INIBIDORES DAS FOSFODIESTERASES
DOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS NA TERAPÊUTICA
FARMACOLÓGICA
Sandra Morgado
PharmD, MScEspecialista em Farmácia Hospitalar. Centro Hospitalar Cova da Beira, E.P.E. E-mail: sandracristinamorgado@gmail.com
Manuel Morgado
PharmD, PhDEspecialista em Farmácia Hospitalar. Professor Auxiliar Convidado. CICS-UBI – Centro de Investigação em Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior
Isabel Margarida Costa
PharmD, PhDProfessora associada. Centro de Investigação Interdisciplinar Egas Moniz, Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
Resumo
As fosfodiesterases dos nucleótidos cíclicos (PDE) são enzimas que regulam os níveis celulares dos
se-gundos mensageiros adenosina 3´,5´-monofosfato cíclico (AMPc) e de guanosina 3´,5´-monofosfato cíclico
(GMPc) através do controlo das suas taxas de degradação. O aumento dos níveis intracelulares de AMPc e
GMPc, através da inibição das PDE, constitui uma estratégia extremamente útil para a obtenção de
diver-sos efeitos farmacológicos com aplicação clínica relevante. A diferente distribuição tecidular e celular e a
grande diversidade na estrutura, regulação e função das isoenzimas de PDE permitem o desenvolvimento de
inibidores seletivos para cada uma das isoenzimas, dotados de grande interesse farmacológico.
Neste artigo é feita uma revisão dos diferentes inibidores das PDE disponíveis no mercado farmacêutico
nacional e internacional e das suas aplicações na terapêutica farmacológica. É ainda feita uma abordagem
dos principais inibidores das PDE que se encontram atualmente em fase de investigação, bem como do
po-tencial terapêutico da inibição de determinadas PDE.
Foi efetuada uma revisão da literatura científica, através da pesquisa bibliográfica na PubMed, utilizando
os termos «cyclic nucleotide phosphodiesterases» e «phosphodiesterase inhibitors», para a obtenção de
re-ferências bibliográficas publicadas desde 1998 até ao momento atual. Foram ainda consultadas as bases de
dados de medicamentos da Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. (INFARMED),
da European Medicines Agency (EMA) e da Food and Drug Administration (FDA) para pesquisa dos
inibi-dores das PDE autorizados para utilização na prática clínica.
Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado farmacêutico mundial 15 inibidores seletivos das PDE,
utilizados como cardiotónicos, relaxantes do músculo liso vascular e brônquico, antitrombóticos,
anti-in-flamatórios e antidepressivos. Os inibidores das PDE disponíveis em maior número são os inibidores das
famílias 3 e 5, mas existem muitos outros inibidores seletivos com interesse na terapêutica farmacológica e
um número considerável de fármacos em fase de desenvolvimento para utilização clínica.
Palavras-chave: AMPc, GMPc, nucleótido cíclico, inibidores das fosfodiesterases.
Abstract
Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) are enzymes that regulate the cellular levels of the second
messen-gers adenosine 3´5´-cyclic monophosphate (cAMP) and guanosine 3´5´-cyclic monophosphate (cGMP) by
control-ling their rates of degradation. The increase of intracellular levels of cAMP and cGMP, through PDE inhibition,
represents a useful strategy for eliciting a variety of pharmacological effects with important clinical applications.
The different tissue and cellular distribution and large diversity in structure, regulation and function among PDE
isozymes, make it possible to develop selective and pharmacologically useful inhibitors of individual isozymes.
28This paper reviews the various PDE inhibitors currently licensed on the national and international
phar-maceutical market and their therapeutic indications. It also reviews the main PDE inhibitors that are
cur-rently in pre-clinical or clinical trials as well as the therapeutic potential of certain isozyme-selective PDE
inhibitors not yet discovered.
A revision of the scientific literature was carried out, through a search on PubMed for papers published
from 1998 to the present time, using the MeSH terms “cyclic nucleotide phosphodiesterases” and
“phos-phodiesterase inhibitors”. Drug databases of the Portuguese National Authority of Medicines and Health
Products (INFARMED, I.P.), the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug
Administra-tion (FDA) were also searched to retrieve PDE inhibitors approved for clinical use.
