Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
20(1): 1-5, Jan-Mar, 1987.
E D I T O R I A L
I M U N O D E F I C I Ê N C I A A S S O C I A D A À M A L Á R I A
A im u n id a d e a n tim a lá r ic a a p r e se n ta a lg u m a s p e c u lia r id a d e s . S o m e n te d e p o is d e m u ito s a n o s, in d i v íd u o s d e á re a s e n d ê m ic a s , su b m e tid o s a in fe c ç õ e s fr e q ü e n te s, d e s e n v o lv e m s in a is d e p r o te ç ã o c o n tr a o p la sm ó d io . E s t a p r o te ç ã o n ã o é to ta l, n o s e n tid o d e im p e d ir o d e se n v o lv im e n to d o p a r a s ito , s e n d o s o m e n te c a p a z d e m a n te r a p a r a síte m ia so b c o n t r o le e red u z ir o s sin to m a s d e in f e c ç ã o 14. O s raros in d iv íd u o s q u e r e fe r e m to ta l r e s is tê n c ia a o p la s m ó d io a p r e se n ta m fr e q ü e n te m e n te e s p le n o m e g a lia , o q u e su g e r e a o c o r r ê n c ia d e in fe c ç õ e s s u b c lín ic a s . A lé m d is s o , a im u n i d a d e d e p e n d e p ara a s u a m a n u te n ç ã o d e u m c o n tin u a d o e s tím u lo a n tig ê n ic o : in d iv id u o s im u n e s, a fa sta d o s d a á r e a e n d ê m ic a p o r a lg u n s a n o s, p a s s a m a a p r e se n tar su sc e tib ilid a d e a o p la sm ó d io c o m p a r á v e l à d e p rim o-in fe c ta d o s 27.
P o d e - se p o stu la r que e sta s c ara c terística s da im u n idad e an tim alárica decorram d a d e sr e g u la ç ã o d a r e sp o sta im u n e in d u zid a p ela in fec çã o . A im u n od e -p r e ssã o e a a tiv a ç ã o -p o lic lo n a l de lin fó c ito s c o m h i-p er glo b u lin e m ia e fo r m a çã o d e a u to-a n tico ri-p o s q ue p od e m aco m p a n h a r a m a lária sã o c on sid er ad a s c o m o c o n se q ü e n te s a a ltera çã o de m e ca n ism o s d e im unor-r e g u la çã o 31.
A im u n o d e p r e s sã o a s s o c ia d a à m a lá r ia p o d e d e c o r r e r d e d iv e r s o s fa to r e s. E m b o r a o s m a c r ó fa g o s d e in d iv id u o s in fe c ta d o s a p r e s e n te m a u m e n to s d a c a p a c id a d e fa g o c itá r ia 18 20 e sin a is d e a tiv a ç ã o 22 28, a lg u m a s d is fu n ç õ e s j á fo r a m d e te c ta d a s e m m o d e lo s e x p e r im e n ta is ta is c o m o d e fic iê n c ia n o p r o c e s sa m e n to 9 e a p r e se n ta ç ã o d e a n tíg e n o s a o s lin fó c ito s 29 e reta rd o n a c a p a c id a d e d e m o b iliz a ç ã o e a tiv a ç ã o d u ra n te a in fe c ç ã o 22. S u g e r iu -se q u e p a rte d e st a d isfu n ç ã o p u d e s s e ser d e v id a a a lte r a ç õ e s n a p r o d u ç ã o d e m e d ia d o r e s p e lo s m a c r ó fa g o s. D e fa to , W y le r 35 m o str o u q u e c é lu la s a d e r e n te s d e b a ç o d e c a m u n d o n g o s p r o d u z e m q u a n tid a d e s su b n o r m a is d e in íe r le u c in a 1 ( I L 1 ) -e s s -e n c ia l p ara a in d u ç ã o d -e r -e s p o s ta im u n -e - a partir d o 4.° d ia d e in fe c ç ã o , q u a n d o ta m b é m p a s s a v a m a p r o d u z ir s u b st â n c ia s su p r e s so r a s d a p r o life r a ç ã o d e lin fó c ito s. E s t e s d a d o s fo ra m r e c e n te m e n te c o m p r o v a d o s n a m a lá r ia h u m an a . L in fó c ito s d e in d iv íd u o s c o m in fe c ç ã o a g u d a , q u e a p r e se n ta m d e fic ie n te p r o life r a ç ã o q u a n d o e s tim u la d o s c o m m itó g e n o s 12, r e c u p e r a m to ta lm e n te a r e a tiv id a d e q u a n d o in c u b a d o s c o m IL -1 r e c o m b in a n te 23. E s t a s o b s e r v a ç õ e s su g e re m q u e a d e fic iê n c ia im u n itá r ia n a m a lá r ia p o d e se r se c u n d á ria a u m d e fe ito n a p r o d u ç ã o d e I H p e la s c é lu la s m o n o n u c le a r e s e in d ic a m q u e o s r e c e p to r e s c e lu la r e s
