partir de análises bioquímicas (ALT e GGT)
• Morte celular
– Apoptose
• Diminuição do volume celular • Fragmentação nuclear
• Formação de corpos apoptóticos • Ausência de inflamação
• Evento celular único
– Retirada de células não mais necessárias (envelhecidas)
• Morte celular
– Danos induzidos por xenobióticos
• Peroxidação lipídica
• Ligação a macromolécula • Lesão mitocondrial
• Ruptura de citoesqueleto • Influxo maciço de cálcio
• Colestase canalicular
– Diminuição do volume de bile formada
– Dificuldade em secretar solutos específicos
pela bile
– Característica
• Elevação dos níveis séricos de bilirrubina
– Diminuição da excreção de bilirrubina leva a acúmulo pele, olhos e urina (marrom-escura)
– Quando induzida por substâncias químicas,
podem ser transitória ou crônica.
• Colestase canalicular
– A ação de causar colestase pode ser única
ou múltipla
• Clorpromazina
– Diminui a captação de ácidos biliares – Diminui a contratilidade canalicular
• Estrógenos
– Diminui a captação de ácidos biliares pela Na,K-ATPase
– Reduzem o numero de transportadores de sais
• Lesão do Ducto Biliar
– Lesão intra-hepática (que transporta a bile do
fígado para o TGI)
• Colestase colangiodestrutiva
– Elevação sérica da fosfatase alcalina
– Elevação de sais biliares e bilirrubina séricos
– Exposição única ao xenobiótico
colangiodestrutivo
• Edema do epitélio biliar
• Fragmento de células danificadas no lúmen do trato biliar
• Lesão do Ducto Biliar
– Exposição crônica ao agente
colangiodestrutivo
• Fibrose semelhante à cirrose
“Pacientes submetidos à antibioticoterapia podem apresentar uma condição rara
denominada síndrome do desaparecimento de
ductos biliares”
• Dano sinusoidal
– Sinusoides
• Canais entre os hepatócitos por onde o sangue passa através do fígado
– Obstrução causa acúmulo de sangue no órgão – Pode ocorrer ruptura dos canais
» Ocasionado por alguns alcaloides
• Esteatose hepática
– Armazenamento de lipídeos nos
hepatócitos
– Ocorre por distúrbios do metabolismo de
lipídeos
– Xenobióticos podem influenciar de maneira
reversível e não provoca morde dos
hepatócitos
• Etanol é um dos principais responsáveis
– Inúmeras condições clínicas está associado
ao acúmulo de lipídeos no fígado
• Obesidade
• Fibrose e cirrose
– Fibrose:
• Acúmulo de grande quantidade de fibra
colágenas em resposta a uma inflamação ou dano direto
• Exposições crônicas à substâncias químicas podem causar lesão hepática que as células são substituídas por tecido fibroso cicatricial.
• Fibrose e cirrose
– Cirrose
• Presença de tecido fibroso rodeado de nódulos de hepatócitos em regeneração • Fígado passa a ter capacidade mínima de
realizar funções essenciais
• Processo irreversível e de prognóstico ruim • Ocasionado por repetições sucessivas à
substâncias químicas.
• Tumores
– Neoplasia induzida químicamente
• Hepatócitos • Ducto biliar
• Angiosarcomas em células sinusóides
• Associados a uso de andrógenos e alimentos ricos em aflatoxinas.
• Associados ao uso de contraste radiológico
– Torotrast (dióxido de tório radioativo)
• Danos hepáticos induzidos por
xenobióticos
• Danos hepáticos induzidos por
xenobióticos
– Tecido hepático possui tropismo para
muitos toxicantes
• Localização
• Processos especializados
• Elevada capacidade de biotransformação
– Sistemas experimentais para avaliar dano
hepático
• Cultura de células (in vitro)
• Ajuste de dose na Insuficiência
hepática
– Achados laboratoriais
• Bilirrubina • Proteína Sérica • Tempo de protombina– Fármacos hepatotóxicos
• Diminuem as enzimas CYP-450 • Diminuem o clearance hepático • Aumentam a meia vida