There are currently 15 selective PDE inhibitors available in the pharmaceutical market, approved for
clini-cal use as cardiotonics, relaxants of vascular and bronchial smooth muscle, antithrombotics,
anti-inflam-matories and antidepressives. Although selective PDE inhibitors of families 3 and 5 predominate, there are
several other PDE inhibitors already licensed for pharmacological therapeutics. At present, PDE inhibitors
are a pharmacological group under intense scrutiny and there are many PDE inhibitors in development for
treatment of several pathological conditions.
Keywords: cAMP, cGMP, ciclic nucleotide, phosphodiesterase inhibitors.
Introdução
O AMPc e o GMPc encontram-se amplamente
distri-buídos nos tecidos e células dos mamíferos e são
se-gundos mensageiros que intervêm em muitas vias de
sinalização intracelulares, controlando uma grande
di-versidade de funções celulares e fisiológicas, tais como
a contração dos miócitos cardíacos, o relaxamento do
músculo liso vascular, a broncodilatação, a secreção
hormonal, a motilidade gastrointestinal, a proliferação
e diferenciação celulares, a reprodução, a plasticidade
sináptica, a memória, etc.
1-5.
O AMPc e o GMPc são sintetizados pela adenilciclase
(a partir do ATP, adenosina 5’-trifosfato) e pela
gua-nilciclase (a partir do GTP, guanosina 5’-trifosfato),
respetivamente, e são degradados nos seus metabolitos
biologicamente inativos (5´-AMP, adenosina
5’-mo-nofosfato e 5´-GMP, guanosina 5’-mo5’-mo-nofosfato) pelas
PDE. Os níveis celulares de AMPc e de GMPc e a
am-plitude e a duração das respostas mediadas por estes
nucleótidos cíclicos são o reflexo do balanço existente
entre as suas taxas de síntese (pelas ciclases) e as suas
taxas de degradação (pelas PDE)
6.
As ações celulares e fisiológicas de muitas hormonas,
neurotransmissores, odorantes e de muitas outras
mo-léculas e, ainda, da própria luz, são mediadas por
va-riações, muito controladas e localizadas, nas
concen-trações daqueles nucleótidos (NC). Estas variações nos
níveis intracelulares de NC contribuem para a
regula-ção de uma grande diversidade de processos
fisiológi-cos, de que são exemplo a visão, o olfato, a contração do
músculo liso, o equilíbrio hidroeletrolítico, as respostas
imunitárias e o metabolismo glucídico e lipídico
4,7.
O aumento dos níveis intracelulares de AMPc e GMPc
através da inibição das PDE constitui uma estratégia
extremamente útil para a obtenção de diversos
efei-tos farmacológicos com aplicação clínica relevante.
A diferente distribuição tecidular e celular e a grande
diversidade na estrutura, regulação e função das
iso-enzimas de PDE tornam possível o desenvolvimento
de inibidores seletivos para cada uma das isoenzimas,
dotados de grande interesse farmacológico.
Foram identificados, até momento, 21 genes do
geno-ma hugeno-mano envolvidos na codificação de 11 famílias
de PDE, que se encontram subdivididas num total de
21 subfamílias, apresentando ainda, cada subfamília,
diversas variantes
4,6.
A existência de múltiplas isoenzimas de PDE com
propriedades estruturais, regulatórias e funcionais
distintas e a sua diferente distribuição tecidular,
ce-lular e subcece-lular, sugerem a possibilidade de
desen-volver compostos capazes de inibir especificamente
uma determinada isoenzima, expressa de forma
pre-dominante num determinado tecido ou célula e
asso-ciada a determinadas funções fisiológicas e também,
por inferência, a determinadas patologias
6.
Os inibidores das PDE classificam-se como seletivos
quando inibem predominantemente uma única
famí-lia de PDE e como não seletivos quando inibem, com
uma seletividade semelhante, duas ou mais famílias
de PDE. Embora ambos os tipos de inibidores se
uti-lizem na terapêutica farmacológica, os inibidores
se-letivos apresentam, em geral, um perfil mais favorável
de efeitos adversos.