I M M U N O D E F I C I E N C Y A S S O C I A T E D W I T H M A L A R I A
M a la r ia l im m u n ity p r e se n ts c e r ta in p e c u lia r itie s. I t is o n ly a fter m a n y y e a r s th a t in d iv id u a ls in e n d e m ic a re a s su b je c te d to fr e q u e n t in fe c tio n s d e v e lo p sig n s o f p r o te c tio n a g a in st m a la r ia . T h is p r o te c tio n is n o t to ta l, in th e s e n s e o f sto p p in g d e v e lo p m e n t o f th e p a r a site , b u t it h a s th e c a p a c ity to c o n tr o l th e p a ra si-ta e m ia a n d r e d u c e s y m p to m s o f in fe c tio n 14. T h o s e rare in d iv id u a ls w h o c la im to ta l r e sista n c e to P la s m o d iu m fr e q u e n tly h a v e sp le n o m e g a ly su g g e stin g su b -c lin i-c a l in fe -c tio n s. I n a d d itio n th is im m u n ity is d e p e n d e n t o n c o n tin u a l a n tig e n ic stim u lu s fo r in su b je c ts w h o le a v e th e e n d e m ic a rea fo r s e v e r a l y e a r s , th e ir s u s c e p tib ility to P la s m o d iu m r e v e r ts to th a t o f a n o n im m u n e 27.
W e c a n p o stu la te th a t th e s e c h a r a c te r is tic s o f m a la r ia l im m u n ity o c c u r b e c a u s e o f a r e g u la tio n d e f e c t in th e im m u n e r e sp o n se in d u c e d b y th e in fe c tio n . Im m u n o d é p r e s s io n , p o ly c lo n a l a c tiv a tio n o f ly m p h o c y te s w ith h y p e r g lo b u lin a e m ia an d th e fo r m a tio n o f a u to a n tib o d ie s w h ic h c a n a c c o m p a n y m a la r ia are c o n s i d e r e d a s c o n s e q u e n c e s o f a lte r a tio n s in th e m e c h a n ism o f im m u n o r e g u la tio n 31.
I m m u n o d é p r e s sio n a s s o c ia te d w ith m a la r ia c a n o c c u r as a r e su lt o f d iv e r s e fa c to r s. A lth o u g h th e m a c r o p h a g e s o f in fe c te d in d iv id u a ls p r e s e n t an in c r e a s e in p h a g o c y tic c a p a c it y 18 20 an d sig n s o f a c t iv a tio n 22 28, s e v e r a l d e fe c ts h a v e b e e n d e te c te d in e x p e r im e n ta l m o d e ls s u c h a s d e fic ie n c ie s in p r o c e s sin g 9 an d p r e se n tin g a n tig e n s to ly m p h o c y te s 29 an d a d e la y in th e ir m o b ilis a tio n an d a c tiv a tio n d u rin g th e in fe c tio n 2 2. I t h a s b e e n su g g e s te d th a t p a rt o f th is d y s fu n c tio n c o u ld b e d u e to a lte r a tio n s in th e p r o d u c tio n o f m e d ia to r s b y m a c r o p h a g e s. In fa c t W y le r 35 s h o w e d th a t a d h e re n t c e lls in th e s p le e n s o f m ic e p r o d u c e a b n orm a l q u a n titie s o f in te r le u k in 1 ( I L - 1 ) - e s s e n tia l for th e in d u c tio n o f th e im m u n e r e sp o n se - a fter th e 4 th d a y o f in fe c tio n , w h e n s u b sta n c e s w h ic h su p r e ss th e p r o life r a tio n o f ly m p h o c y te s are a ls o p r od u ce d . T h e s e fin d in g s w e r e r e c e n tly c o n fir m e d in h u m a n m a la r ia . L y m p h o c y te s o f in d iv id u a ls w ith a c u t e in fe c tio n s, w h ic h p r e s e n t d im in ish e d p r o life r a tio n w h e n stim u la te d w ith m ito g e n s 12, r ev e rt to n o r m a l a c tiv ity w h e n in c u b a te d w ith r e c o m b in a n t I L -1 23. T h e s e o b s e r v a tio n s s u g g e s t th a t im m u n e d e fic ie n c y in m a la r ia is s e c o n d a r y t o a d e fe c t in th e p r o d u c tio n o f IL -1 b y m o n o n u c le a r c e lls a n d in d ic a te th a t th e c e llu la r r e c e p to rs for I I ^ l are p r e se r v e d a s w e ll a s th e c a p a c ity to p r o d u c e IL -2 b y ly m p h o c y te s . T h e a n d e r an d c o l s 19 s h o w e d th a t a ll o f te n s a m p le s o f ly m p h o c y te s fro m in d iv id u a ls
