1 Mestre em Pediatria pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
Assistente do Departamento de Pediatria da FCMSCSP
2 Doutora em Pediatria pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
Assistente do Departamento de Pediatria da FCMSCSP. Chefe do Setor de Oncologia e Hematologia Pediátrica da FCMSCSP
3 Doutora em Patologia pela USP. Patologista do Hospital do Câncer
4 Professor Titular e Diretor do Departamento de Patologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Artigo Original Original Article Artículo Original
Tumor de Wilms: avaliação clínica, histológica,
imunoistoquímica (p53) e prognóstico
Wilms’ tumor: clinical, histological and immunohistochemical (p53) evaluation and prognosis
Tumor de Wilms: evaluación clínica, histológica, inmunohistoquímica (p53) y pronóstico
Roberto Augusto Plaza Teixeira1, Paula Bruniera2,Simone Treiger Sredni3, José Donato de Próspero4
Setor de Hematologia e Oncologia Infantil do Departamento de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Resumo
Objetivo: Estudar pacientes com tumor de Wilms correlacionando os achados clínicos, histológicos e imunoistoquímicos
(detecção do p53) com o prognóstico. Casuística e Métodos: 39 pacientes com TW foram avaliados entre 1986 e 1999 e em 31 casos foram realizados estudos imunohistoquímicos para detecção da proteína p53 nas células tumorais utilizando o anticorpo monoclonal anti-p53 (DO-7, DAKO). Resultados: A idade média ao diagnóstico foi de 58,2 meses (variando de 3 a 264 meses) sendo 22 meninas e 17 meninos. Quatorze pacientes apresentaram estádio I, 7 estádio II, 13 pacientes estádio III, 3 estádio IV e 2 estádio V. Histologia favorável foi encontrada em 35 (89,7%) e histologia desfavorável em 4 casos (10,3%), todos eles apresentando anaplasia focal. No total 27/29 pacientes (93,1%) mostraram ausência/baixa expressão do p53, e somente 2 (6,9%) foram positivos para o p53, ambos com HD e estádios tumorais avançados (III e IV). Oito pacientes (20,5%) apresentaram recaída tumoral e quatro deles faleceram por progressão da doença. A sobrevida global e a sobrevida livre de recaída em 5 anos foram, respectivamente, de 89,1% e 76,5%. Apenas o comprometimento de veia cava inferior (p=0,0073) e os estádios tumorais avançados (p=0,0231) foram considerados significativos para a recaída e apenas a positividade para o p53 (p=0,0396) e a detecção de histologia desfavorável (p=0,0011) foram estatisticamente significantes em predizer um pior prognóstico. Conclusões: Este estudo chama a atenção para a anormal idade média dos pacientes ao diagnóstico, a raridade da detecção imunoistoquímica do p53, a incidência maior de pacientes com estádio III, a pior evolução dos pacientes com os fatores de prognóstico desfavoráveis supra-citados, assim como aos bons resultados na sobrevida global comparável aos observados por outros autores.
Abstract
Objective: To study pacients with Wilms’ tumor correlating clinical, histological and immunohistochemical (p53 detection) features with prognosis. Casuistic and Methods: 39 patients with Wilms’ tumor treated from 1986 to 1999 were assessed and in 31 cases imunohistochemical studies for the detection of p53 protein using a monoclonal antibody anti-p53 (DO-7, DAKO) were performed. Results: Mean age at diagnosis was 58.2 months (average: 3 to 264 months); there were 22 female and 17 male. Fourteen patients were with stage I, 7 with stage II, 13 with stage III, 3 with stage IV, and 2 with stage V. Favorable histology was found in 35 (89.7%), and unfavorable histology in 4 cases (10.3%), all of them with focal anaplasia. In total, 27/29 patients (93.1%) showed no/low p53 expression, and only 2 (6.9%) were positive for p53, both with unfavorable histology and high tumor stage (III and IV). Tumor relapse was found in 8 patients (20.5%), four of them died due to disease progression. The 5-years overall survival and relapse free survival were, retrospectively, 89.1% and 76.5%. Comparing prognosis factors with overall survival and relapse free survival, only inferior vena caval involvement (p= 0.0073) and advanced tumor stage (p= 0.0231) were considered significant factors for the relapse, and only positive p53 detection ( p= 0.0396) and unfavorable histology (p= 0.0011) were statistically significant in the prediction of a worse prognosis. Conclusions: This study draws attention to the abnormally high mean age of diagnosis, the high incidence of stage III tumors, the rarity of the immunohistochemical p53 detection, the worse outcome of patients with the above mentioned unfavorable prognostic factors, as well as the comparable highly good results related to the overall survival, likewise observed by other authors.