Na última década, o potencial dos inibidores das PDE
na terapêutica farmacológica de diversas patologias
tem suscitado um grande interesse por parte da
dústria farmacêutica, tendo sido sintetizado um
gran-de número gran-de inibidores relativamente potentes
(efi-cazes em concentrações nanomolar e subnanomolar) e
seletivos (inibição de uma única família de PDE).
O sucesso clínico e comercial de vários
medicamen-tos utilizados no tratamento da disfunção erétil, tais
como o Viagra®, o Cialis® e o Levitra®, cujos
prin-cípios ativos (sildenafil, tadalafil e vardenafil,
res-petivamente) são inibidores das PDE5, constitui o
exemplo mais mediático do potencial destas enzimas
como alvos da terapêutica farmacológica. A
hiper-tensão arterial pulmonar, a insuficiência cardíaca, a
doença pulmonar obstrutiva crónica, a asma e a
clau-dicação intermitente constituem outros exemplos de
indicações terapêuticas atualmente autorizadas para
os inibidores das PDE.
As PDE constituem uma superfamília de isoenzimas
com um elevado potencial para o desenvolvimento de
novas terapêuticas farmacológicas, sendo,
atualmen-te, os inibidores das PDE uma classe farmacológica
sujeita a intensa investigação científica em vários
domínios da medicina, como a cardiologia
4,7-9, a
der-matologia
10, a gastrenterologia
11,12, a nefrologia
13, a
neurologia
14-17, a hemato-oncologia
18, a obstetrícia
19,
a pneumologia
20-23, a psiquiatria
24-26, a
reumatolo-gia
27,28e a urologia
29-33.
Métodos
Foi efetuada uma revisão da literatura científica,
atra-vés de pesquisa bibliográfica na base de dados MeSH
(Medical Subject Headings) da PubMed, utilizando
os termos «cyclic nucleotide phosphodiesterases»
e «phosphodiesterase inhibitors», para a obtenção
de referências bibliográficas publicadas, em língua
inglesa, desde 1998 até julho de 2011. Esta pesquisa
bibliográfica foi realizada em agosto de 2011. Nesta
revisão bibliográfica foram incluídos todos os artigos
que fizessem referência a uma indicação clínica, ou
potencial indicação clínica, dos inibidores das PDE já
disponíveis no mercado farmacêutico mundial e/ou
em fase de investigação clínica (fase I, II, III ou IV).
Foram excluídos os artigos que não tinham como
ob-jeto principal da investigação o estudo da utilização,
ou potencial utilização, de um inibidor das PDE numa
determinada indicação clínica. Foram igualmente
ex-cluídos os artigos em que os autores reportaram a
ob-tenção de resultados negativos, isto é, resultados sem
qualquer benefício clínico potencial.
Foram ainda consultadas as bases de dados de
medi-camentos da Autoridade Nacional do Medicamento
e Produtos de Saúde, I. P. (INFARMED), da
Euro-pean Medicines Agency (EMA) e da Food and Drug
Administration (FDA), para pesquisa dos inibidores
das PDE autorizados para utilização na prática
clíni-ca e análise do resumo das clíni-característiclíni-cas do mediclíni-ca-
medica-mento (RCM) destes medicamedica-mentos.
Resultados
A pesquisa bibliográfica efetuada conduziu à
obten-ção de 158 artigos, dos quais 42 foram excluídos por
não cumprirem com os critérios de inclusão definidos
e/ou se encontrarem abrangidos pelos critérios de
exclusão mencionados. Destes 42 artigos não
inclu-ídos, 18 foram excluídos por não terem como objeto
principal da investigação o estudo da utilização, ou
potencial utilização, de um inibidor das PDE numa
determinada indicação clínica; dez foram excluídos
por consistirem fundamentalmente em estudos de
farmacocinética; 12 foram excluídos por consistirem
em estudos de interação medicamento-medicamento;
dois foram excluídos por mencionarem,
inequivoca-mente, a obtenção de resultados negativos.
Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado
farmacêutico mundial 15 inibidores seletivos das PDE
(Tabela 1). A PDE3 é a família de PDE que possui,
atualmente, mais inibidores seletivos autorizados na
prática clínica (oito princípios ativos), os quais
in-cluem compostos com propriedades cardiotónicas,
vasodilatadoras e antitrombóticas. De acordo com
diversos autores, a inibição da PDE3A resulta na
esti-mulação da contractilidade do miocárdio, inibição da
agregação plaquetária, relaxamento do músculo liso
vascular e brônquico e inibição da maturação
ooci-tária
34,35. Por outro lado, a inibição da PDE3B origina
inibição da ação antilipolítica da insulina e
potencia-ção da secrepotencia-ção de insulina
35,36. A possibilidade de
desenvolver inibidores seletivos para as subfamílias
de PDE permite antever o potencial dos inibidores
das isoformas PDE3B no tratamento da obesidade e
da diabetes
mellitus tipo 2
35,37,38.
A PDE5 é a segunda família de PDE com mais
inibi-dores seletivos autorizados na prática clínica (cinco
princípios ativos), que apresentam propriedades
va-sodilatadoras e têm indicação no tratamento da
dis-função erétil e/ou na hipertensão arterial pulmonar.
A PDE1 e a PDE10 apresentam, cada uma delas, um
único inibidor seletivo autorizado na prática clínica,
a vinpocetina e a papaverina, respetivamente. De
refe-rir, no entanto, que o efeito espasmolítico do músculo
liso por parte da papaverina não se deve unicamente à
inibição da PDE10, devendo também estar envolvidas
outras PDE (particularmente a PDE4), donde resulta
um aumento dos nucleótidos cíclicos, responsável pelo
relaxamento da musculatura lisa. Além da inibição das
PDE, está também descrito um mecanismo de ação que
envolve a inibição da fosforilação oxidativa
39,40.
30Tabela 1 - Inibidores seletivos das PDE utilizados na terapêutica farmacológica e respetivas indicações
terapêuticas autorizadas
70-72*
Família de PDE PDE1
Inibidor seletivo Indicações terapêuticas
Vinpocetina Melhora a memória e as funções cognitivas, pois melhora a circulação cerebral, favorecendo a utilização de oxigénio e otimizando o transporte de energia. Vasodilatador cerebral e periférico com indicação nas seguintes situações: a) alterações psíquicas, neurológicas, eletroencefalográficas e angiográficas resultantes de oclusão cérebro-vascular; b) aterosclerose cerebral e periférica; c) lesões vasculares oclusivas retinianas; d) lesões vasculares oclusivas otorrinolaringológicas.
PDE3 Amrinona / Inamrinona** Tratamento a curto prazo da insuficiência cardíaca congestiva.
Anagrelida Tratamento da trombocitemia essencial em doentes intolerantes à sua terapêutica atual ou cujas contagens elevadas de plaquetas não são reduzidas para um nível aceitável com a sua terapêutica atual. Cilostazol Antiagregante plaquetário e vasodilatador. Tratamento da claudicação intermitente73-75.
Levossimendano Cardiotónico com propriedades vasodilatadoras. Tratamento intravenoso da insuficiência cardíaca descompensada.
Milrinona Tratamento a curto prazo, por via intravenosa, da insuficiência cardíaca, incluindo situações de baixo débito, no pós-cirurgia cardíaca.
Olprinona Tratamento da insuficiência cardíaca aguda76,77.
Pimobendano Cardiotónico com propriedades vasodilatadoras. Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva78.
Lodenafil Tratamento da disfunção erétil79,80.
PDE5
Sildenafil Tratamento da disfunção erétil
Tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Tadalafil Tratamento da disfunção erétil.
Vardenafil Tratamento da disfunção erétil. Udenafil Tratamento da disfunção erétil81.
Papaverina Vasodilatador periférico. Tratamento da isquémia cerebral e periférica causada por espasmo arterial e isquémia miocárdica. Tratamento de isquémia coronária e estados angiospásticos cerebrais. Está também autorizado para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, como antiespasmódico, e ainda no tratamento e diagnóstico da disfunção erétil.
PDE10
* A informação contida nesta tabela foi retirada dos sítios Internet do INFARMED, da EMA ou da FDA, exceto nas situações em que está especificamente assinalada uma referência bibliográfica.