E d i t o r i a l . T o s t a C E . I m u n o d e f i c i ê n c i a a s s o c i a d a à m a l á r i a . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 - 5 , J a n - M a r , 1 9 8 7 .
para IL-1 estão preservados, assim como a capacida de para produção de IL-2 pelos linfócitos. D e fato, Theander e co ls19 mostraram que a totalidade das dez amostras de linfócitos de indivíduos imunes a malária
produzia IL-2 i n v i t r o quando estimulados com
an-tígenos de C a n d i d a a l b i c a n s . Este dado poderia indi
car que a população de linfócitos T auxiliares - as prin cipais células produtoras de IL-2 - manteriam sua
função preservada durante a infecção aguda. Entre tanto, demonstrou-se através da utilização de anticor pos monoclonais como marcadores, que na 1 ? semana da infecção por P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m os linfócitos
com fenótipo T4 - que incluem os T auxiliares - estão reduzidos em número. A partir da 2? semana, detecta-se um aumento dos linfócitos T8, que compreendem
também os T supressores25.
Outro fator improtante na gênese da imunode-pressão associada à malária é a linfopenia devida à diminuição de linfócitos T e B6 8 e que poderia ser, pelo menos em parte, causada pela ação de anticorpos linfocitotóxicos32. Em contraste com a redução do número de linfócitos circulantes, ocorre um aumento significativo de seu número nos órgãos linfóides, prin cipalmente no baço. M enos de 24h após a inoculação de plasmódio em camundongos detecta-se intensa proliferação de linfócitos esplénicos, tanto nas áreas de predomínio de linfócitos B quanto nas de linfócitos T21. Tal proliferação poderia ser interpretada como devida a ativação policlonal de linfócitos, induzida por substâncias mitogênicas do parasito5. Entretanto, um outro fenômeno poderia também estar atuando: de monstrou-se recentemente que linfócitos de indivíduos com infecção aguda incubados com mitógeno apresen tam maior resistência à ação inibitória da prostaglan-dina sobre a proliferação24. Este fenômeno, demons trado tanto em relação à prostaglandina exógena quan to á endógena - que constitui uma substância imuno-moduladora produzida por macrófagos - pode repre sentar mais uma alteração dos mecanismos de imu-norregulação na malária.
U m a das alterações importantes em relação às
células mononucleares que ocorre na malária é o au
mento das células conhecidas como ‘'nulas" ("null cells”), por não apresentarem alguns marcadores ca racterísticos de linfócitos T e B6 34. Parte desta popu lação tem sido identificada como células N K , que pos suem importantes funções imunorreguladoras7. Atra vés da produção precoce e intensa de interferon alfa as células N K podem tanto ativar macrófagos como inibir a proliferação de linfócitos. Demonstrou-se que durante a fase aguda da malária humana ocorre au mento dos níveis de células N K circulantes, propor cional ao aumento de concentração de interferon alfa15, seguindo-se por queda durante a convalescên cia2. A s conseqüências destas alterações sobre a
re-immune to malaria produced IL-2 in v i t r o when sti
mulated with antigens o f C a n d i d a a l b i c a n s . This fact
indicates that the population of T helper cells - the principal cells producing 11^2 - are functioning well during acute infections. However, using monoclonal antibodies as markers o f T4 lymphocytes, which in clude T helper cells, the number o f these cells is shown
to be reduced in the first week of infection with P l a s
m o d i u m f a l c i p a r u m . After the second week there is a
rise in T8 lymphocytes which include the suppressor T cells25.