Keywords: Nephroblastoma. Genes p53. Protein p53. Genes, Wilms’ tumor. Prognosis. Clinical protocols.
Resumen
Objetivo: Estudiar los pacientes con tumor de Wilms correlacionando los hallazgos clinicos, histologicos y inmunohistoquímicos (detección del p53) con el pronóstico. Casuística y Métodos: 39 pacientes con tumor de Wilms fueron estudiados entre 1986 y 1999 y en 31 casos fueron hechos estudios inmuhistoquímicos para la detección de la proteina p53 en las celulas tumorales, utilizandose el anticuerpo monoclonal anti-p53 (DO-7, DAKO). Resultados: La edad media al diagnóstico fue 58,2 meses (variando de 3 a 264 meses) siendo 22 niñas y 17 niños. Catorze pacientes presentaron estadio I, 7 estadio II, 13 estadio III, 3 estadio IV e 2 en estadio V. Histologia favorable fue encontrada en 35 (89,7%) y histologia desfavorable en 4 casos (10,6%), todos ellos presentando anaplasia focal. En el total 27/29 pacientes (93,1%) tuvieron ausencia/baja expresión del p53, y solamente 2 (6,9%) fueron positivos para el p53, los dos con histologia desfavorable y estadios tumorales avanzados (III e IV). Ocho pacientes (20,5%) presentaron recaida tumoral y 4 de ellos murieron de progresión de la enfermedad. La sobrevida global y la sobrevida livre de recaida en 5 años fueron, respectivamente, 89,1% y 76,5%. Solamente el envolvimiento de la vena cava inferior (p= 0,0073) y los estadios tumorales avanzados (p= 0,0231) fueron considerados significativos para la recaida y apenas la positividad para el p53 (p= 0,0396) y la detección de histologia desfavorable (p= 0,0011) fueron estadisticamente significantes en predisponer un peor pronóstico. Conclusiones: Este estudio llama la atención para la edad media anormal de los pacientes al diagnóstico, la raridad de la detección inmunohistoquímica del p53, la incidencia mayor de pacientes con estadio III, la peor evolución de los pacientes con factores de pronóstico desfavorable previamente citados, así como los buenos resultados en la sobrevida global comparable a otros autores.
Palabras clave: Nefroblastoma. Genes p53. Proteina p53. Genes del tumor de Wilms. Pronóstico. Protocolos clínicos.
Introdução
O tumor de Wilms (TW) é o mais comum tumor sólido intra-abdominal na infância, acometendo uma em cada 10.000 crianças1. É conhecido como
o paradigma do sucesso no tratamento das neoplasias malignas da infância. Melhoras dramá-ticas na sobrevida ocorreram como resultado nos avanços das técnicas anestésicas e cirúrgicas, ra-dioterapia e na disponibilidade de vários agentes quimioterápicos efetivos. Esta abordagem levou a índices de cura que se aproximam de 90%1,2
.
Gran-de parte Gran-deste sucesso poGran-de ser atribuído aos es-tudos clínicos randomizados conduzidos por gru-pos cooperativos multidisciplinares, principalmen-te o “National Wilms’ Tumor Study Group” (NWTSG) e o “International Society of Pediatric Oncology” (SIOP)3-9. Entretanto, para aqueles pacientes
por-tadores de doença avançada ou certos tipos histológicos desfavoráveis, as perspectivas são menos otimistas10
. Sabe-se atualmente que as im-plicações prognósticas relacionadas à
hetero-geneidade da célula tumoral não pode ser somen-te desomen-terminada pelas classificações histológicas convencionais. Alterações citogenéticas nas célu-las tumorais, principalmente perda de heterozigose nos cromossomos 16q e 1p e a presença de hiperdiploidia encontrada no estudo do conteúdo de DNA são associadas a uma pior evolução11-14.