** A amrinona (Inocor®, solução injetável) já teve AIM em Portugal, mas foi revogada em fevereiro de 2002. A sua utilização continua, no entanto, autorizada nos Estados Unidos, embora com a designação de inamrinona. A mudança de designação de amrinona para inamrinona ocorreu em 1 de julho de 2000 e deveu-se a questões de segurança, de modo a evitar possíveis confusões a amiodarona82.
Relativamente aos inibidores não seletivos das PDE,
encontram-se disponíveis na terapêutica
farmacoló-gica sete compostos (Tabela 2).
Dos sete inibidores não seletivos das PDE
disponí-veis no mercado farmacêutico mundial, cinco são
de-rivados da xantina (aminofilina, cafeína, diprofilina,
pentoxifilina e teofilina). A aminofilina, a diprofilina
e a teofilina são utilizadas na terapêutica
farmacoló-gica devido às suas propriedades broncodilatadoras,
a cafeína devido às suas propriedades estimulantes do
SNC e respiratórias e a pentoxifilina devido ao facto
de melhorar o fluxo sanguíneo capilar em
consequên-cia do aumento da deformabilidade dos eritrócitos
e da redução da viscosidade do sangue. Os outros
dois inibidores não seletivos são o dipiridamol e o
ibudilast, ambos com propriedades vasodilatadoras
e inibidoras da agregação plaquetária, possuindo,
ainda, o ibudilast propriedades broncodilatadoras
Enoximona Tratamento da insuficiência cardíaca grave8.
Tabela 2 - Inibidores não seletivos das PDE utilizados na terapêutica farmacológica e respetivas indicações
terapêuticas autorizadas
70-72*
Inibidor não seletivo das PDE
Aminofilina
(atua a nível celular após metabolização em teofilina)
Indicações terapêuticas Broncodilatador.
Tratamento sintomático do broncospasmo agudo. Tratamento sintomático da asma brônquica e DPOC.
Redução do broncospasmo grave em crianças com fibrose quística.
Cafeína Estimulante do SNC.
Estimulante respiratório, sobretudo em neonatologia, em situações de apneia.
Diprofilina / Difilina Broncodilatador.
Tratamento sintomático da asma brônquica e broncospasmo reversível associado a bronquite crónica e enfisema.
Pentoxifilina Tratamento de claudicação intermitente devido perturbações circulatórias arteriais e arteriovenosas de origem arteriosclerótica ou diabética.
Tratamento de perturbações oculares e auditivas associadas a processos vasculares degenerativos com baixa da visão e da audição.
Tratamento de perturbações circulatórias cerebrais consecutivas a esclerose e acidente vascular cerebral, tais como redução da concentração e da memória, vertigens, cefaleias, alterações do sono e zumbidos.
Teofilina Broncodilatador.
Tratamento sintomático do broncospasmo.
Profilaxia e tratamento sintomático da asma e do broncospasmo reversível associado à bronquite crónica e enfisema.
Dipiridamol Vasodilatador coronário e inibidor da agregação plaquetária, especialmente como adjuvante dos anticoagulantes orais na profilaxia do tromboembolismo associado a próteses valvulares cardíacas. Ibudilast Vasodilatador, broncodilatador e inibidor da agregação plaquetária.
Tratamento do acidente vascular cerebral isquémico e da asma brônquica83.
* A informação contida nesta tabela foi retirada dos sítios Internet do INFARMED, da EMA ou da FDA, exceto nas situações em que está especificamente assinalada uma referência bibliográfica.
utilizadas no tratamento da asma brônquica.
Estu-dos recentes revelaram que o ibudilast tem também
propriedades neuroprotectoras e antidemência
41,42,
apresentando potencial para o tratamento da
escle-rose múltipla
43,44e da doença de Krabbe
45. No que
respeita ao dipiridamol, este tem sido estudado na
prevenção do acidente vascular cerebral em
associa-ção com outros antiagregantes plaquetários, como o
ácido acetilsalicílico
46e o clopidogrel
47.
Nem todos os inibidores das PDE utilizados na
tera-pêutica farmacológica se encontram disponíveis em
Portugal. Na Tabela 3 encontram-se representados
os inibidores das PDE autorizados pelo INFARMED,
pela EMA e pela FDA.