Another factor important in the genesis o f im-munodepression associated with malaria is the lym phopenia due to the diminution o f T and B lymphocy tes, which could be partly due to lymphocytotoxic antibodies32. In contrast with the reduction in the num
ber o f circulating lymphocytes, there is an increase in
these cells in lymphoid organs particularly the spleen.
Less than 24 hours after inoculation o f plasmodia in
mice there is an intense proliferation of both T and B splenic lym phocytes21. This proliferation could be the result of polyclonal activation o f lymphocytes induced by mitogenic substances o f the parasite5. Another re cently demonstrated possibility is that the lymphocy
tes o f subjects with acute infection incubated w ith
mitogen show marked resistence to the i n h i b i t o r ,
effect of prostaglandins on the proliferation o f th e s e
cells24. This phenomenon, shown both in relation to
exogenous and endogenous prostaglandins, w h ic h
are immunomodulating substances produced by ma
crophages, m ay represent yet another alteration in th e
mechanisms o f immunoregulation in malaria.
One o f the important alterations in relation to
mononuclear cells which occurs in malaria is an in
crease in what are known as null cells, since they to no: have the markers characteristic of T and B lympho cytes6 34. A part o f this population is identified as N K
cells which have an important immunoregulatorv f u n c
tion. Because o f an early intense production o f alpha
interferon, N K cells can activate macrophages a n d
inhibit the proliferation o f lymphocytes. It has b e e n
shown during the acute phase o f human malaria t h a t
there is a rise in the level o f circulating N K cells, pro
portional to the increase in the concentration o f alpha
interferon15 followed by a drop during convalescence2. The consequences of these alterations on the regula
tion o f the immune response in malaria have still to b e
evaluated. D o these alterations in the mechanisms o f
immunoregulation in malaria have clinical effects and do they lead to a state of immunodeficiency? The obser
vations available suggest that t h e reply is affirmative.
Three lines o f evidence can be considered, namely an increase in susceptibility to infection, an increase in tumour frequency and a deficient response to vaccina
E d i t o r i a l . T o s t a C E . I m u n o d e f i c i ê n c i a a s s o c i a d a à m a l á r i a . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 - 5 , J a n - M a r , 1 9 8 7 .
gulação da resposta imune na malária ainda não foram avaliadas.
Teriam as alterações dos mecanismos de imu-norregulação na malária expressão clínica, ou seja, le variam a um estado de imunodeficiência? A s obser vações disponíveis indicam que a resposta é afirmati va. Três séries de evidências podem ser consideradas: aumento da suscetibilidade a infecções, aumento de freqüência de tumores e deficiente resposta a vacina ções. Reconhece-se que a malária, especialmente na fase aguda, tom a animais mais suscetíveis a certas infecções bacterianas3 e virais17. N ão existem dados epidemiológicos decorrentes de estudos sistemáticos e controlados. Entretanto, foi recentemente observado que uma epidemia de sarampo em área endêmica de malária causou efeito devastador, com altas taxas de mortalidade entre a população infantil (M S Tada: comunicação pessoal, 1986). É interessante referir a alta prevalência de anticorpos anti-HTLVIII/LAV em pacientes de áreas endêmicas tanto da África1 como da América26, embora o significado desta associação não tenha ainda sido esclarecido.
Experimentos em animais mostram que a ma lária pode aumentar a incidência de certos tumores induzidos por vírus, mas não daqueles provocados por substâncias químicas30. O efeito imunodepressor exercido pelo plasmódio pode ser mesmo mais potente do que o obtido com a administração de altas doses de ciclofosfamida30. A associação entre linfoma de Bur-kitt e malária vem sendo reconhecida há muitos anos. O aparecimento do tumor em casos de malária não decorre de contatos mais freqüentes com o vírus EB neste grupo, já que a prevalência de anticorpos anti vírus EB é comparável em populações de áreas ricas e não-maláricas13. Entretanto, indivíduos malá-ricos apresentam significativo comprometimento da imunidade dependente de linfócitos T contra o vírus13. D e fato, foi demonstrado que as alterações de linfóci tos T que ocorrem durante a infecção por plasmódio permitem a proliferação descontrolada dos linfócitos B infectados por vírus EB 33.