A mutação do gene de supressão tumoral p53 é considerada responsável pelo aparecimento ou pro-gressão tumoral em vários tumores malignos15. O
gene p53, na sua forma selvagem, parece agir como um guardião do ciclo celular na transição G1/ S. Na presença de lesão na estrutura do DNA, os níveis da proteína p53 aumentam e há bloqueio na replicação de DNA, levando à uma parada em G1. Isto impede que a célula lesada entre na fase S do ciclo celular e haja reparo do DNA. Além disso, o gene p53, através da superexpressão de sua pro-teína em G1, parece possuir atividade anti-proliferativa, de modo a induzir a morte celular pro-gramada (apoptose) na presença de um insulto genotóxico15. Embora essas mutações do p53
se-jam raramente encontradas no tumor de Wilms, es-tudos têm demonstrado positividade para o p53 nas células tumorais anaplásicas do tumor de Wilms e também em outros componentes histológicos anaplásicos16-19
. A detecção do p53 mutante pode ser feita pela análise molecular (detecção da se-qüência de DNA) ou através de estudos imunois-toquímicos e estes achados correlacionam-se com a recorrência ou presença de metástases nos tu-mores de Wilms16-19
. A detecção imunoistoquímica do p53 baseia-se na premissa de que a proteína p53 tipo selvagem está presente no núcleo das cé-lulas em pequena quantidade e que, devido à sua vida média reduzida (de 5 a 30 minutos), não é normalmente detectada. Quando, porém, ocorre a mutação do p53, vários fatores que regulam sua expressão são acionados, as proteínas mutantes ficam mais estáveis e apresentam meia-vida au-mentada em até três horas, resultando em níveis detectáveis por métodos imunoistoquímicos16.
Os objetivos deste estudo foram os de caracteri-zar os pacientes com tumor de Wilms, atendidos no Departamento de Pediatria da Santa Casa de São Paulo, considerando: sexo, idade, raça, procedên-cia, associação com malformações congênitas, si-nais e sintomas iniciais, estádio, aspectos histológicos, expressão imunoistoquímica da prote-ína p53 nas células tumorais e aspectos cirúrgicos. Verificar se certos fatores como histologia, estádio,
idade, peso do tumor e a expressão imunois-toquímica da proteína p53 nas células tumorais correlacionam-se com o prognóstico e avaliar a sobrevida dos pacientes com tumor de Wilms usan-do os protocolos usan-do grupo cooperativo brasileiro para o tratamento de tumor de Wilms.
Casuística e Métodos
Foram estudados 39 pacientes com tumor de Wilms, diagnosticados no Departamento de Pedi-atria da Santa Casa de São Paulo no período com-preendido entre 1986 e 1999. Estes pacientes fo-ram avaliados quanto ao sexo, faixa etária, proce-dência, raça, sinais e sintomas clínicos iniciais, pre-sença ou não de história familiar para TW, associ-ação com malformações congênitas (trato genito-urinário, aniridia, hemi-hipertrofia e síndrome de Beckwith-Wiedemann), estádio e dados his-topatológicos: histologia, peso do tumor, presença de restos nefrogênicos, componente histológico predominante, infiltração da cápsula e avaliação dos linfonodos ressecados, e expressão imunois-toquímica da proteína p53 nas células tumorais. Também foram avaliados aspectos cirúrgicos: bilateralidade, abordagem cirúrgica inicial, exten-são local do tumor aos diversos órgãos abdomi-nais e vasos, e rotura tumoral durante a cirurgia. Foram avaliadas no seguimento as recidivas, sobrevida total e sobrevida livre de doença. Foram excluídos desta análise três pacientes, dois com TW bilateral e um com mais de 15 anos de idade no momento do diagnóstico, por apresentarem fa-tores prognósticos diferentes dos demais20
. O tratamento quimioterápico foi instituído de acor-do com as recomendações e conclusões acor-do Grupo Cooperativo Brasileiro para Tratamento do Tumor de Wilms, obedecendo às modificações instituídas em cada um dos três protocolos instituídos no período de 1986 a 1992.