A PDE4 é uma das famílias de PDE em que a
investi-gação para a obtenção de inibidores seletivos é mais
acentuada, apresentando estes um elevado potencial
de utilização na terapêutica de diversas doenças
in-flamatórias e autoimunes, como a asma, a DPOC
48,
a esclerose múltipla
49,50, a artrite reumatoide
51-53, a
doença de Crohn, a colite ulcerativa
54,55, a psoríase
e outras patologias dermatológicas
56. Demonstraram
também potencial clínico em patologias do sistema
ner-voso central (SNC), incluindo a depressão
25, a perda de
memória
57e a doença de Alzheimer
25,58.
Os inibidores da PDE5 já autorizados na prática
clíni-ca, sobretudo o sildenafil, do qual se dispõe de mais
in-formação, são atualmente alvo de intensa investigação
tendo em vista a sua utilização noutras patologias além
das já autorizadas, sendo de salientar as áreas
cardiovas-cular, urológica, neurológica e oncológica. Os inibidores
da PDE10 são atualmente investigados tendo em vista
o tratamento de doenças neuropsiquiátricas, sobretudo
da esquizofrenia, podendo também vir a ser utilizados
no tratamento da obesidade, da síndrome metabólica,
da diabetes
mellitus tipo 2 e da intolerância à glucose, a
avaliar mais pelo elevado número de patentes registadas
do que pelos resultados divulgados. Nos últimos anos
foram registadas cerca de 30 patentes de compostos que
apresentam propriedades inibitórias da PDE10A
59,
algu-mas das quais dizem respeito à utilização de inibidores
da PDE10A no tratamento do cancro
60-63e no
trata-32Tabela 3 - Inibidores das PDE autorizados para utilização na prática clínica pelo INFARMED, pela EMA e pela FDA
Autorização pelo INFARMED70
Autorização pela EMA71 Autorização pela FDA72 Inibidores seletivos das PDE
Amrinona / Inamrinona Não Não Sim
Anagrelida Sim Sim Sim
Cilostazol Não Sim Sim
Enoximona Não Sim Não
Levossimendano Sim Sim Sim
Milrinona
Não Não Não
Olprinona*
Sim Sim
Sim
Papaverina Sim Sim Sim
Pimobendano** Não Não Sim
Lodenafil*** Não Não Não
Sildenafil Sim Sim Sim
Tadalafil Sim Sim Sim
Udenafil**** Não Não Não
Vardenafil Sim Sim Sim
Inibidores não seletivos das PDE
Aminofilina Sim Sim Sim
Sim Sim
Sim Cafeína
Dipiridamol Sim Sim Sim
Diprofilina / Difilina Sim Sim Sim
Ibudilast* Não Não Não
Pentoxifilina Sim Sim Sim
Teofilina Sim Sim Sim
* Autorizado para utilização na terapêutica farmacológica humana no Japão77.
** Autorizado pela FDA apenas para utilização na terapêutica farmacológica veterinária72, estando autorizado no Japão também para utilização na terapêutica farmacológica humana78.
*** Autorizado para utilização na terapêutica farmacológica humana no Brasil84. **** Autorizado para utilização na terapêutica farmacológica humana na Coreia do Sul85.
mento de doenças neurodegenerativas, em particular
da doença de Parkinson
64,65.
De mencionar ainda a investigação em curso com
o objetivo de desenvolver um inibidor seletivo da
PDE9 com potencial para o tratamento da doença de
Alzheimer
66,67e de utilizar as propriedades
relaxan-tes do músculo liso da vinpocetina no tratamento de
outras patologias
68,69.
Conclusões
Existem atualmente no mercado farmacêutico
ini-bidores das PDE utilizados como cardiotónicos,
re-Vinpocetina Sim Sim Sim
Tabela 4 - Inibidores seletivos das PDE que se encontram atualmente em fase investigação.
Família de PDE PDE1 Inibidor seletivo em investigaçãoPotenciais indicações terapêuticas
Tratamento da hipertensão pulmonar quando coadministrada com NO inalado86.
Tratamento da incontinência urinária e da bexiga hiperativa87.