A resposta inadequada a algumas vacinas pode ser considerada como decorrente da imunodeficiência associada à malária. Os dados disponíveis são, entre tanto, limitados e contraditórios. Os trabalhos pionei ros de M cGregor & Barr10, demonstrando resposta deficiente à vacina antitetânica em crianças de área endêmica de malária não submetidas à quimioprofi-laxia foram confirmados por um grupo4, mas não por outro11. U tilizando-se vacina anti- S a l m o n e l l a t y p h i ,
Greenwood e cols4 demonstraram deficiente forma ção de anticorpos contra antígeno O (timo-dependen-te) mas não antígeno H (timo-independen(timo-dependen-te). Impor tante questão a ser levantada é se o estado de imuno deficiência de populações de áreas endêmicas poderia
phase, can render animals more susceptible to certain bacterial3 and viral infections17. How ever there are no epidemiological data on systematic controlled studies. However, recently, an epidemic o f measles was obser ved in an endemic area of malaria with devastating effects and a high mortality in the population (M S Tada: personal communication, 1986). A lso o f inte rest is the high prevalence o f HLV III/L A V antibo dies in patients in endemic areas of A frica1 and Ameri ca27, although the significance of this association is not clear.
Animal experiments show that malaria can in crease the incidence o f certain tumours induced by viruses, but not of those produced by chemical agents30. The immunodepressive effect o f the plasmodial infec tion is more potent than that obtained by high doses of cyclophosphamide30. A n association between Burkitt lymphoma and malaria has been known for many years. The appearance o f this tumour in cases of malaria is not associated with more frequent contact with the EB virus in this group, since the prevalence of anti-virus EB antibodies is comparable to that seen in populations in malarious and non malarious areas13. However, malarious individuals have a significant immune defect o f their T lymphocytes against the virus13. In fact it has been shown that these alterations in T lymphocytes which occur during the plasmodial infection permit an uncontrolled proliferation o f B lymphocytes infected with the EB virus33.
The inadequate response to certain vaccines can be considered as the result o f the immunodeficiency associated with malaria. However the data available is limited and contradictory. The initial paper o f M c Gregor and Barr10 showed a deficient response to tetanus vaccine in children in a malarious area without chemoprophylaxis. This finding has been confirmed
by one group4 but not by another11. Utilising a S a l m o
n e l l a t y p h i vaccine Greenwood and cols4 showed a
deficient formation o f antibodies against 0 antigen (thymus dependent) but not against antigen H , which is thymus independent. A n important question which has been raised is if the state o f immunodeficiency in popu lations in endemic areas could interfere with the im munogenic response to future antimalarial vaccines. This has been suggested by the work o f Oijih and N us-senzweig16 who showed that in mice which had erythrocytic infections the immune response to sporo-zoite antigens was affected.
E d i t o r i a l T o s t a C E . I m u n o d e f i c i ê n c i a a s s o c i a d a à m a l á r i a . R e v i s t a d a S o c i e d a d e B r a s i l e i r a d e M e d i c i n a T r o p i c a l 2 0 : 1 - 5 . J a n - M a r , 1 9 8 7 .
interferir com a resposta imunogênica de futuras vaci nas antimaláricas, conforme sugerem os dados de Oijih & N ussenzw eig16 que demonstraram em camun dongos que a infecção eritrocítica afeta a resposta imune a antígenos esporozoíticos.
Conclui-se que a infecção pelo plasmódio induz profundas e complexas alterações dos mecanismos de imunorregulação do hospedeiro que se manifestam por imunodeficiência, hiperglobulinemia e produção de auto-antícorpos. Tais alterações explicariam o retardo no desenvolvimento, a transitoriedade e a insuficiên cia da imunidade adquirida à malária. E possível que a solução dos problemas atuais referentes à vacinação antimalárica passe necessariamente pelo esclareci mento das questões mais cruciais sobre o processo de imunorregulação na malária.
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C a r l o s E d u a r d o T o s t a
Laboratório de Malária Núcleo de Medicina Tropical e Nutrição