Todos os dados foram analisados utilizando os programas estatísticos Excel “for Windows” e S-Plus. A curva de sobrevida global dos pacientes foi calculada desde o dia da ressecção ou da biópsia do tumor até o óbito por qualquer causa, ou até o término do presente estudo no mês de agosto de 1999. A sobrevida livre de doença foi calculada a partir do desaparecimento da doença macroscópica até a ocorrência da recidiva21. Para comparar as
variáveis prognósticas idade, peso do tumor, está-dio, histologia, comprometimento de linfonodos, in-vasão de veia cava inferior e expressão imunois-toquímica da proteína p53, foi utilizado o estimador de Kaplan-Meier para a obtenção das curvas de sobrevida global e de sobrevida livre de doença. Na comparação das curvas de sobrevivência dos dois grupos definidos pelas variáveis prognósticas foi utili-zado o teste de Wilcoxon22
para curvas concorrentes e nas restantes o teste de Log-rank23.
Reação imunoistoquímica para
detecção do p53
Um bloco de parafina de cada amostra tumoral foi fixado em solução de formol a 10%, para a ava-liação imunoistoquímica. Na medida do possível foram escolhidos blocos que continham tumor cir-cundado por tecido renal normal. Dois cortes con-secutivos de 3 mm foram obtidos de cada bloco. As lâminas contendo o tumor foram submetidas a duas sessões consecutivas de recuperação de antígenos através do aquecimento por microondas doméstico (1.400 watts, 100%) durante 15 minu-tos em cada sessão. Subseqüentemente essas lâ-m i n a s f o r a lâ-m i n c u b a d a s c o lâ-m u lâ-m a n t i c o r p o monoclonal anti-p53 proteína (DO7:DAKO-diluição 1:1.000) usando o complexo Estreptavidina-biotina-peroxidase de acordo com o princípio de Hsu et al. adaptados às condições laboratoriais da presente pesquisa. A visualização da reação final foi obtida através da diaminobenzidine tetrahydrochloride. Controles negativos e positivos foram usados para garantir a qualidade da reação. Em seguida foi ob-servado ao microscópio no aumento de 400X o de-senvolvimento de precipitado castanho dourado como produto final da reação e foram considera-dos positivos somente os núcleos de coloração acastanhada. Para cada tumor a proporção de cé-lulas nucleares exibindo positividade nuclear foi quantificada em 0%, 1-5%, 5-25% e mais de 25%. Todas as lâminas foram revisadas por dois médi-cos do Departamento de Patologia.
Resultados
No período de julho de 1986 a agosto de 1999 foram avaliados retrospectivamente 39 pacientes com tumor de Wilms no Departamento de Pedia-tria da Santa Casa de São Paulo. A faixa etária
variou de 3 a 264 meses com uma idade média ao diagnóstico de 58,2 meses. A distribuição por sexo foi de 22 pacientes (56,4%) do sexo femini-no e 17 (43,6%) do sexo masculifemini-no. A relação mas-culino:feminino foi de 0,85:1. Com relação à raça, 31 pacientes eram brancos (79,5%) e 8 foram des-critos como negros ou pardos (20,5%). Dos paci-entes, 28 (71,8%) eram provenientes do Estado de São Paulo e 11 (28,2%) de outros estados.
Tumor abdominal palpável foi o sinal mais freqüen-te, ocorrendo em 34 casos (94,9%), seguido de dor abdominal em 16 (43,6%). Entre os sinais sistêmicos, o emagrecimento foi relatado em 12 (30,8%) dos ca-sos e a febre em 6 (15,4%). Hematúria foi relatada em 8 (20,5%) dos pacientes e sintomas respiratórios como dispnéia em apenas um caso (2,6%).
Três pacientes (7,7%) apresentaram mal-formações associadas: 1 caso de criptorquidia, 1 caso de agenesia renal e 1 caso de hemi-hipertrofia. Foi encontrado apenas um caso (2,6%) de tumor de Wilms familiar. Havia metástases sistêmicas ao diagnóstico em três casos (7,7%), todas para o pulmão. No tratamento dos 39 paci-entes, 9 (23%) foram considerados irressecáveis ao diagnóstico e 30 (77%) foram submetidos à nefrectomia total. O tratamento cirúrgico dos 39 pacientes foi: 38 nefrectomias e 1 tumorectomia. Nos dois casos com tumores de Wilms bilaterais foi realizada somente a nefrectomia unilateral; uma vez que o tumor contralateral desapareceu após quimioterapia pré-operatória. Em relação à ruptu-r a t u m o ruptu-r a l , 7 c a s o s a p ruptu-r e s e n t a ruptu-r a m ruptu-r u p t u ruptu-r a transoperatória (17,9%), sendo 5 consideradas como contaminação apenas do leito tumoral e 2 consideradas como contaminação do leito peri-toneal. Invasão da veia cava inferior pelo tumor foi encontrada também em 6/38 (15,3%) dos casos re-latados. A curva de sobrevida global (SG) destes pacientes está exposta na Figura 1; e a curva de sobrevida livre de recaída (SLR) está exposta na Figura 2.