Vinpocetina
PDE3 K-134 Tratamento da claudicação intermitente88.
PDE4
Cilomilast Tratamento da DPOC48.
Roflumilast Tratamento da asma e da DPOC48,89-93.
Tetomilast Tratamento da colite ulcerosa94 e DPOC95.
CC-10004 Tratamento da asma e psoríase96.
AWD-12-281 Tratamento da DPOC e da dermatite atópica97.
HT-0712 Agente nootrópico (composto que melhora as capacidades cognitivas)98.
EHT-0202 Tratamento da doença de Alzheimer58.
MK-0359 Tratamento da asma99.
Oglemilast Tratamento da asma e da DPOC100.
ONO-6126 Tratamento da asma e DPOC100.
Tratamento da conjuntivite alérgica101.
Mesopram Tratamento da esclerose múltipla50.
Tratamento da colite ulcerosa102.
PDE5
Avanafil Tratamento da disfunção erétil103.
Sildenafil Tratamento de várias formas de disfunção endotelial104-106. Síndrome de Raynaud107. Hipertrofia cardíaca108. Cardioprotecção após isquémia109-111. Neurogénese e recuperação neurológica após acidente vascular cerebral112. Tratamento de défices cognitivos113,114. Esclerose lateral amniotrófica115. Insuficiência renal crónica116. Ejaculação precoce87. Tratamento da disfunção sexual feminina31. Tratamento de sintomas do trato urinário inferior associados à hipertrofia benigna da próstata87. Leucemia linfocítica crónica de células B117.
Tadalafil Tratamento da hipertensão arterial pulmonar118.
Recuperação neurológica após acidente vascular cerebral119.
Tratamento de sintomas do trato urinário inferior secundários à hipertrofia benigna da próstata120,121.
Vardenafil Tratamento da hipertensão arterial pulmonar122.
Tratamento de défices cognitivos123.
Tratamento da leucemia linfocítica crónica de células B117.
Tratamento de sintomas do trato urinário inferior secundários à hipertrofia benigna da próstata124,125.
Udenafil Tratamento da disfunção erétil (EUA)126.
Tratamento da hipertensão portal126,127.
JNJ-10280205 Tratamento da disfunção erétil128.
JNJ-10287069 Tratamento da disfunção erétil128.
SK3530 Tratamento da disfunção erétil129.
BAY 73-6691 Tratamento da doença de Alzheimer130,131.
PDE9
Papaverina Tratamento da obesidade, da síndrome metabólica, da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância à glucose132,133.
PDE10
Tratamento da obesidade, da síndrome metabólica, da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância à glucose132,133.
PQ-10
Tratamento da obesidade, da síndrome metabólica, da diabetes mellitus tipo 2 e da intolerância à glucose132,133.
MP-10
Tratamento da esquizofrenia134.
TP-10
laxantes do músculo liso vascular e brônquico,
anti-trombóticos, anti-inflamatórios e antidepressivos. Os
inibidores não seletivos (por exemplo, aminofilina, cafeína,
pentoxifilina, teofilina) apresentam, em geral, um perfil
de efeitos adversos menos favorável que os inibidores
seletivos. Os inibidores das PDE3 têm sido
principal-mente utilizados como cardiotónicos, vasodilatadores e
antitrombóticos, os inibidores das PDE4s como
bronco-dilatadores e antiasmáticos e os inibidores das PDE5 no
tratamento da disfunção erétil e da hipertensão
pulmo-nar. Embora os inibidores das PDE das famílias 3, 4 e 5
sejam os mais estudados e disponíveis, existem também
inibidores seletivos de isoenzimas de outras famílias
com grande interesse na terapêutica farmacológica.
As
doenças
cardiovasculares,
inflamatórias,
neurodegenerativas e oncológicas, a diabetes
mellitus
tipo 2 e a obesidade constituem potenciais alvos da
te-rapêutica farmacológica utilizando inibidores seletivos
das PDE. Doenças que, na sua grande maioria, têm em
comum o facto de serem características do
envelheci-mento, da civilização ocidental e do século XXI e que
permitem antever o elevado potencial clínico e
comer-cial dos inibidores das PDE.
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