Quanto aos achados anatomopatológicos, foi pos-sível recuperar as lâminas de 38 pacientes para revi-são. Em relação à macroscopia, dos 38 casos onde a peça cirúrgica foi pesada, somente 2 (5,4%) apre-sentavam peso maior que 1.000 g. Dezessete (45,9%) pacientes apresentavam peso entre 550-1.000g e 18 casos (48,6%) com peso menor de 550g. A média do peso tumoral foi de 565,4 g.
O componente histológico predominante foi o blastematoso (54,3%). Histologia favorável foi en-contrada em 35 casos (89,8%) e histologia desfa-vorável em 4 (10,2%) dos casos, todos com anaplasia focal. Oito (21,6%) dos linfonodos abdo-minais biopsiados estavam comprometidos pelo tu-mor. Restos nefrogênicos apareceram em 10 (55,5%) das lâminas analisadas.
Em 29 casos em que foi realizada a pesquisa imunoistoquímica, 27 (93,1%) mostraram ausência ou baixa expressão do p53. Nos dois casos positivos (6,9%), a expressão do p53 foi de, respectivamente, 20% e 35%
tanto no componente anaplásico quanto nas células tumorais não anaplásicas e os pacientes apresentavam tumores com estádio III e IV com histologia desfavorável (HD) (Figura 3). O paciente com estádio III e anaplasia focal teve recaída cinco meses após o diagnóstico, tendo falecido em decorrência de metástases pulmonares. O outro paciente com estádio IV apresenta-se bem e livre de doença. Os resultados das análises comparativas en-tre a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de recaída (SLR), e a presença ou ausência de determinados fato-res prognósticos obtidos com o emprego da análise univariada pela técnica de Kaplan-Meier, podem ser vis-tos na Tabela 1.
Figura 1 – Curva de sobrevida global para os pacientes com
tumor de Wilms tratados.
Figura 2 – Curva de sobrevida livre de recaída para os
pacien-tes com tumor de Wilms tratados.
Figura 3 – Fotomicrografia mostrando p53 positivo nos três componentes do tumor de Wilms (núcleos positivos corados em
castanho) – imunoistoquímica utilizando anticorpo anti-p53 (DO7- DAKO), aumento de 400 x.
% de sobrevida global
% de sobrevida livre de recaída
tempo (meses) tempo (meses)
100 60 60 40 20 0 100 60 60 40 20 0 0 50 100 150 0 50 100 150
Discussão
Na revisão de 39 pacientes com TW tratados em uma única instituição a incidência foi maior em pacientes do sexo feminino com uma relação masculino:feminino de 0,85:1, para os pacientes com tumor unilateral. De Camargo (1996) estudan-do 602 casos de TW no Brasil também encontrou uma incidência maior no sexo feminino (0,86:1)24
. Outros estudos mostraram que geralmente o sexo feminino é o mais acometido pelo TW, com uma incidência em média de 0,8:1 com exceção de um estudo realizado no Japão onde predominou o sexo masculino na razão de 1,5:125. Na presente
pes-quisa a maior idade média ao diagnóstico, tanto em homens como em mulheres, excluída uma pa-ciente adulta, contrasta com a encontrada em ou-tros estudos. Pode ser explicada pela demora em se fazer o diagnóstico no Brasil. Um dos 39 casos (2,5%) já era um paciente adulto com 23 anos, ao diagnóstico. Este resultado é semelhante ao
publi-cado por Babain et al., em que a incidência de pa-cientes adultos acometidos por tumor de Wilms foi de 3%26
. Foram encontrados somente dois casos (5%) de TW bilateral, o mesmo relatado em outros estudos24,25
. Apenas três dos pacientes apresenta-vam anomalias congênitas ao diagnóstico, resul-tados que estão de acordo com a literatura24,25
. Foram detectados restos nefrogênicos em 10 (55,5%) dos casos onde foi possível encontrar áre-as de tumor e de tecido renal normal para se ana-lisar. Beckwith et al., encontrou restos nefrogênicos em 30-40% nos rins acometidos por tumor de Wilms27
. A distribuição dos estádios tumorais fo-ram similares aos resultados encontrados pelo National Wilm’s Tumor Study-3 (NWTS-3), com exceção dos pacientes com estádio III cuja freqüên-cia foi um pouco maior5
. Com relação à histologia, a maioria dos tumores analisados apresentavam aspecto favorável e apenas 4 apresentaram
Tabela 1 – Variáveis prognósticas estudadas x sobrevida global e sobrevida livre de recaída.
Variável SG* p SLR** p 5 anos 5 anos % % Idade (meses) < 48 > 48 Peso tumoral (gramas) < 550 > 550 Linfonodos Livres Comprometidos Invasão VCI Ausente Presente Histologia Favorável Anaplasia Estádio I-II III-IV P53 Negativo Positivo 93,3 89,2 94,7 86,2 94,2 85,7 93,1 80,0 96,6 50,0 94,4 86,2 90,2 50,0 0,6102 0,4904 0,6131 0,3472 0,0011 0,3612 0,0396 0,7125 0,4808 0,2709 0,0073 0,1416 0,0231 0,3029 82,4 72,9 84,2 68,8 81,6 62,5 83,3 40,0 80,7 50,0 89,6 60,0 78,1 50,0 * SG= sobrevida global
anaplasia focal, resultado semelhante aos do NWTS-1 e outros3-5
. A recorrência da doença foi encontrada em 8/39 (20,5%) dos pacientes. Quan-to à evolução dos pacientes que apresentaram re-caída, 4/8 (50%) faleceram, o que está de acordo com os resultados encontrados por outros estu-dos28. Estes quatro pacientes que faleceram apre-sentavam fatores de pior prognóstico: recidiva lo-cal associada à recaída pulmonar em intervalo in-ferior a 12 meses após o diagnóstico. Esses resul-tados estão de acordo com os previamente relata-dos pelo National Wilms’ Tumor Study e United Kingdom Children’s Cancer Study Group First Wilm’s Tumor Study (UKCCSG)29,35
. Nos quatro óbitos ocorridos os tumores apresentavam peso maior de 500 g. Vale a pena salientar que os ou-tros quatro pacientes que recaíram estão vivos e livres da doença. Apresentavam fatores prognósti-cos favoráveis no momento da recaída, sendo que dois deles tiveram recaída pulmonar isolada. Quan-to aos outros dois, apresentaram recidiva local iso-lada. Um deles, em estádio I com histologia favo-rável, recaiu após 22 meses do diagnóstico; e o outro, embora classificado como estádio III, apre-sentava histologia favorável, idade baixa na época do diagnóstico (três meses) e peso tumoral menor que 100 gramas.
A positividade para o p53 ocorreu em apenas dois de 27 (11,1%) pacientes. Resultados similares fo-ram mostrados por Govender et al.17, onde a
imunoexpressão apareceu em somente 8/93 (8,6%) dos casos. Nos dois casos positivos, do presente estudo, a positividade para o p53 apareceu também nos componentes tumorais favoráveis do TW. Esta observação está em acordo com a demonstrada pre-viamente em estudo realizado por Lahoti et al.19 e
sugere que se o tumor apresenta imunoexpressão para o p53 nos componentes tumorais favoráveis e nenhuma anaplasia é encontrada, cortes tumorais adicionais nesses tumores devem ser examinados com muito cuidado em busca de anaplasia17. Ao
comparar os fatores prognósticos com a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de recaída (SLR), apenas o comprometimento de veia cava inferior e os estádios tumorais avançados foram considera-dos significativos para a recaída, enquanto apenas a positividade para o p53, apesar da raridade de sua detecção, e a presença de histologia desfavo-rável (HD), foram estatisticamente significativos em predizer um pior prognóstico (Tabela 1). Desde os resultados dos estudos do primeiro NWTS, a
histologia tem-se mostrado, ao lado do estadiamento, o fator prognóstico mais importante31
, o que tem sido confirmado pelos estudos posterior-mente efetuados por todos os grupos cooperativos 31-35
. Os resultados quanto à invasão da veia cava in-ferior são semelhantes aos de Breslow et al.31, que
numa revisão de pacientes estudados no NWTS-2, demonstraram ser a presença de trombo tumoral na veia cava inferior associada à maior probabilidade de recaída, sem alterar a sobrevida global.
As observações, relativas à pesquisa, mostraram que a detecção imunoistoquímica do p53 foi um sig-nificativo fator de mau prognóstico na sobrevida glo-bal dos pacientes estudados; estava associada a dois casos que apresentaram anaplasia (HD), um dos quais faleceu. Porém, este resultado deve ser enca-rado com cautela, ressalvando-se o pequeno núme-ro de pacientes com HD estudados. Estes achados estão de acordo com os estudos de Lahoti et al.19
, que demonstraram uma importante associação da detecção imunoistoquímica do p53 com anaplasia e evolução desfavorável. Cheah et al.16
, analisando 38 portadores de TW, encontraram dois casos de anaplasia, ambos positivos para o p53 e que termi-naram em óbito, em contraste com 4/36 (11%) dos casos com histologia favorável (HF). Govender et al.17, estudando 93 casos, encontraram p53
positi-vos em 5/7 (71,4%) dos casos com anaplasia, contra 3/86 (3,5%) dos com HF, sendo estatisticamente significante a diferença da sobrevida global nestes dois grupos (p < 0,001). Embora a detecção imunoistoquímica da proteína p53 não seja uma re-flexão exata e precisa de mutações do gene p53, Batsakis e El-Naggar15
em revisão, relataram a exis-tência de boa concordância entre os achados de imunoistoquímica e detecção do p53 por seqüen-ciamento de DNA, em outras neoplasias malignas. El Bahtimi et al.36
e Lahoti et al.19
comparando os achados da pesquisa do p53 por estes dois métodos para o TW, também demonstraram existir uma boa concordância. O presente estudo, assim como os de outros autores16,17,19,37 demonstrou que, embora a
detecção imunoistoquímica do p53 ocorra raramen-te, ela é de extrema importância para encontrar ou buscar por tumores anaplásicos, ou selecionar um grupo de pacientes que, talvez, mereçam ser trata-dos mais agressivamente por apresentarem maior probabilidade de recaída.
Na casuística apresentada, as sobrevidas global e li-vre de recaída em cinco anos para todos os pacientes
estudados foram de 89,1 % e 76,5%, respectivamente. Resultados semelhantes foram encontrados em estudo realizado no Hospital for Sick Children de Toronto onde, em 72 pacientes analisados, a sobrevida global e a sobrevida livre de recaída foram, respectivamente, de 93% e 82%38. Os resultados relatados, também são equiparáveis aos obtidos nos estudos dos grandes gru-pos cooperativos para o tratamento de TW5,35
. No Brasil, De Camargo, analisando 602 crianças com TW, encon-trou resultado inferior ao da literatura, com sobrevida glo-bal, após 4 anos, de 73%24
.
Conclusões
Confrontando-se os dados com a literatura, fo-ram obtidos resultados semelhantes na sobrevida
global, a idade média dos pacientes foi mais avan-çada ao diagnóstico e houve incidência maior de pacientes com estádio III. Os fatores prognósticos que indicaram uma maior oportunidade de recaída foram a invasão de veia cava inferior e a presença de estádios mais avançados (III e IV). Os fatores significativos em predizer um pior prognóstico de sobrevida de 5 anos foram o p53 e a presença de histologia desfavorável. Finalmente, a raridade da detecção imunoistoquímica do p53 (2/29; 6,9%) nos pacientes com tumor de Wilms estudados e a ob-servação de que a detecção imunoistoquímica do p53 nos tumores com histologia aparentemente fa-vorável, indica a realização de cortes tumorais adi-cionais que devem ser examinados com muito cui-dado em busca de anaplasia.
Referências
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Endereço para correspondência:
Dr. Roberto Augusto Plaza Teixeira Setor de Hematologia e Oncologia Infantil Departamento de Pediatria
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Rua Pintassilgo, 59 - apto. 12-B - Vila Uberabinha
CEP 04514-030 - São Paulo - SP - Brasil
Recebido para publicação: 20/01/2001 Aceito para publicação: 03/03/2001
